手性γ-内酰胺类化合物立体化学的研究
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２， ３］ ，以 Ｃ 统性红斑狼疮 、类风湿性关节炎 、过敏性皮炎等发生时表达上调 ［ Ｃ Ｒ ４ 作为靶点
的药物可能对于抑制 Ｔ 细胞诱导的疾病具有良好的应用前景 ． 化合物 １ 和化合物 ２ 的１Ｈ ＮＭＲ 及其立体化学的研究目前未见相关文献报道 ．化合 物 ２ 具有两个手性碳 ，单纯利用核磁技术仅能确定相对构型 ．本文通过引入绝对构型已
Ｅ Ｓ Ｙ 新 技 术 测 定， １ ８ ０ °软 脉 冲 宽 度 为 ５ ０ Ｓ Ｙ 谱采用多重激 发 双 梯 度 自 旋 回 波 一 维 ＮＯ ，谱宽 ９． ，数据点 ３ ，混合时间为 １． ，每 个 ｍ ｓ １ ８ｋ Ｈ ｚ ２７ ６ ８，脉冲重复时间为 ５． ６ ６ ３ｓ ３ｓ
［］ 一维 ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 谱累加 ２ ４ ０ 次 ，有关实验细节见前文报道 ６ ．
化合物 ２ 分子式为 Ｃ ｌ ３和 ３ ０Ｈ ３ ７Ｃ ３Ｎ ４Ｏ ３ ，其分 子中也 有 ２ 个二个手性 碳 原 子 ，即 Ｃ
１ （ ） 为化合物２ 的１Ｈ ＮＭＲ 谱 ．根据２ Ｃ ５．图３ ａ Ｄ１Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 和１ ＤＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 实验结果 ， 间二氯苯的 Ｈ ３ ５ ６ ４ ３、 ７． ２ ７ 和 ６． ９ ８，而 内 酰 胺 环 的 、Ｈ 和 Ｈ 信 号 分 别 出 现 于 δ７． １ （ ） 的两个相关峰 ，可确认δ Ｈ ５ 出现于δ５． １ １．根据 ２ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱中与δ５． １ １ Ｈ ５
知构型的手性碳 （ 用实线表示 ，新 合 成 手 性 碳 的 绝 对 构 型 有 待 确 定 ，故 在 图 中 用 Ｓ 构型 ） 波浪线表示 ；同理 ，化合物 ２ 中两个手性碳的构型均用波浪线表示 ． 一维和二维核磁共振实验在 日 本 电 子 Ｅ Ｃ Ａ ４ ０ ０型超导傅立叶变换核磁共振仪上进 行 ．该仪器配有 Ｌ 轴 梯 度 脉 冲 多 核 探 头 ．样 品 浓 度 大 约 为 ａ ｍ ｉ ｎ ａ ｌ波形发生 器 和 ５ ｍｍｚ
摘 要 ：采用向关键中间体 ７ （ 二氯苯基 ） 苯基 六氢 吡咯并 ［ ａ ２， ４ ３ ２， ３， ４， ６， ７， ７ ａ ５ 犎 ２，
１ ］ 唑 酮（ 化 合 物 １） 引 入 一 个 已 知 手 性 中 心 的 策 略 ，通 过 ２ １ ｂ ５ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱和１ Ｄ
３ ′ ４ ′ ５ ′ ６ ′ １ ″ ２ ″ ３ ″ ４ ″ ５ ″ ６ ″
１． ９ ６
８． ４ ０， １． ９ ６ ８． ４ ０
７． ４ ０
７． ４ ０
Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 实验是分别选择 激 发 间 二 氯 苯 基 和 苯 环 取 代 基 中 的 有 关 信 化合物 １ 的 １ 号 ，并且着重观察 ２ 个 苯 基 之 间 的 ＮＯ ） 显 示 ，对 间 二 氯 苯 基 的 Ｈ Ｅ 增 益 ．图 ２（ ｂ ６ ′（ δ ） 进行选择性激发时 ， ７． ３ ５ １ ４、 ７． ０ ５ 和 ３． ９ ４ 信 号 出 现 ＮＯ Ｅ 增 益 ，其 中 δ７． １ ４为苯 δ７． 环取代基的 Ｈ ， 信号 ．图 ２ （ ） 是对苯环取代基的 Ｈ ， 进行选择性激发 ， ２ ″ ６ ″ ｃ ２ ″ ６ ″ ３ ５、 δ７．
１ ／ １ ０ｍ ０． ５ｍ Ｌ，以 Ｃ Ｄ Ｃ ｌ ＴＭ Ｓ 为化学位移内标 ．测试温度为 ２ ５ ℃． Ｈ ＮＭＲ ｇ ３ 为溶剂 ，
的工作频率为 ４ ，谱宽 ９． ，数据点 ３ 脉冲宽度 １ ，弛豫延 迟 ０ ０ ＭＨ ｚ １ ８ｋ Ｈ ｚ ２７ ６ ８， ９ ０ ° １μ ｓ
１ １． ２ｓ ．对于 ２ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱实验 ，每个狋 ．一维 ＮＯ Ｅ １ 增量累加 ２ 次 ，弛豫延迟 １ｓ
波
第２ ５ 卷第 １ 期 ２ ０ ０ ８年３月
谱
学
杂
志
Ｖ ｏ ｌ ． ２ ５Ｎ ｏ ． １ ａ ｒ ． ２ ０ ０ ８ Ｍ
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅＪ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆＭ ａ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃＲ ｅ ｓ ｏ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｇ
２ 结果与讨论
化合物 １ 的分子式为 Ｃ Ｃ ｌ ６ 个亚甲基 氢和 １ 个次 甲 １ ８Ｈ １ ５ ２ＮＯ ２ ，其中有 ８ 个芳香氢 ，
内酰胺类化合物立体化学的研究 第 １ 期 孙 薇等 ：手性 γ
７ ５
基氢 ．该化合物的内酰胺环上有二个手性碳原子 ，因此取代 基的空间 位置 不同 可以 产 生
１ 不同的立体异构体 ．图 ２ （ ） 为化合物 １ 的１Ｈ ＮＭＲ 谱 ．根据 ２ ａ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱 ，单 取
代苯环的邻位 、间位和对位信号分别出现在δ７． １ ４、 ７． ２ ４ 和 ７． ２ １；而间二氯苯基的 ３ 个 信号分别出现在δ７． ３ ５、 ７． ０ ５ 和 ７． ４ １．由于受到相邻苯环和 Ｎ 原子的去屏蔽作用 ，Ｈ ３ 信号出现于相对低场 （ ） ， 时， ２ ７ ．在 １ Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 实验中 ，选 择激发 Ｈ ２ ″ ６ ″ ９ ４信 δ５． δ３． 号的 ＮＯ ，而δ４． Ｅ 增益大约是δ４． ６ ７ 的 ５ 倍 ，因此归属于 Ｈ ２ Ｈ ａ ６ ７则为 Ｈ ２ Ｈ ｂ ．化合 物 １ 的其它信号归属见表 １．
７ ４
波 谱 学 杂 志 第 ２ ５卷
知的手性中心策略 ，实现了对化合物 ２ 绝对构型的准确测定 ．在合成过 程中 以 Ｓ 苯甘 氨 醇为原料 ，向关键中间体 ７ （ 二氯苯基 ） 苯基 六氢 吡咯并 ａ ２， ４ ３ ２， ３， ４， ６， ７， ７ ａ ５ Ｈ ［ ］ 唑 酮（ 化合物 １，图 １ ） 中引入一个绝对构型已知 （ 的手性中心 ，利用 ２， １ ｂ ５ Ｓ 构型 ） １ １ ２ Ｄ Ｈ Ｈ Ｃ Ｏ Ｓ Ｙ 谱和 １ Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 谱相结合的方法确定化合物 １ 相对构型 ，并通过引 入 的已知绝对构型的手性碳推断出另一个手性碳的绝对构型 ．之后 ，化合物１ 经开环还原 、 卤代 、消除 、水解反应 ，可将引入结构中 的 Ｓ 苯 甘 氨 醇 结 构 脱 去 ，而 与 间 二 氯 苯 相 连 的 手性碳构型得到保持 ，再经多步化学反 应 得 到 目 标 产 物 化 合 物 ２．采 用 与 化 合 物 １ 的 同 样方法对化合物 ２ 的立体化学进行了研究 ，确定了化合物 ２ 的绝对构型 ． 研究结果表明 ，采用上述方法对这类手性 γ 内酰胺类化合物绝对构型测 定 比单 晶 Ｘ
１ 关键词 ：ＮＭＲ；立体化学 ； ２ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱； １ ＤＮ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙ 谱 ；手性化合物
中图分类号 ： Ｏ ６ ４ １． ６ 文献标识码 ：Ａ
引言
手性药物是当前国内外新药研究的热点 ．据统 计 ，世界单 一对映体 形式手性 药 物 的 销售额持续增长 ．单一对映体 药 物 制 剂 的 市 场 份 额 从 １ 增加 ９ ９ ６年的２ ７％ （ ７ ４ ４ 亿 美 元） 到２ ０ ０ ２ 年的约 ３ ９％ （ １ ５ １ ９ 亿美元 ） ．因此 ，对于手性 化 合物立体化 学的 研究 显 得 尤 为 重 要． 有研究表明 ，手性化合物 α ［ （ 甲基 氯苄基 ） 氨 甲 酰 基 甲 基］ （ 二 氯 苯 基） ２ ３ ２， ４ γ ｛ ［ （ 哌啶 基） 丙基 ］ 氨 甲 酰 基 甲 基｝ 内酰胺（ 化 合 物 ２，图 １） 对趋化因子受体４ Ｎ ３ １ γ ［ ］ １ （ ） 表现出良好的拮抗 作 用 ，而 Ｃ Ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅＲ ｅ ｃ ｅ ｔ ｏ ｒ４， Ｃ Ｃ Ｒ ４ Ｃ Ｒ ４ 在 多 种 疾 病 ，如 系 ｐ
收稿日期 ： ２ ０ ０ ７ ０ ７ １ ６；收修改稿日期 ： ２ ０ ０ ７ ０ ８ ２ ７ 作者简介 ：孙薇 （ ） ，女 ，吉林长春人 ，博士研究生 ． 李松 ，电话 ： ： １ ９ ７ ９ ０ １ ０ ６ ６ ９ ３ １ ２ ５ ０， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｌ ｉ ｓ ｉ ｃ ． 通讯联系人 ： ＠ｎ ；杨晓虹 ，电话 ： ： ｂ ｍ ｉ ． ａ ｃ ． ｃ ｎ ０ ４ ３ １ ８ ５ ６ １ ９ ６ ６ ０， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｘ ｉ ａ ｏ ｈ ｏ ｎ ａ ｎ ８ ８＠１ ２ ６． ｃ ｏ ｍ． ｇ ｙ ｇ
化合数据table1hnmrdataofcompound1positionshzpositions2ha394t829741d1962hb467t812527t812705dd840735bd840714bd7407ha291m720726bm7hb256271bm721bm7a714bd7401dnoesy实验是分别选择激发间二氯苯基和苯环取代基中的有关信号并且着重观察个苯基之间的noe增益735进行选择性激发时714394信号出现noe增益其中714进行选择性激发735内酰胺类化合物立体化学的研究527394信号出现noe增益其中735是间二氯苯基的noe增益与核间距关系苯环取代基与间二氯苯基是处于双环结构的同一侧面苯甘氨醇为原料引入到该化合物结构中的其绝对构型是已知的即的立体结构如1a所示1dnoesy实验结果1dnoesy谱被选择激发信号分别是分子式为c30h37cl3n4o3其分子中也有根据2d1dnoesy实验结果间二氯苯的信号分别出现于743698而内酰胺环的出现于511
］ ４， ５ 射线衍射法 ［ 方便 、简单 、快捷 ．
图 １ 化合物 １ 和 ２ 的结构 Ｆ ｉ ． １ Ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｏ ｕ ｎ ｄ ｓ１ａ ｎ ｄ２ ｇ ｐ
１ 实验
１］ 化合物 １ 和化合物 ２ 按文献方法进行合成 ［ ．图 １ 中 ，化合 物 １ 通 过 合 成 引 入 的 已
文章编号 ： （ ） １ ０ ０ ０ ４ ５ ５ ６ ２ ０ ０ ８ ０ １ ０ ０ ７ ３ ０ ７
手性 γ 内酰胺类化合物立体化学的研究
孙 薇１，缪振春２，肖军海２，李 松２ ，杨晓虹１
（ 吉林大学 药学院 ，吉林 长春 １ 军事医学科学院 毒物药物研究所 ，北京 １ ） １． ３ ０ ０ ２ １； ２． ０ ０ ８ ５ ０
［ （ 甲基 氯 苄 基） 氨 甲 酰 基 甲 基］ （ 二氯苯 ２ ３ ２， ４ Ｎ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙ 谱对化 合 物 １ 和 手 性 化 合 物 α γ 基） ｛ ［ （ 哌啶 基） 丙基 ］ 氨甲酰基甲基 ｝ 内酰 胺 （ 化 合 物 ２） 的 立 体 化 学 进 行 了 研 究 ．该 Ｎ ３ １ γ 方法对这类手性 γ 内酰胺类化合物绝对构型的确定具有准确 、方便 、简单 、快捷的特点 ．
图 ２ 化合物 １ 的 １ ＤＮ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙ 实验结果 （ ）常规１Ｈ 谱 ；（ ） 和（ ） 为１ ， ａ ｂ ｃ Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 谱 ，被选择激发信号分别是 Ｈ ６ ′和 Ｈ ２ ″ ６ ″ ｅ ｃ ｔ ｒ ａｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｏ ｕ ｎ ｄ１ Ｆ ｉ ． ２ ＮＭＲｓ ｐ ｐ ｇ （ ） ） ） ， ａ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｓ ｅ ｃ ｔ ｒ ｕ ｍ，（ ｂ ａ ｎ ｄ（ ｃ １ ＤＮ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙｓ ｅ ｃ ｔ ｒ ａｗ ｉ ｔ ｈｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅｅ ｘ ｃ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｔ ｈ ｅＨ ６ ′ａ ｎ ｄＨ ２ ″ ６ ″ ｐ ｐ
／ 犑 Ｈ ｚ
Ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ２ ′
δＨ
－ ７． ４ １ｄ － ７． ０ ５ｄ ｄ ７． ３ ５ｂ ｄ － ７． １ ４ｂ ｄ ７． ２ ０～７． ２ ６ｂ ｍ ７． １ ４ｂ ｄ
／ 犑 Ｈ ｚ
８． ２ ９ ８． １ ２ ８． １ ２
表 １ 化合物 １ 的１犎 犖犕犚 数据 Ｔ ａ ｂ ｌ ｅ１ １Ｈ ＮＭＲｄ ａ ｔ ａｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｏ ｕ ｎ ｄ１ ｐ
Ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ １ ２ Ｈ ａ ２ Ｈ ｂ ３ ４ ５ ６ ７ Ｈ ａ ７ Ｈ ｂ ７ ａ １ ′
δＨ
－ ３． ９ ４ｔ ４． ６ ７ｔ ５． ２ ７ｔ － － ２． ５ ６～２． ７ １ｂ ｍ ２． ９ １ｍ ２． ５ ６～２． ７ １ｂ ｍ － －
７ ６
波 谱 学 杂 志 第 ２ ５卷
信号 ．因此 根 ５． ２ ７、 ４． ６ ７ 和 ３． ９ ４ 信号出现 ＮＯ Ｅ 增益 ，其中 ７． ３ ５ 是间二氯苯基的 Ｈ ６ ′ 据 ＮＯ Ｅ 增益与核间距关系 ，苯环 取 代 基 与 间 二 氯 苯 基 是 处 于 双 环 结 构 的 同 一 侧 面 ．在 化合物 １ 中 ， 苯甘氨醇为原料引入到该化合物结构 Ｃ ３ 的手性碳是通过合成方法 ，以 Ｓ 中的 ，其绝 对 构型是已 知 的 ，即 Ｓ 构 型 ，由此 ，推断 出 与间 二氯苯相 连的 另一 手性 碳为 Ｒ 构型 ．化合物 １ 的立体结构如 １ Ａ 所示 ．
的药物可能对于抑制 Ｔ 细胞诱导的疾病具有良好的应用前景 ． 化合物 １ 和化合物 ２ 的１Ｈ ＮＭＲ 及其立体化学的研究目前未见相关文献报道 ．化合 物 ２ 具有两个手性碳 ，单纯利用核磁技术仅能确定相对构型 ．本文通过引入绝对构型已
Ｅ Ｓ Ｙ 新 技 术 测 定， １ ８ ０ °软 脉 冲 宽 度 为 ５ ０ Ｓ Ｙ 谱采用多重激 发 双 梯 度 自 旋 回 波 一 维 ＮＯ ，谱宽 ９． ，数据点 ３ ，混合时间为 １． ，每 个 ｍ ｓ １ ８ｋ Ｈ ｚ ２７ ６ ８，脉冲重复时间为 ５． ６ ６ ３ｓ ３ｓ
［］ 一维 ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 谱累加 ２ ４ ０ 次 ，有关实验细节见前文报道 ６ ．
化合物 ２ 分子式为 Ｃ ｌ ３和 ３ ０Ｈ ３ ７Ｃ ３Ｎ ４Ｏ ３ ，其分 子中也 有 ２ 个二个手性 碳 原 子 ，即 Ｃ
１ （ ） 为化合物２ 的１Ｈ ＮＭＲ 谱 ．根据２ Ｃ ５．图３ ａ Ｄ１Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 和１ ＤＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 实验结果 ， 间二氯苯的 Ｈ ３ ５ ６ ４ ３、 ７． ２ ７ 和 ６． ９ ８，而 内 酰 胺 环 的 、Ｈ 和 Ｈ 信 号 分 别 出 现 于 δ７． １ （ ） 的两个相关峰 ，可确认δ Ｈ ５ 出现于δ５． １ １．根据 ２ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱中与δ５． １ １ Ｈ ５
知构型的手性碳 （ 用实线表示 ，新 合 成 手 性 碳 的 绝 对 构 型 有 待 确 定 ，故 在 图 中 用 Ｓ 构型 ） 波浪线表示 ；同理 ，化合物 ２ 中两个手性碳的构型均用波浪线表示 ． 一维和二维核磁共振实验在 日 本 电 子 Ｅ Ｃ Ａ ４ ０ ０型超导傅立叶变换核磁共振仪上进 行 ．该仪器配有 Ｌ 轴 梯 度 脉 冲 多 核 探 头 ．样 品 浓 度 大 约 为 ａ ｍ ｉ ｎ ａ ｌ波形发生 器 和 ５ ｍｍｚ
摘 要 ：采用向关键中间体 ７ （ 二氯苯基 ） 苯基 六氢 吡咯并 ［ ａ ２， ４ ３ ２， ３， ４， ６， ７， ７ ａ ５ 犎 ２，
１ ］ 唑 酮（ 化 合 物 １） 引 入 一 个 已 知 手 性 中 心 的 策 略 ，通 过 ２ １ ｂ ５ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱和１ Ｄ
３ ′ ４ ′ ５ ′ ６ ′ １ ″ ２ ″ ３ ″ ４ ″ ５ ″ ６ ″
１． ９ ６
８． ４ ０， １． ９ ６ ８． ４ ０
７． ４ ０
７． ４ ０
Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 实验是分别选择 激 发 间 二 氯 苯 基 和 苯 环 取 代 基 中 的 有 关 信 化合物 １ 的 １ 号 ，并且着重观察 ２ 个 苯 基 之 间 的 ＮＯ ） 显 示 ，对 间 二 氯 苯 基 的 Ｈ Ｅ 增 益 ．图 ２（ ｂ ６ ′（ δ ） 进行选择性激发时 ， ７． ３ ５ １ ４、 ７． ０ ５ 和 ３． ９ ４ 信 号 出 现 ＮＯ Ｅ 增 益 ，其 中 δ７． １ ４为苯 δ７． 环取代基的 Ｈ ， 信号 ．图 ２ （ ） 是对苯环取代基的 Ｈ ， 进行选择性激发 ， ２ ″ ６ ″ ｃ ２ ″ ６ ″ ３ ５、 δ７．
１ ／ １ ０ｍ ０． ５ｍ Ｌ，以 Ｃ Ｄ Ｃ ｌ ＴＭ Ｓ 为化学位移内标 ．测试温度为 ２ ５ ℃． Ｈ ＮＭＲ ｇ ３ 为溶剂 ，
的工作频率为 ４ ，谱宽 ９． ，数据点 ３ 脉冲宽度 １ ，弛豫延 迟 ０ ０ ＭＨ ｚ １ ８ｋ Ｈ ｚ ２７ ６ ８， ９ ０ ° １μ ｓ
１ １． ２ｓ ．对于 ２ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱实验 ，每个狋 ．一维 ＮＯ Ｅ １ 增量累加 ２ 次 ，弛豫延迟 １ｓ
波
第２ ５ 卷第 １ 期 ２ ０ ０ ８年３月
谱
学
杂
志
Ｖ ｏ ｌ ． ２ ５Ｎ ｏ ． １ ａ ｒ ． ２ ０ ０ ８ Ｍ
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅＪ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆＭ ａ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃＲ ｅ ｓ ｏ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｇ
２ 结果与讨论
化合物 １ 的分子式为 Ｃ Ｃ ｌ ６ 个亚甲基 氢和 １ 个次 甲 １ ８Ｈ １ ５ ２ＮＯ ２ ，其中有 ８ 个芳香氢 ，
内酰胺类化合物立体化学的研究 第 １ 期 孙 薇等 ：手性 γ
７ ５
基氢 ．该化合物的内酰胺环上有二个手性碳原子 ，因此取代 基的空间 位置 不同 可以 产 生
１ 不同的立体异构体 ．图 ２ （ ） 为化合物 １ 的１Ｈ ＮＭＲ 谱 ．根据 ２ ａ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱 ，单 取
代苯环的邻位 、间位和对位信号分别出现在δ７． １ ４、 ７． ２ ４ 和 ７． ２ １；而间二氯苯基的 ３ 个 信号分别出现在δ７． ３ ５、 ７． ０ ５ 和 ７． ４ １．由于受到相邻苯环和 Ｎ 原子的去屏蔽作用 ，Ｈ ３ 信号出现于相对低场 （ ） ， 时， ２ ７ ．在 １ Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 实验中 ，选 择激发 Ｈ ２ ″ ６ ″ ９ ４信 δ５． δ３． 号的 ＮＯ ，而δ４． Ｅ 增益大约是δ４． ６ ７ 的 ５ 倍 ，因此归属于 Ｈ ２ Ｈ ａ ６ ７则为 Ｈ ２ Ｈ ｂ ．化合 物 １ 的其它信号归属见表 １．
７ ４
波 谱 学 杂 志 第 ２ ５卷
知的手性中心策略 ，实现了对化合物 ２ 绝对构型的准确测定 ．在合成过 程中 以 Ｓ 苯甘 氨 醇为原料 ，向关键中间体 ７ （ 二氯苯基 ） 苯基 六氢 吡咯并 ａ ２， ４ ３ ２， ３， ４， ６， ７， ７ ａ ５ Ｈ ［ ］ 唑 酮（ 化合物 １，图 １ ） 中引入一个绝对构型已知 （ 的手性中心 ，利用 ２， １ ｂ ５ Ｓ 构型 ） １ １ ２ Ｄ Ｈ Ｈ Ｃ Ｏ Ｓ Ｙ 谱和 １ Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 谱相结合的方法确定化合物 １ 相对构型 ，并通过引 入 的已知绝对构型的手性碳推断出另一个手性碳的绝对构型 ．之后 ，化合物１ 经开环还原 、 卤代 、消除 、水解反应 ，可将引入结构中 的 Ｓ 苯 甘 氨 醇 结 构 脱 去 ，而 与 间 二 氯 苯 相 连 的 手性碳构型得到保持 ，再经多步化学反 应 得 到 目 标 产 物 化 合 物 ２．采 用 与 化 合 物 １ 的 同 样方法对化合物 ２ 的立体化学进行了研究 ，确定了化合物 ２ 的绝对构型 ． 研究结果表明 ，采用上述方法对这类手性 γ 内酰胺类化合物绝对构型测 定 比单 晶 Ｘ
１ 关键词 ：ＮＭＲ；立体化学 ； ２ Ｄ １Ｈ ＨＣ Ｏ Ｓ Ｙ 谱； １ ＤＮ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙ 谱 ；手性化合物
中图分类号 ： Ｏ ６ ４ １． ６ 文献标识码 ：Ａ
引言
手性药物是当前国内外新药研究的热点 ．据统 计 ，世界单 一对映体 形式手性 药 物 的 销售额持续增长 ．单一对映体 药 物 制 剂 的 市 场 份 额 从 １ 增加 ９ ９ ６年的２ ７％ （ ７ ４ ４ 亿 美 元） 到２ ０ ０ ２ 年的约 ３ ９％ （ １ ５ １ ９ 亿美元 ） ．因此 ，对于手性 化 合物立体化 学的 研究 显 得 尤 为 重 要． 有研究表明 ，手性化合物 α ［ （ 甲基 氯苄基 ） 氨 甲 酰 基 甲 基］ （ 二 氯 苯 基） ２ ３ ２， ４ γ ｛ ［ （ 哌啶 基） 丙基 ］ 氨 甲 酰 基 甲 基｝ 内酰胺（ 化 合 物 ２，图 １） 对趋化因子受体４ Ｎ ３ １ γ ［ ］ １ （ ） 表现出良好的拮抗 作 用 ，而 Ｃ Ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅＲ ｅ ｃ ｅ ｔ ｏ ｒ４， Ｃ Ｃ Ｒ ４ Ｃ Ｒ ４ 在 多 种 疾 病 ，如 系 ｐ
收稿日期 ： ２ ０ ０ ７ ０ ７ １ ６；收修改稿日期 ： ２ ０ ０ ７ ０ ８ ２ ７ 作者简介 ：孙薇 （ ） ，女 ，吉林长春人 ，博士研究生 ． 李松 ，电话 ： ： １ ９ ７ ９ ０ １ ０ ６ ６ ９ ３ １ ２ ５ ０， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｌ ｉ ｓ ｉ ｃ ． 通讯联系人 ： ＠ｎ ；杨晓虹 ，电话 ： ： ｂ ｍ ｉ ． ａ ｃ ． ｃ ｎ ０ ４ ３ １ ８ ５ ６ １ ９ ６ ６ ０， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｘ ｉ ａ ｏ ｈ ｏ ｎ ａ ｎ ８ ８＠１ ２ ６． ｃ ｏ ｍ． ｇ ｙ ｇ
化合数据table1hnmrdataofcompound1positionshzpositions2ha394t829741d1962hb467t812527t812705dd840735bd840714bd7407ha291m720726bm7hb256271bm721bm7a714bd7401dnoesy实验是分别选择激发间二氯苯基和苯环取代基中的有关信号并且着重观察个苯基之间的noe增益735进行选择性激发时714394信号出现noe增益其中714进行选择性激发735内酰胺类化合物立体化学的研究527394信号出现noe增益其中735是间二氯苯基的noe增益与核间距关系苯环取代基与间二氯苯基是处于双环结构的同一侧面苯甘氨醇为原料引入到该化合物结构中的其绝对构型是已知的即的立体结构如1a所示1dnoesy实验结果1dnoesy谱被选择激发信号分别是分子式为c30h37cl3n4o3其分子中也有根据2d1dnoesy实验结果间二氯苯的信号分别出现于743698而内酰胺环的出现于511
］ ４， ５ 射线衍射法 ［ 方便 、简单 、快捷 ．
图 １ 化合物 １ 和 ２ 的结构 Ｆ ｉ ． １ Ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｏ ｕ ｎ ｄ ｓ１ａ ｎ ｄ２ ｇ ｐ
１ 实验
１］ 化合物 １ 和化合物 ２ 按文献方法进行合成 ［ ．图 １ 中 ，化合 物 １ 通 过 合 成 引 入 的 已
文章编号 ： （ ） １ ０ ０ ０ ４ ５ ５ ６ ２ ０ ０ ８ ０ １ ０ ０ ７ ３ ０ ７
手性 γ 内酰胺类化合物立体化学的研究
孙 薇１，缪振春２，肖军海２，李 松２ ，杨晓虹１
（ 吉林大学 药学院 ，吉林 长春 １ 军事医学科学院 毒物药物研究所 ，北京 １ ） １． ３ ０ ０ ２ １； ２． ０ ０ ８ ５ ０
［ （ 甲基 氯 苄 基） 氨 甲 酰 基 甲 基］ （ 二氯苯 ２ ３ ２， ４ Ｎ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙ 谱对化 合 物 １ 和 手 性 化 合 物 α γ 基） ｛ ［ （ 哌啶 基） 丙基 ］ 氨甲酰基甲基 ｝ 内酰 胺 （ 化 合 物 ２） 的 立 体 化 学 进 行 了 研 究 ．该 Ｎ ３ １ γ 方法对这类手性 γ 内酰胺类化合物绝对构型的确定具有准确 、方便 、简单 、快捷的特点 ．
图 ２ 化合物 １ 的 １ ＤＮ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙ 实验结果 （ ）常规１Ｈ 谱 ；（ ） 和（ ） 为１ ， ａ ｂ ｃ Ｄ ＮＯ Ｅ Ｓ Ｙ 谱 ，被选择激发信号分别是 Ｈ ６ ′和 Ｈ ２ ″ ６ ″ ｅ ｃ ｔ ｒ ａｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｏ ｕ ｎ ｄ１ Ｆ ｉ ． ２ ＮＭＲｓ ｐ ｐ ｇ （ ） ） ） ， ａ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｓ ｅ ｃ ｔ ｒ ｕ ｍ，（ ｂ ａ ｎ ｄ（ ｃ １ ＤＮ Ｏ Ｅ Ｓ Ｙｓ ｅ ｃ ｔ ｒ ａｗ ｉ ｔ ｈｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅｅ ｘ ｃ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｔ ｈ ｅＨ ６ ′ａ ｎ ｄＨ ２ ″ ６ ″ ｐ ｐ
／ 犑 Ｈ ｚ
Ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ２ ′
δＨ
－ ７． ４ １ｄ － ７． ０ ５ｄ ｄ ７． ３ ５ｂ ｄ － ７． １ ４ｂ ｄ ７． ２ ０～７． ２ ６ｂ ｍ ７． １ ４ｂ ｄ
／ 犑 Ｈ ｚ
８． ２ ９ ８． １ ２ ８． １ ２
表 １ 化合物 １ 的１犎 犖犕犚 数据 Ｔ ａ ｂ ｌ ｅ１ １Ｈ ＮＭＲｄ ａ ｔ ａｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｏ ｕ ｎ ｄ１ ｐ
Ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ １ ２ Ｈ ａ ２ Ｈ ｂ ３ ４ ５ ６ ７ Ｈ ａ ７ Ｈ ｂ ７ ａ １ ′
δＨ
－ ３． ９ ４ｔ ４． ６ ７ｔ ５． ２ ７ｔ － － ２． ５ ６～２． ７ １ｂ ｍ ２． ９ １ｍ ２． ５ ６～２． ７ １ｂ ｍ － －
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波 谱 学 杂 志 第 ２ ５卷
信号 ．因此 根 ５． ２ ７、 ４． ６ ７ 和 ３． ９ ４ 信号出现 ＮＯ Ｅ 增益 ，其中 ７． ３ ５ 是间二氯苯基的 Ｈ ６ ′ 据 ＮＯ Ｅ 增益与核间距关系 ，苯环 取 代 基 与 间 二 氯 苯 基 是 处 于 双 环 结 构 的 同 一 侧 面 ．在 化合物 １ 中 ， 苯甘氨醇为原料引入到该化合物结构 Ｃ ３ 的手性碳是通过合成方法 ，以 Ｓ 中的 ，其绝 对 构型是已 知 的 ，即 Ｓ 构 型 ，由此 ，推断 出 与间 二氯苯相 连的 另一 手性 碳为 Ｒ 构型 ．化合物 １ 的立体结构如 １ Ａ 所示 ．