耐甲氧西林金黄色葡萄球菌研究进展

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌研究进展
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金黄色葡萄球菌是造成医院和社区获得血流感染、皮肤及软组织感染的主要致病菌。

自耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)检出以来，其耐药范围的扩大和耐药程度的曰益加重，给临床治疗带来较大困难，被称为“超级细菌”。

了解MRSA现状可更好治疗和避免传播。

本文对MRSA的流行病学、危险因素、耐药机制等研究进展综述如下。

1MRSA概念
根据2014年CLSI诊断标准，“耐甲氧西林”或“耐苯唑西林”指表达mec或对青霉素酶耐药，当头孢西丁对金黄色葡萄球菌抑菌圈直径4 mg/L时可将其判定对苯唑西林耐药。

近年来，随着抗生素的广泛应用，逐渐出现了对万古霉素中介或耐药MRSA，分别称为VISA(vancomycirr intermediate Staphylococcus aureus )和VRSA (vancomycin—resistant Staphylococcus aureus )。

VISA和VRSA定义为金黄色葡萄球菌对万古霉素的最低抑菌浓度分别为4〜8
mg/L和> 16 mg/L。

MRSA具有毒性强、耐药谱广和耐药机制复杂及传播速度快的特点，可分为社区获得性MRSA (community-acquired MRSA，CA-MRSA)和医院获得性MRSA(hospital-acquired MRSA，HA-MRSA)。

CA-MRSA是患者院外无感染MRSA 危险因素和入院72 h 内获得MRSA[1]。

CA-MRSA 是与HA- MRSA不同的表型和基因型一种病原体[2]。

HA- MRSA指在接触过医疗机构的个体间相互传播的MRSA菌株，HA-MRSA感染可在医院内发病，也可在社区内发病。

2流行病学
1961年Jevone在英国首次发现MRSA。

自首次检出MRSA，其感染率不断上升，1985年开始爆发流行，已成为医院感染重要的致病菌。

20世纪90年代MRSA检出率为50%以上。

90年代后世界各地有关MRSA流行研究的报道明显增加，1975年美国MRSA 的分离率为2. 4% , 2002年已上升至50% ；1999年JAC[]报道，欧洲不同国家MRSA发生率最低不足1%，最高可达80%。

在东欧MRSA非暴发流行地区，患病率仍高达20% ,2011年欧洲部分地区耐药性监测研究结果显示MRSA检出率平均为31%，从9%(瑞典）〜60. 2% (葡萄牙）[]。

我国自1998年开始细菌
耐药监测，MRSA检出率不断上升，2010年我国胶东半岛MRSA检出率为62. 3%[5],2011年MRSA检出率达50. 6%[]。

1996年5月日本出现VISA，美国在2002年从1例糖尿病患者的静脉导管中分离出第1株VRSA。

3危险因素HA-MRSA危险因素
主要包括：（1)住院患者，尤其是老年人和免疫功能低下患者；（2)有侵入性医疗操作，如静脉导管、气管插管或尿管等均可能给细菌提供侵入途径；（3)驻留在长期护理机构，如疗养院，携带MRSA患者即使未表现症状仍能传播给他人。

CA-MRSA危险因素包括（1)接触传播：可通过刀伤和擦伤，肌肤接触；（2)生活在拥挤或不卫生环境：MRSA 的爆发可发生在军事训练营，儿童保健中心和监狱；(3)男同性恋者有更高患MRSA风险[7]。

4耐药机制MRSA
具有广谱和不均一耐药性，耐药机制尚不明确，主要分为固有耐药和获得性耐药，耐药机制包括以下方面。

4. 1 青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein，PBP)2a产生细菌菌体表面存在一种自身合成的PBPs，参与合成细菌细胞壁的转肽酶、羧肽酶和内肽
酶，催化糖肽交叉联接反应，对细菌的生长繁殖起重要作用。

卩-内酰胺类抗菌药物与之结合后，PBPs失去活性而阻断细胞壁的合成，导致细菌死亡。

普通金黄色葡萄球菌合成 5 种PBPs,即PBP1、PBP2、PBP3、PBP4 及与PBP2分子质量接近的PBP2b。

MRSA主要耐药机制是由染色体介导产生特异性低亲和力的PBP-2a，PBP-2a能代替失活的PBPs发挥作用，促进细胞壁合成，维持细菌生长和存活。

PBP-2a 由blaZ-blal-blaRl和mecA-mecl-mecRI 基因表达[8]。

盒式染色体mec是MRSA的主要耐药因子，mec 的演变决定了MRSA流行病学风险。

mec位于葡萄球菌染色体盒（SCC)上，MRSA 分为SCCmec( I、n、、、V)5种基因型，SCCmec( I、n、I )的MRSA基因片段大，带有多种耐抗生素与重金属基因，多见于HA-MRSA；携带SCCmec W基因片段小，比CA-MRSA其他型（工、H、I)更易在MRSA菌株间传播，已成为目前CA-MRSA的主要型别[]。

SCCmec W 型存在由2个共转录基因(lukS-PV、lukF-PV)编码整合在染色体原噬菌体片段上的致病因子杀白细胞素[1«。

CA-MRSA通过噬菌体整合编码杀白细胞素基因，对抗宿主免疫，或通过适应性表达调控核基因组增加产生毒素的编码，以便存留并传播。

质粒介导的获得性耐药耐药基因mecA可通过质粒介导结合，使葡萄球菌属间的基因传递扩大而导致耐药。

mec序列中含有插入序列IS431/IS257，该序列在转座子重组和基因同源重组中有接受连接位点作用，耐药基因及抗菌药物可通过转座子作用及质粒整合到插入序列外侧表达，使MRSA表现多重耐药性[11]。

辅助基因其他遗传元素如murE和femA，fem 因子是金黄色葡萄球菌染色体中的固有基因包括femA、femB、femC、femD、femE 和femF。

fem 因子的裂解或失活，可干扰细胞壁合成，影响细菌结构完整性，从而降低细菌的耐药水平。

还包括溶细胞素基因psm. mEc和ccr基因复合体。

ccr基因复合体中ccrA、ccrB基因编码重组酶，这种酶调节位点特异性整合和移除，对SCCmec的可移动性有重要作用，根据ccr基因型和mecA的类别可将MRSA分为8型[12]。

主动外排系统MRSA的主动外排系统作用底物较广泛，可对多种抗生素发生作用。

金黄色葡萄球菌细胞膜上有3种多药泵出蛋白Qac、NorA、Smr，其中Qac是MRSA中重要的一种外排基因，其可通过PNE24粒产生能量依赖性主动外排系统，使大环内酯
类抗生素排除菌体，产生耐药性。

其他因素MRSA耐药存在异质性，即同一菌株可随培养条件和使用的p-内酰胺类抗生素不同而表现出不同耐药性。

2组调控系统（agr saeRS和vraRS)与发病机理和MRSA的耐药性密切相关；已知辅助基因调节子（AGR)和葡萄球菌辅助调节子(SAR)与葡萄球菌毒力因子和蛋白表达有关，在异质性耐药菌株中二者失活可导致高度耐药细菌减少，但整体耐药水平不受影响，同时PBP1和PBP3数量减少，但PBP-2a 的产生不受影响，提示IBP1和PBP3 在耐药性表达中可能也有一定作用。

5预防与治疗
预防（1)合理应用抗生素：根据疾病特点、药物敏感试验结果选择适合抗生素；（2)加强手卫生管理：洗手是阻断接触传播、预防医院感染的有效方法；（3 ) 隔离措施：首选单间隔离，忌将免疫功能低下、气管切开、深静脉留置导管或有开放性伤口的患者安置在同—病房；（4)健康宣教：了解MRSA感染的危害，告知消毒、隔离的必要性。

治疗
抗生素应用MRSA的治疗应基于感染类型、部位、严重程度以及当地流行病学和药物敏感试验结
果选择适合抗生素。

万古霉素为治疗MRSA时首选抗生素，但临床失败率仍较高，耐药成为治疗MRSA 的严重问题[13]。

替考拉宁是具有与万古霉素相似抗菌谱和抗菌活性的新糖肽类抗生素；特拉万星通过与肽聚糖链前体结合从而抑制细胞壁合成，对MRSA 有杀菌作用，美国FDA批准其用于成人皮肤软组织感染，为妊娠C类药物。

其肾毒性较万古霉素常见，需监测肌酐水平，并根据肌酐清除率调整药物剂量[14]。

除万古霉素外，其他抗菌素如利福平、克林霉素、达托霉素等也常用于治疗特定MRSA感染[15]。

利奈唑胺是一种新型噁唑烷酮类化学合成抗菌药物，通过与细菌50S亚基的23SRNA上的位点结合，阻止功能性70S复合物形成，从而阻止细菌蛋白质翻译合成，发挥抑菌作用。

替加环素(Tigecycline)是一种四环素衍生物，美国FDA批准用于成人皮肤软组织感染和腹腔感染。

替加环素的组织分布容积大、浓度高，血清浓度较低（1 mg/L),慎用于菌血症。

达托霉素是脂肽抗生素，对MRSA有杀菌作用，也可与利福平或磷霉素联合用药治疗MRSA感染[16]。

头孢洛林通过抑制PBP-2a触发别构效应抑制MRSA感染[17]。

阿贝卡星（ABK)是一种氨基糖甙类抗生素，可治疗由MRSA引起的肺炎和败血症[18]。

免疫治疗为避免细菌耐药性的选择性压力，可通过激活或增强机体的免疫系统，清除或消灭病原菌。

3-抗原金黄色葡萄球菌疫苗（SA3Ag)是由金黄色葡萄球菌5型荚膜多糖（CP5)、8型荚膜多糖（CP8)和重组金黄色葡萄球菌聚集因子A(ClfA)组成的多组分疫苗，通过刺激机体特异性表达针对CP5、CP8和ClfA 的抗体，以抑制金黄色葡萄球菌的黏附作用。

EP67作为多肽类免疫调节剂，在免疫系统中功能类似C-5a，在MRSA感染的治疗中发挥积极作用[19]。

C-5a是人体天然免疫系统中补体激活的重要中间产物，可促进中性粒细胞脱颗粒和趋化因子的释放，增强免疫应答。

反义脱氧寡核苷酸是一段与mRNA或DNA特异性结合并阻断其基因表达的人工合成的DNA分子。

研究结果[2°]表明，白细胞介素-10反义脱氧寡核苷酸治疗能控制脓肿形成，抑制脓毒血症发展。

中药治疗痰热清、苦参碱等对临床分离的MRSA 均有体外抗菌活性。

据报道，麻鱼石黄汤与替考拉宁治疗MRSA疗效相当，且可避免耐药性和不良反应[21]。

6结语
MRSA为社区和医院感染的重要病原菌之一，有独特临床特征，具有高发病率、高病死率的特点，严
重威胁人类健康。

应采取消毒隔离等有效措施，同时加强监测，合理使用抗生素，控制其传播流行。

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