纪立农教授：对新的2型糖尿病大型临床试验结果的解读和分析

纪立农教授：对新的2型糖尿病大型临床试验结果的解读和分析
纪立农教授：对新的2型糖尿病大型临床试验结果的解读和分析
在11月份举行的第十二届糖尿病年会及第十届亚洲分子糖尿病研讨会上，北京大学人民医院的纪立农教授均作了精彩报告；他不仅非常关注糖尿病领域的前沿进展，同时，也非常关心年轻的内分泌科医生的成长，作为会议现场通讯员，笔者尝试邀请纪教授来丁香园讲座，想不到繁忙的纪教授丝毫没有犹豫，这一次，他将与大家一起解读最近几项大型临床
试验的结果。

解读和分析之一
问题一、三个新的临床试验的强化血糖控制组的血糖控制目标是否达到预期的目标？
回答：
均没有达到预期的目标。

ADVANCE，ACCORD和VADT试验中的强化血糖控制组预先设定的HbA1c控制目标分别是≤6.5%，≤6.0%和≤6.0%。

实际上，ADVANCE，ACCORD和VADT试验中强化血糖控制组最终达到的HbA1c控制水平分别为6.5%,6.4%和6.9%。

ADVANCE，ACCORD和VADT试验中强化血糖控制组和标准治疗组之间HbA1c控制水平的差距分别为0.8%，1.1%和1.5%。

但是，因三个临床试验强化血糖控制组和标准治疗组之间HbA1c控制水平间均有显著性的差异，这并不影响对研究假设的验证。

但是，试验中两组间HbA1c控制水平的差距可能会影响对试验终点的验证能力。

理论上来讲，ACCORD和VADT 研究因两组间HbA1c水平的差别较大，其对研究假设的检验效力大于ADVANCE研究。

从ACCORD和VADT试验强化血糖控制组血糖控制的目标均没有达到预期的目标上也可反映出虽然与UKPDs时代相比，控制高血糖的手段增加了许多，但使血糖正常化仍然是一个非常
难以实现的目标。

问题二、三个临床试验各组的其他心血管危险因素是否得到了良好的控制？
回答：
是。

三个临床试验强化血糖控制组和标准治疗组血糖外的其他心血管危险因素如血压、血脂都达到了接近或优于指南推荐的控制水平且在强化血糖控制组和标准治疗组间的各个危险因素的控制水平大致相同，这对减少评价血糖对大血管病变的影响时的混杂因素非常有利。

相比较而言，ACCORD研究的其他心血管危险因素控制措施的使用力度要强于ADVANCE
研究。

问题三、严格控制血糖能否降低糖尿病大血管病变发生的风险？
回答：
不能。

三个临床试验中强化血糖控制组与标准治疗组的主要终点即大血管病变的发生率间没有显著性的差别。

虽然在ACCORD试验中观察到强化血糖控制组非致死性心梗发生的风险显著低于标准治疗组，但因是亚组分析的结果，只能提示强化血糖控制可能对减少非致死性心梗有利，但不能下肯定的结论。

从试验的主要终点结果角度讲，这三个试验的结果均为阴性结果，即没有能够为“降低高血糖与糖尿病大血管病变发生风险的降低相关”的
科学假设提供确凿的证据。

问题四、这些临床试验在糖尿病大血管病变终点上的阴性结果是否除外了高血糖是糖尿病
大血管病变的病因？
回答：
没有肯定的答案。

因为在体外和体内的研究均显示高血糖可以导致糖尿病患者和试验动物大血管内皮功能和结构的改变。

高血糖所导致的氧化应激可以加重动脉粥样硬化，因此，从病理生理学的角度上来讲，高血糖对大血管有损害的证据应该是确凿无疑的。

但是，对于人体的整体而言，相对于其他的大血管病变的危险因子，如血脂紊乱、高血压和凝血功能的异常而言，高血糖对大血管病变发生和发展所起的作用较弱。

如在对UKPDS研究的资料所进行的流行病学分析中发现，在冠心病的危险因子排序中，高血糖被排列在高LDL水平、高血压和低HDL之后，亦说明高血糖本身不是2型糖尿病人群中与冠心病相关的最主要危险因素。

在这些临床试验中，其他已经在临床试验中被反复验证可以明显改善糖尿病患者大血管病变危险性的治疗措施如降压治疗、调脂治疗（主要指降低LDL的治疗）、抗凝（主要指阿司匹林）治疗的措施已经充分发挥作用，可能给通过控制血糖改善大血管病变临床终点的空间已经十分有限，血糖控制的作用不易被显现出来。

在ADVANCE研究中，强化降压治疗可以明显改善心血管疾病发生的风险，但没有发现强化降压和强化降糖间存在相互作用也支持上述推断。

今后，有可能通过更大样本或更长时间的研究得到更多心血管事件终点后或对这些临床试验进行meta 分析后，血糖控制和心血管事件下降之间的显著相关性能够被建立。

但是，即使是通过这些进一步的研究得到阳性的结果，证实了高血糖与大血管病变间存在着因果关系后，研究结果的理论意义仍大于实际的意义。

因此，在临床工作中，防治糖尿病大血管病变的重点仍然要放在降糖、降压、调脂和抗凝治疗的综合达标上，在这当中，严格控制血糖的主要目标仍是为了减少微血管病变发生的风险。

问题五、严格控制血糖能否降低糖尿病全因死亡发生的风险？
回答：
不能，还可能增加死亡发生的风险。

ADVANCE研究和VADT试验的强化血糖控制组与标准治疗组全因死亡的发生率间没有显著性的差别。

但是，ACCORD试验强化血糖控制组全因死亡的发生率显著高于标准治疗组。

安全监测数据显示，在平均随访3.5年后发现，强化降糖组死亡风险却显著高于标准治疗组，因此该研究的强化降糖组也因此被提前终止而转为标准治疗。

有人推测，如果ACCORD试验按照预计的随访时间完成，两组间的死亡率可能不会有显著性的差别。

但是，处于伦理的考虑，ACCORD试验中的强化血糖控制是不能继续进行的。

在对该试验的分层分析中观察到在各个亚组中（如不同年龄、不同性别不同种族、不同基线的HbA1c水平）死亡率增高的趋势和总组一致，以及两组间死亡率在很长的一段时间内都保持着较大的分离趋势也支持强化降糖组死亡风险的增高不是偶然发生的。

问题六：ACCORD试验中，血糖强化控制组死亡风险增加的原因是什么？
回答：
不清楚。

因为该试验的降糖药物治疗是按照HbA1c达标的要求逐渐增强药物种类和药物剂
量的联合治疗，而不是比较药物之间差别的治疗，ACCORD的研究数据是不适合用于分析与研究结局相关的具体原因的。

ACCORD试验的研究人员曾尝试对该研究的试验数据进行“未在研究分析计划中预设”的探索性的分层分析以发现和血糖强化控制组死亡风险增加的可能原因。

分析结果未显示死亡增加的风险与严重低血糖、不同的药物治疗方案、体重变化以及其他的一些因素相关。

但是在，VADT试验的类似分析中，研究人员发现比较强的预测心血管原因所导致死亡的危险因素中除了曾经发生过心血管事件外，还有低血糖。

对ACCORD试验的全组数据（包括标准治疗组和强化治疗组）的流行病学分析虽然显示严重低血糖与死亡发生的风险显著相关，但是在强化治疗组中严重低血糖与死亡发生的相关性反而比标准治疗组低。

因此严重低血糖不能成为解释为什么强化治疗组死亡风险增高的原因。

目前人们对ACCORD血糖强化控制组死亡风险增加的原因有多种假设，如没有被发觉
的低血糖等。

但都没有明确的证据。

解读和分析之二
问题七：在这些临床试验后，血糖控制的目标是糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%还是6.5%？
回答：
因ACCORD试验发现在将HbA1c控制到<6.5%的水平时，死亡发生的危险性增高，从安全性的角度出发，美国ADA可能还会维持7.0%的HbA1c控制目标。

因VADT试验强化治疗组的HbA1c控制水平为6.9%，该试验的结果将不会对ADA的目标提出挑战。

ADVANCE研究将血糖控制在HbA1c<6.5%的水平时观察到糖尿病肾病终点（主要是大量蛋白尿）减少方面的显著收益。

但是，是否可以根据ADVANCE研究的结果将HbA1c的控制目标降低到<6.5%，这是一个需要仔细分析试验的结果并在医学界经过充分的论证并达到共识后后才能最终回答的问题。

在回答这个问题之前，关键的问题是通过对数据的分析去了解将HbA1c从7.0%降低到6.5%所带来的额外收益和风险之间的“益/损”比是否对糖尿病患者群体的生活质量和生命的延长有益。

此外，还需要分析在ADVANCE试验中所观察到的大量蛋白尿的减少是否由其他的混杂因素造成。

例如，在该试验中，强化治疗组的胰岛素增敏剂使用率明显高于标准治疗组（16.8% VS 10.9%)。

再有,强化血糖控制组的收缩压明显低于标准治疗组（135.5±17.6 mmHg VS 137.9±18.4mmHg）。

因胰岛素增敏剂8和降低血压9均可以减少蛋白尿，ADVANCE试验中糖尿病肾病终点的改善是否完全归功于降糖治疗尚需对研究数据进行进一步分析才能明确。

此外，在治疗疾病时，“安全性永远比有效性重要”这一药物治疗的伦理原则也可能更使得人们倾向于有更多安全性的HbA1c<7.0%的目标。

问题八：这些临床试验是否回答了餐后高血糖与糖尿病心血管病变发生风险间关系的问题？
回答：
虽然这些临床研究不是专门验证餐后高血糖与糖尿病心血管病变发生风险之间是否存在因果关系这一科学假设。

但从试验的数据中，人们也可以去进一步探讨餐后血糖的下降是否与心血管病变发生的风险减少相关。

根据Monnier10的学说，当HbA1c小于7.5%时，餐后血糖的水平对HbA1c水平的贡献率逐渐增加。

在ACCORD研究中，强化控制组的HbA1c是
6.4%，而标准治疗组的HbA1c是
7.5%，在ADVANCE研究中，强化控制组的HbA1c是6.5%，而标准治疗组的HbA1c是7.3%。

这些结果恰恰反映了在两个试验的强化控制组与标准治疗组之间，餐后血糖有明显差距。

但是，在这两个试验中均没有观察到在血糖强化控制组与标准治疗组之间糖尿病大血管病变发病风险的差别，提示餐后高血糖与糖尿病大血管病变
之间的关系并不十分密切。

问题九：这些临床试验是否能提供那种控制血糖方案或药物更加安全和有效的证据？
回答：
不能。

因为试验的设计者从UKPDS的研究经验以及从临床实践中认识到2型糖尿病是一种进展性的疾病，血糖的强化控制必须依靠多种药物的联合治疗。

因此，这三个临床的强化降糖方案与UKPDS以单一药物治疗的方案不同，均是在HbA1c达标驱动下采用包括所有可用的口服降糖药和胰岛素在内的综合降糖方案。

因药物种类多，药物间组合形式的差异、药物的剂量范围广以及药物使用时间长短的不同，并且可能还存在着药物之间的相互作用，这种试验设计不能区分降糖方案间和药物的优劣性。

在研究者对试验的研究数据进行的分析中，也没有发现具体的药物与严重的不良事件有明确的关系。

问题十：ACCORD试验是一个“在设计上和执行上有缺陷”的试验吗？
回答：
因ACCORD试验中强化降糖组患者死亡人数明显高于标准治疗组，该试验的强化降糖治疗不得不提前终止。

随后，该试验也遭到了一些人的批评，如有人认为该试验强化降糖组的血糖下降速度过快，研究对象年龄偏大、糖尿病患者的病程偏长、药物的副作用过多和药物使用过多等。

有人甚至把该试验强化降糖组患者死亡发生的风险增高归咎于没有使用在另一个研究中统一使用的某种降糖药物。

“马后炮”式的评论甚至指责该试验设计“在伦理
上有问题，不应该被批准”。

实际上，ACCORD研究在设计上并没有值得被过份挑剔的地方。

首先，ACCORD研究是建立了UKPDS研究的基础上。

在UKPDS未能在新发的、心血管危险性偏低的2型糖尿病人群中验证降低血糖能够改善大血管并发症的科学假设之后，ACCORD在更高危的2型糖尿病人群中进一步验证这一假设。

这种设计和早期为了验证降低血压和降低胆固醇能够减少心血管事件而在心血管高危人群中所设计的HOPE和4S研究是一致的。

为了验证UKPDS试验中所产生的“强化血糖控制组血糖控制的实际水平距离正常血糖水平差距较大可能是没有观察到大血管病变临床终点改善的原因”的假设，ACCORD试验的强化血糖控制目标设定在正常血糖（HbA1c< 6%）。

至于强化组血糖下降的速度则符合糖尿病指南和国际共识关于血糖尽早达标的建议。

ACCORD试验强化血糖控制组的HbA1c在一年内被降低到6.4%后，在随后的平均3.5年中被成功的维持。

在ACCORD试验中观察到的强化治疗的副作用发生的增加是在病程较长、基线血糖水平较高和更难控制的糖尿病人群中采用现有手段进行强化血糖控制的伴随产物。

实际上，在VADT试验中，强化治疗组也有21%的患者发生过严重的低血糖反应。

与ADVANCE相比，在ACCORD和VADT试验中低血糖发生率更高和体重增加更明显与后两个试验中受试者的糖尿病病程长和基线血糖水平高而在治疗手段上需要更强化的措施有
关。

例如，在基线时，ACCORD试验强化控制组已有34%的受试者在使用胰岛素，而在ADVANCE试验的强化控制组只有1.5%。

在试验结束时，ACCORD和VADT试验的强化治疗组胰岛素的使用率分别是 77.3% 和90%，而ADVANCE试验的强化治疗组胰岛素的使用率为
40.5%。

虽然该试验中强化降糖组患者死亡人数明显高于标准治疗组，但死亡率与其他的临床试验和流行病学预计的死亡率相比却是明显降低的。

例如，从ADVANCE和ACCORD试验的人群特征和试验数据来看，在预测心血管疾病导致死亡的高危因素中，除了ADVANCE人群的平均年龄比ACCORD人群的平均年龄高四岁外， ACCORD试验中有更多的患者在参加试验前发生过心血管事件( 35.6% vs 32.2%)、有更高的严重低血糖发生率(10.5% vs 2.7%)、更长的糖尿病病程( 10年 vs 8年)、和更高的基线HbA1c水平（8.3 % vs 7.5%），提示ACCORD人群可能是发生心血管事件和死亡的更高危的人群。

但是，ACCORD试验的心血管死亡和全因死亡发生率却明显低于ADVANCE研究，并且在次级终点中还观察到降低血糖与心梗发生的风险相关。

ACCORD试验中总的心血管事件和死亡率下降可能得益于该试验中的强化降糖、强化降脂、强化降压和抗凝治疗的综合措施。

问题十一、新的临床试验结果给今后糖尿病治疗的重要启示是什么？
回答：
UKPDS的随访研究再次证实，2型糖尿病患者与糖尿病相关的主要死因为心血管疾病所导致的死亡。

但是，无论是在初诊的UKPDS 人群还是在处在糖尿病病程晚期的ADVANCE、ACCORD和VADT人群，短期的强化血糖控制（3.5-11年）并没有明显改善心血管病变的结局。

即使在UKPDS的随访研究中观察到了曾经接受强化治疗的2型糖尿病患者发生心梗和死亡的风险显著下降，但在17年左右的试验和随访期间，已经有23%的患者发生了与糖尿病相关的死亡和25%的患者发生了心梗。

在糖尿病心血管病变的诸多危险因素中，降低血压、降低低密度脂蛋白胆固醇水平和抗凝治疗已经被显示出对糖尿病人群心血管疾病的明显防治作用。

这些措施的效果可以在相对短的时间内显示出来。

如在ADVANCE试验的降压组中，与安慰剂组相比，降压治疗组对全因死亡和心血管死亡风险的影响在试验开始后的24个月左右就明显的显现出来。

在以高危的2型糖尿病人群为研究对象的CARDS（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study ）中，在相对较少的研究对象中（n=2838），与安慰剂组相比，他汀药物治疗组的复合心血管终点在试验后的12个月就明显的显现出来，以至于该试验从伦理学角度考虑不得不提
前2年被终止。

新的临床试验结果对我们今后临床工作的重要启示是：2糖尿病是一种以高血糖为特征的心血管疾病，2型糖尿病患者多为多个心血管危险因素的聚集体，为了改善2型糖尿病患者的临床结局，我们在临床工作中应该严格按照指南的要求，在药物治疗上全面落实经循证医学研究肯定有效的预防糖尿病并发症的基本措施，即以降低低密度脂蛋白胆固醇为主的调脂治疗，降压治疗，抗凝治疗和降糖治疗。