阿尔茨海默病的人脑蛋白质组学研究进展

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阿尔茨海默病的人脑蛋白质组学研究进展
陈现红王鲁宁张红红
阿尔茨海默病（ＡＤ）是以记忆力减退、认知功能障碍为
特征的中枢神经系统变性疾病，假其发病机制仍不清楚。

将
蛋白质缀学技术应鼹予大齄砑突其关键阉题在于查找瘸露
及发病褫裁，扶蠢实现早期诊断、有效治疗及筛选大量治疗
药物¨Ｊ。

目前本领域的研究主要归纳为如下几个方面。

一、神经原纤维缠结与老年斑
传统观点认为ＡＤ懿特征瞧病理改变主要秀毒现在大
脑皮质和海马等处的细胞内神经原纤维缠结（ｎｅｕｒ旆ｂｒｉｌｌａｒｙ
ｔａｎ出ｅｓ，ＮＦＴｓ）和细胞外老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓ，ＳＰｓ）。

流行病
学统计终聚爨实验室资料都发现，单纯复裁残是凄褒ｓ鹣病
理改变并不能引起ＡＤ样临床症状，而Ｎ肿ｓ的形成和数量
则与痴果的发生正相关。

因此Ｎ胛ｓ的机制一直是ＡＤ研究
静核心潮蘧之一。

Ｎ糈戆形成与其主要成分微管穗关蛋
白，特别是Ｔａｕ蛋白的异常磷酸化、糖基化、泛素化、硝基化、
多聚氨基酸化和蛋白水解等异常的翻译后修饰有关。

ｓＰｓ
的核心是§淀耪样蛋自（Ａ§），为淀耪样前体爨鑫（Ａ辨）降
解丽成。

研究表明Ａ８４蛋白可麓是发生ＡＤ的主要原因之
一，而晚期糖基化终产物蓄积不仅与神经元的衰老过稷有
关，而且与ＡＤ神经元的变性死亡毒关。

蘑前将蛋自爱缝学技术遴行Ｎ飓帮ｓ鹣盼形成税铡研
究仍处于探索阶段。

ＪａＩｌｋｅ等怛。

猩６例尸检ＡＤ患者颞叶皮
质中通过蛋白质组学方法对Ｔａｕ爨自的６种贬型进行了鉴
定及定豢，初步探讨了各亚鳖在ＡＤ发病中的不露终籍。

随
后ｓｅｒｇｅａｎｔ等日。

分析了１３例ＡＤ患者脑皮质，对Ｔａｕ蛋囱过
度磷酸化进行研究并证实双股螺旋丝Ｔａｕ蛋白是ＡＤ神经
损伤酶主要形式。

遴过激光捕获技术在Ａ矜患者海骂￡矗ｌ
锥体细胞Ｎ胛ｓ中找到１５５个蛋囱质，其中甘油醛．３．磷酸脱
氢酶（ＧＡＰＤＨ）与大部分神经纤维缠结相联系，在ＡＤ大脑
孛形成褒片状结转，怒Ａ芬患者甑拄蛋毫一静异常形式豹免
疫复合物ＨＪ。

同年，ｗｏｌｔｊｅｒ等”ｏ在迟发型ＡＤ患者颞叶皮质中鉴定出１２５种蛋白质，其中包括几种对Ａ６发生起重要作
ｏ报告了
患者膝组织中带蠢免疫沉淀复合物及正常对照维
蛋自质组学研究结果，有２１个蛋白质被鉴宠并分为５个功
能等级：分子伴侣蛋白、细胞支架及结构蛋白、运输蛋白、结
作者灏位：ｌ００８５３ｊｂ京，解放军总医院南楼粹经内科（陈现红、
王鲁宁），激年医学研究所（张红红）
通信作者：王鲁宁，Ｅｍａｉｌ：ｈ—ｗ∽萨Ｏｌ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
·１６３·。

综述．
合鬣自及酵素。

在这些被鉴别的蛋白艨中，有６个以前曾直
接、间接地报道为ＡＰＰ的相互作用因子。

另外１５个蛋白质
免疫混淀物为ＡＰｐ薪的澄在配律。

脑组织通过乳ｓ￡ｅｍ
｝）ｌｏｔ妇ｇ及共免疫沉淀证实了ＡＰＰ福甄作用。

二、氧化应激
近年来氧化应激作为ＡＤ发病的一个危险因子已越来
越受骜重视，大量研究敬期我潮阻赘氧亿应激获态，主要谴
节神经细胞的ＡＴＰ水平，从而达到早期预防及治疗ＡＤ的目
的。

肌酸激酶ＢＢ是肌酸激酶家族中的一个亚型，主要调节
毒孽｜经缨臆豹Ａ错永平。

熊８ｅｎｏｖ等Ｆｉ蠢逮６饲尸梭颡上西、
颞中回及正常对照进行比较后发现在ＡＤ大脑中减少，原因
与氧化修饰有关，提示肌酸激酶ＢＢ是ＡＤ大脑的蛋白质氧
纯懿銎据之一。

大麓中二磷酸核昔激薅（ＮＤＰＫ）及其续码
基阑ｎｍ２３牵涉到调整神经细胞增殖、分化及辅索生长。

Ｋｉｍ等¨ｏ首次对ＡＤ７个不同部位ＮＤＰＫ进行蛋白质组学分
褥，发褒在大藏额、挽、瑗时霉凳ＮＤｐＫ呔活性显藩下降及
脑组织中各种抗氧化酶的活性和蛋白液达并不清楚。

美国ｃｈｏｉ等ｐ
ｏ使用蛋白质组学技术显示ＡＤ中泛素Ｃ一
末端水解酶Ｌｌ（ｕｃＨ．Ｌ１）的蛋白表达下调，揭示ｕＣＨ—Ｌｌ全
长形式是一静裁纯损镑酶主要形式，它通过羰基缨构、甲硫
氨酸及半胱氨漩氧化被广泛地修饰，此外，免疫维化研究显
示突出的ｕｃＨ—Ｌｌ免疫染色与神经原纤维缠结紧密相连，可
溶勰ｕｃ｝主．Ｌｌ麓自爱浓度与ＡＤ大藏审的缠结数鏊釜裙反趋
势。

这些结果为研究ＡＤ发病机制中的氧化损害机制提供
了虚接证据。

Ｓｌｌｌｔａｎａ等【ｌ训发现在ＡＤ患者海马绻构中肽基
精氮酸蹶反舅褥酶、磷酸营涟酸交位薅ｉ、泛素ｅ寒漩承簿
酶１、二氢嘧啶酶２、碳酸酐酶Ⅱ、磷酸丙糖异构酶、仅－烯醇
酶、入一ｓＮＡＰ等鞭白质被氧化程度明显大于对照组，而小脑区
黪这些蛋自爱与对照缱毙较被氧纯程度不嗳显。

轻度认知功能损伤（ＭＣＩ）介于正常认知功能及早期痴
呆或临床可能的ＡＤ之间，氧化应激有着显著的作用Ｈ“。

Ｂ娃龇遗ｅ猿等¨引在醚Ｃｌ患卷黪海马部使已经鉴定懑被氧囊：
的骚自质，并且发现海马区蛋白质氧化现象较年龄与性别稽
匹配的对照组明显增加。

通过使用氧化还原蛋白质组学研
究凌定了Ｍｃｌ悫者海马区的攫烯醇酶（ＥＮＯ１）、谷氮酰胺合
成酶（ＧＬｕＬ）、丙酮酸激酶Ｍ２（ＰＫＭ２）及获酰－黼氨酰异构
酶１（ＰＩＮ１）。

这些蛋白质互相影响包括能量代谢、突触可
塑一黢、有丝分裂及增殖等，进两推测出骚自质氧化应激在从万方数据
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ＭＣＩ发展至ＡＤ的过程中起着很重要的作用。

三、能量代谢障碍与炎症反应
线粒体是细胞能量储存和供给的重要场所，是细胞内的能量代谢中心，细胞进行代谢所消耗的能量９５％以上是由线粒体提供的；线粒体损伤可导致其功能下降及能量代谢障碍，脑能量代谢降低是ＡＤ发病的危险因素之一。

２００１年英国奥克兰大学ｓｃｈｏｎｂｅｒｇｅｒ等¨副首次发现在ＡＤ患者海马区、颞叶皮质区、小脑和扣带回皮质区及感觉皮质区分别有７６、６２、３４、１２５和７５种蛋白呈显著性上调，部分蛋白质与能量代谢有关。

在细胞中合成蛋白质的场所是核糖体，蛋白质代谢旺盛的细胞则核糖体数量较多。

核糖体功能障碍是ＡＤ的早期事件，Ｄｉｎｇ等Ｈ４１比较了ＭｃＩ及ＡＤ的多重复杂皮层区的不同，这些部位核糖体功能明显损害而小脑部位没有相应损伤。

很多研究显示泛素可能在核糖体蛋白的调节和（或）质量控制中扮演着重要角色，在蛋白质的稳定性及与泛素相关的细胞功能中具有重要意义¨５Ｉ。

研究表明慢性炎症在ＡＤ患者不同发病机制中有着重要作用。

有活性的星形胶质细胞表达的神经胶质酸性蛋白（ＧＦＡＰ）与ＡＤ病理学密切相关，如缠结、神经斑块、淀粉样沉积物。

Ｋｏｒｏｌａｉｎｅｎ等¨钊在ＡＤ患者额叶皮质及相匹配的对照组中分离出ＧＦＡＰ的４６个可溶解亚型。

ＡＤ患者中ＧＦＡＰ偏酸亚型６０％增多，这些亚型同时发生了磷酸纤维素化及Ｎ一糖基化，而碱性亚型大部分发生了０一糖基化，在死亡后ＡＤ患者与对照组比较中没有发生量的变化。

ＡＤ患者脑内Ｔａｕ蛋白主要被Ｎ．糖基化修饰，０．糖基化主要在较低水平磷酸化的Ｔａｕ蛋白中出现，而高度磷酸化的Ｔａｕ蛋白中几乎没有０一糖基化修饰。

ＧＦＡＰ变更后的机制、结构及功能还有待于进一步的证实¨“。

“ａｏ等Ⅲｏ对ＡＤ患者死后老年斑进行蛋白质组学研究，通过定量分析发现ＡＤ患者老年斑中２６个蛋白质比周围没有老年斑的组织中相应蛋白质增加，提示神经运输在神经炎性退化中可能起着一定的作用。

四、展望
基于蛋白质组学技术的不断发展完善、蛋白质组学及生物信息技术的不断进步及改良使大量蛋白质结构和功能研究成为可能。

新出现的前神经原纤维研究领域对神经变性疾病相关的神经功能损伤及细胞丢失的进一步特征性研究提供了新的思路。

前神经原纤维研究可进一步显示与神经变性疾病诸如ＡＤ、帕金森病等相关的高丰度蛋白质相对广泛的量变翻译后修饰、证实能量产生缺乏、蛋白质降解、抗氧化蛋白质功能、细胞支架调整等。

基于蛋白质问相互作用的低丰度蛋白质变化鉴定及其功能的描述仍有待于蛋白质组学技术的进一步发展。

然而，这些结果仍然对于蛋白质表达中与神经变性疾病相关变化的描述提供了有利的证据，使早期神经变性疾病的生物学标志监测成为可能，同时为ＡＤ患者未来有效治疗学的介入增加了靶目标¨…。

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（收稿日期：２００７旬５—１４）
（本文编辑：丁云秋）
万方数据
阿尔茨海默病的人脑蛋白质组学研究进展
作者：陈现红， 王鲁宁， 张红红
作者单位：陈现红,王鲁宁(解放军总医院南楼神经内科,北京,100853)， 张红红(老年医学研究所)
刊名：
中华内科杂志
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE
年，卷(期)：2008，47(2)
引用次数：0次
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本文链接：/Periodical_zhnk200802031.aspx
下载时间：2009年12月9日。