靶点说PMSA

靶点说PMSA
前⾔
前列腺癌是男性第⼆⼤常见的癌症，是男性癌症死亡的第三⼤常见原因，2018年WHO统计新增病例约130万，⼤约20%的患者出现转移。

对去势敏感和去势抵抗的前列腺癌患者的治疗现在包括多种类型的化疗（docetaxel, cabazitaxel）和新型激素制剂
（abiraterone,enzalutamide, apalutamide, darolutamide），所有这些都能提⾼患者的⽣存率和⽣活质量。

然⽽，接受标准治疗的患者的⽣存率仍然很低。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是⼀种⾮分泌性膜酶，具有羧肽酶和叶酸⽔解酶的活性，具有较⼤的细胞外结构域。

PSMA受体在前列腺癌细胞中具有致癌信号作⽤，作⽤于⾕氨酸受体并激活Pi3 K和Akt⽣长途径。

它在90%的转移性前列腺癌中过表达，⽽在正常组织中⽣理表达⽔平较低（前列腺、⼩肠、唾液腺和泪腺以及肾脏）。

在过去的⼗年中，已经创建了许多针对该蛋⽩的疗法，许多临床研究已经积极证明了靶向PSMA放射性配基治疗（PRLT）的耐受性和有效性。

⽬前，针对放射性药物靶向性的改进以及与其他肿瘤药物的联合正在研究中，以进⼀步提⾼其治疗效果。

这些令⼈⿎舞的结果导致了以PSMA为靶点的其他疗法的发展，如PSMA CAR-T细胞治疗、PSMA靶向ADC和PSMA靶向双特异性T细胞导向疗法。

PMSA的⽣物学功能
PSMA蛋⽩也称为⾕氨酸羧基肽酶II和叶酸⽔解酶1，它是⼀种跨膜糖蛋⽩酶，存在于细胞表⾯。

PSMA蛋⽩分为三部分，即胞内区、跨膜区和胞外区，胞外区占PSMA蛋⽩的95%，是⼩分⼦和抗体作⽤的主要位点。

PSMA糖基化是酶活性所必需的，并以⼆聚体和单体形式存在于顶端细胞表⾯。

其很短的具有19个氨基酸的胞内结构域含有⼀个MXXXL基序，该基序通过与⽹格蛋⽩适配器蛋⽩2复合物相互作⽤介导内化。

胞内结构域与丝蛋⽩A结合，作为更⼤的⼤分⼦复合物的⼀部分，包括整合素β1、p130 Crk相关底物、c-SRC和表⽪⽣长因⼦受体并最终激活蛋⽩激酶B（AKT）通路和MAPK通路促进增殖和存活。

此外，PSMA的官⽅基因名为叶酸⽔解酶1（FOLH1），反映其在叶酸摄取中的主要作⽤。

细胞内叶酸浓度被认为是⼀把双刃剑，低⽔平与染⾊体损伤易感性增加有关，⽽⾼⽔平则增加肿瘤⽣长。

由于PSMA可能内化其配体，因此它可能参与前列腺组织中叶酸的摄取。

事实上，研究发现，表达PSMA的细胞对叶酸的摄取增加了2倍，这表明PSMA可能与叶酸转运有关。

PSMA在前列腺癌以外的⼀些肿瘤的新⽣⾎管系统中也有表达。

与野⽣型动物相⽐，PSMA基因敲除动物的⾎管⽣长显著减弱，同
样，PSMA抑制剂2-磷酰甲基戊⼆酸可以阻⽌新⽣⾎管的形成。

对不同细胞外基质蛋⽩的检测表明，PSMA对⾎管的侵袭是由层粘连蛋⽩介导的。

PMSA的放射配基治疗（PRLT）
放射配基或放射性核素治疗包括紧密耦合的诊断和治疗程序。

第⼀步涉及使⽤PSMA正电⼦发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）进⾏诊断性扫描，以评估肿瘤PSMA的表达。

在⽣物分布良好的情况下，使⽤放射性同位素标记的PSMA配体（如177Lu或131I）治
（CT）进⾏诊断性扫描，以评估肿瘤PSMA的表达。

在⽣物分布良好的情况下，使⽤放射性同位素标记的PSMA配体（如177Lu或131I）治疗。

利⽤放射性标记（177Lu或90Y）PSMA mAb J591的1期和2期临床试验显⽰了有希望的结果，其靶向细胞外结构域，然后通过内吞作⽤被内化，然⽽，其具有较⾼⽐例的不可逆⾎液学毒性。

此外，使⽤131I标记的PSMA配体进⾏的⾸次临床试验结果显⽰，在60%接受治疗的PC患者中，PSA降低>50%，且仅具有轻微的⾎液毒性和良好的效果。

下表显⽰了⽬前已经在⼈类中使⽤的治疗分⼦。

PSMA靶向ADC
在前列腺癌中，⼀些ADC⽬前正在临床开发中，其靶点包括PSMA、STEAP-1、TROP2、CD46和B7-H3。

PSMA靶向ADC的早期研究结果显⽰出⼀定的活性。

MLN2704包含与有效载荷maytansinoid-1连接的⼈源化J591抗体。

在⼀项对62名采⽤不同治疗⽅案的患者的研究中，5名患者（8%）出现PSA50反应。

观察到包括周围神经病变在内的不良事件，10%为3级或以上。

Petrylak等⼈报告了另外⼀种PSMA ADC的II期研究结果，这种PMSA靶向ADC是与单甲基auristatin E（MMAE）偶联的完全⼈源化IgG1单克隆抗体。

在119名接受abiraterone或enzalutamide治疗后进展的患者中，14%的患者出现PSA50反应。

不良反应包括粒细胞减少（32%），以及3级神经病变（8%）等，最终导致31%的患者停⽌治疗。

MEDI3726是⼀种使⽤吡咯苯⼆氮卓⼆聚体（PBD）有效载荷的PSMA靶向ADC。

在报告的33名患者中，在不同剂量⽔平的治疗下，有3名（9%）患者出现PSA50反应。

然⽽，包括⽑细⾎管渗漏综合征和⽪肤毒性在内的不良事件导致39%的患者停⽌治疗。

基于这三项研究，以PSMA为靶点的ADC在CRPC中确实具有⼀定的活性，然⽽，与治疗相关的不良事件限制了其治疗的能⼒。

PSMA CAR-T细胞治疗
在前列腺癌中，⼀些CAR-T细胞研究⽬前正在进⾏中，其中许多靶向PSMA。

Junghans等⼈报告了PSMA靶向CAR-T细胞的I期试验结果。

在这项研究中，五名患者接受了预处理化疗，随后接受PSMA靶向的CAR-T细胞以及持续输注低剂量IL-2。

所有患者均证实CAR-T细胞植⼊，其中两名患者达到PSA50反应，在所有患者中均未观察到CRS。

Slovin等⼈介绍了7名患者在条件化疗后接受PSMA靶向CAR-T细胞治疗的结果，其中CAR-T细胞在⾎液中持续存在长达两周，⼀名患者病情稳定>16⽉。

PSMA靶向双抗
与其他靶向免疫治疗⽅法⼀样，PSMA是前列腺癌双特异性T细胞导向疗法的⼀个极具吸引⼒的靶点。

Pasotuxizumab/BAY2010112/AMG 212
临床研究中最领先的PSMAxCD3双抗是Bayer和Amgen开发的Pasotuxizumab/BAY 2010112/AMG 212。

该分⼦与Blinatumomab相似，以BiTE形式构建。

这种结构形式使Pasotuxizumab与Blinatumomab有相同的缺点：半衰期短，这是因为这种结构不含Fc部分，不能结合到能够延长半衰期的FcRn受体。

因此，需要繁琐的连续输注，⽽且成本较⾼。

在⼀项I期临床研究中，Pasotuxizumab在转移性CRPC患者中剂量递增，以评估最⼤耐受剂量（MTD），但由于试验提前终⽌⽽未能达到。

试验中分别对31例和16例患者进⾏⽪下注射（SC）和静脉持续输注（IV），3例患者出现CRS。

特别相关的是观察到SC组的所有可评估患者均出现ADA，⽽IV组未观察到ADA。

SC组和IV组分别有9名和3名患者的PSA降低>50%，其中包括两名长期应答者。

AMG-160
AMG160是新⼀代半衰期延长的BiTE结构，两个单链抗体⽚段附着于IgG抗体的Fc部分，导致半衰期延长。

在I期临床研究中，每2周AMG160通过短期静脉输注给药，43例转移性CRPC患者接受了≥1剂AMG 160的治疗，其中41例（95.3%）出现不良反应。

然⽽，未达到最⼤耐受剂量。

总的来说，68.6%的患者在所有剂量组中显⽰PSA下降，与Pasotuxizumab类似，34.3%的患者显⽰PSA下降超过50%。

尽管临床看到了⼀些效果，但这种结构的免疫原性似乎是⼀个问题：在评估出现ADA的30名患者中，有6名
（20.0%）患者的ADA⽔平已发展到影响药物暴露⽔平，尽管是静脉注射。

AMG 160与pembrolizumab联⽤的研究⽬前正在进⾏。

APVO414/MOR209/ES414
APVO414/MOR209/ES414是⼀种所谓的ADAPTIR形式的PSMAxCD3双抗，由正常IgG抗体中的Fc部分和两个单链抗体⽚段组成。

与HLE-BiTE的格式相似，Fc部分延长了半衰期。

然⽽，尽管有很好的临床前结果，但由于该结构具有很⾼的免疫原性，临床试验被迫中⽌了。

这在⼀定程度上与HIE-BiTE的研究结果⼀致，接受每周⼀次APVO414静脉输注的12例转移性CRPC患者中有7例发⽣ADAs，在改⽤持续输注后，仍有50%的患者出现ADAs，尽管⽔平较低。

⽬前，APVO414的临床开发已被搁置，可能是由于免疫原性问题。

HPN424
与前⾯的结构不同， HPN424不是双特异性，⽽是三特异性抗体，即所谓的TriTAC模式，其以单价形式针对CD3和PSMA。

除了PSMA 和CD3，它还具有与⼈⾎清⽩蛋⽩（HSA）结合的特异性，可延长⾎清半衰期，其在⾷蟹猴的半衰期约为80⼩时。

其中CD3结合域是单链抗体⽚段，⽽HSA和PSMA是单域抗体。

与单链抗体相⽐，单域抗体提供了更⾼的稳定性，但也存在更⾼免疫原性的潜在缺点。

⽬前，HPN424在⼀项I期研究中进⾏评估，以确定在晚期CRPC患者中的MTD。

截⾄2020年5⽉，44名转移性CRPC患者每周接受⼀次治疗，临床疗效的迹象观察到包括许多患者的PSA降低，有8名患者超过24周。

HPN424的半衰期约为24.9⼩时，在⼤约7%的患者中观察到ADA。

JNJ-63898081
JNJ-63898081是⼀种所谓的duobody形式，是基于IgG4的Fab-arm交换的特性进⾏双特异性抗体开发平台。

JNJ-63898081⽬前正在转
JNJ-63898081是⼀种所谓的duobody形式，是基于IgG4的Fab-arm交换的特性进⾏双特异性抗体开发平台。

JNJ-63898081⽬前正在转移性CRPC患者的⼀期研究中进⾏评估，尚未报告结果。

CC-1
这是⼀种所谓的IgGsc形式，靶向PSMA和CD3，被命名为CC-1。

在这种形式下，单链抗体⽚段融合于IgG1抗体Fc部分的羧基端。

⼀⽅⾯，由于其修饰的Fc部分与FcRn保持结合，因此具有延长半衰期的优势；另⼀⽅⾯，相⽐BiTE，它的免疫原性较低。

2019年，CC-1在CRPC患者中的⼀项开放标签、多中⼼剂量递增和剂量扩增的⼀期试验正在有效招募，以评估其在安全性、有效性和免疫原性⽅⾯的临床效果。

⼩结
PSMA是改善男性前列腺癌患者预后的极好靶点。

PRLT在标准治疗后进展的前列腺癌患者中显⽰出低毒性和⾼效性，III期试验的结果显⽰总体⽣存率有所提⾼，然⽽，由于⼤多数患者倾向于复发，因此需要探索更好的策略以获得更深⼊和更持久的反应。

针对PSMA的⾮放射性⽅法也引起了⼈们的兴趣。

其中，基于早期试验的双特异性T细胞导向疗法是最有希望的免疫治疗。

随着具有良好性质和组合⽅法的新结构不断出现，有望克服⽬前的局限性，并在未来⼏年内使PC患者的治疗⽅⾯取得突破性进展。

参考⽂献：
1. PSMA targeting in metastaticcastration-resistant prostate cancer: where are we and where are we going? Ther Adv Med Oncol. 2021; 13: 17588359211053898.
2. Bispecific Antibodies inProstate Cancer Therapy: Current Status and Perspectives. Cancers (Basel). 2021 Feb; 13(3): 549.
3. PSMA Theranostics: CurrentStatus and Future Directions. Mol Imaging. 2018Jan-Dec; 17: 1536012118776068.
4. A Perspective on the EvolvingStory of PSMA Biology, PSMA-Based Imaging, and Endoradiotherapeutic Strategies.J Nucl Med. 2018 Jul; 59(7): 1007–1013.。