金莲花胶囊工艺验证

验证方案会签单
目录1 引言
1.1 验证小组成员及责任
1.2 概述
1.3 验证目的
1.4 验证依据及采用文件
2 验证项目、评价方法及标准
2.1 人员
2.1.1 培训
2.1.2 健康检查
2.2 生产环境
2.2.1 操作间温度和相对湿度
2.2.4 操作间压差
2.2.5 操作间清洁、清场
2.3 公用介质
2.3.1 纯化水
2.3.2 压缩空气
2.4 中药材、辅料、包装材料
2.4.1 质量
2.5 设备
2.5.1 设备清洁
2.5.2 设备维护保养和运行状况
2.6 中药材提取工艺确认
2.7 提取液浓缩工艺确认
2.8 浓缩液真空干燥工艺确认
2.9 干膏粉碎工艺确认
2.10 批混工艺确认确认
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2.11 胶囊充填工艺确认
2.12 铝塑包装工艺确认
2.13 工艺文件
3 验证周期
4 结果评价及建议
5 验证方案的最终批准
6 验证记录空白样张
7 验证报告及验证报告审批表
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1 引言
1.1 验证小组成员及责任
1.1.2 验证小组责任
验证小组组长：负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证协调工作，以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。

验证小组组员：分别负责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。

1.1.3 验证工作中各部门责任
验证委员会：负责工艺验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发放。

生产技术部：参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签、提供工艺验证方法。

设备动力部：负责保证验证过程中设备的运行和调试以符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。

质量保证部：负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负
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责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。

质量控制部：负责验证过程的取样、检验、测试及结果报告。

物质供应部：为验证过程提供物质支持。

生产车间：负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。

1.2 概述
1.2.1 本公司已通过GMP认证，药品生产所需厂房设施、空气净化系统、工艺用水处理系统、压缩空气系统、主要生产设备经验证均符合设计要求、生产工艺的要求以及GMP要求。

1.2.2 本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，气微香，味苦。

1.2.3 制造处方
金莲花1000 kg
制成100万粒
1.2.4 制法:趋紧莲花1000kg，加水12倍量，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.30~1.35（50℃）的清膏；于60℃以下真空干燥，粉碎成细粉，家入糊精适量，混匀，装入胶囊，制成100万粒，即得。

1.2.5 金莲花胶囊生产工艺流程图及区域划分
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1.3 验证目的
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1.3.1 工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的生产全过程生产验证，以证明按工艺生产出的产品符合质量标准。

1.3.2 通过对金莲花胶囊的生产工艺进行连续三批同步验证，确认该工艺的有效性、可操作性及可重现性。

1.3.3 通过预先设计的条件作合适的测试，确认按规定工艺生产的最终产品可以达到安全、有效并符合质量标准。

1.3.4 验证过程应严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。

1.4 验证依据及采用文件
1.4.1 验证依据
1.4.1.1 药品生产质量管理规范（1998修订）
1.4.1.2 药品生产质量管理规范（1998修订）附录
1.4.1.3 金莲花胶囊生产工艺规程
1.4.1.4 空气净化系统验证方案及报告
1.4.1.5 纯化水系统验证方案及报告
1.4.1.6 压缩空气系统验证方案及报告
1.4.1.7 各设备验证方案及报告
1.4.2 采用文件
1.4.
2.1 金莲花质量标准及其检验操作规程
1.4.
2.13 空心胶囊质量标准及其检验操作规程
1.4.
2.14 金莲花胶囊中间产品质量标准及其检验操作规程
1.4.
2.15 金莲花胶囊成品质量标准及其检验操作规程
1.4.
2.16 药用PVC质量标准及其检验操作规程
1.4.
2.17 药用包装铝箔质量标准及其检验操作规程
1.4.
2.18 称量配制、净选、提取、浓缩、真空干燥、粉碎、批混、胶囊充填、铝塑包装岗位标准操作规程。

1.4.
2.20 各岗位设备使用标准操作规程、清洁规程及维护保养规程。

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2 验证项目、试验条件、评价方法及标准
2.1 人员
列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合规范要求及岗位操作要求。

2.1.1 培训
2.1.1.1 评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训；安全消防法规及其它法律法规的培训；微生物知识及工艺、个人卫生规程培训；所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程；专业技能培训及其它文件培训；岗位操作培训；生产过程质量控制培训。

2.1.1.2 合格标准：上岗操作人员应已接受相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。

培训及考核均应在有效期内。

2.1.2 健康检查
2.1.2.1 评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，符合规范要求。

2.1.2.2 合格标准：参加生产操作的人员均应进行规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康证应在有效期内。

人员情况见附件2
2.2 生产环境
2.2.1 操作间温度和相对湿度
2.2.1.1 验证目的：确认操作间温、湿度控制符合产品工艺要求。

2.2.1.2 评价方法：在每批产品生产开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度。

2.2.1.3 标准：温度和相对湿度应在规范要求的限度之内。

温度18-26℃，相对湿度45-65%。

2.2.3 操作间清洁、清场
2.2.
3.1 验证目的：确认操作间的清洁、清场能够有效防止污染与交叉
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污染。

2.2.
3.2 评价方法：在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸、操作间等清洁、清场情况。

2.2.
3.3 合格标准：所有相关房间内应清洁、干燥，不得有前一批产品的残留物、文件及与生产无关的物品。

前处理提取车间生产环境检查情况见附件3
固体制剂车间生产环境情况见附件4
其余相关确认内容详见空气净化调节系统验证报告
2.3 公用介质
2.3.1 纯化水
2.3.1.1 验证目的：确认纯化水符合质量标准要求。

2.3.1.2 评价方法：审查各使用点的纯化水质量：理化检验与微生物限度检验。

2.3.1.3 标准：开始验证前质检验结果均应符合纯化水质量标准要求；纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。

其余相关确认内容详见纯化水系统验证报告
2.3.2 压缩空气
2.3.2.1 验证目的：确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合相应洁净区空气的标准要求。

2.3.2.2 评价方法：检测压缩空气的质量（包括微生物数和尘粒数）。

2.3.2.3 标准：应符合洁净压缩空气的标准要求。

其余相关确认内容详见空气压缩系统验证报告
公用介质检查见附件5
2.4 中药材、辅料、包装材料
2.4.1 质量
2.4.1.1 验证目的：确认验证生产所用中药材、辅料、包装材料符合其质量标准的要求。

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2.4.1.2 评价方法：检查金莲花胶囊所用的中药材、辅料、包装材料是否有既定的质量标准；是否能严格按照其质量标准及检验标准操作规程进行质量控制。

2.4.1.3 标准：所有中药材、辅料、包装材料均应有符合法定要求的质量标准；验证所用的中药材、辅料、包装材料符合质量标准要求。

物料质量检查情况见附件6
2.5 设备
2.5.1 设备清洁
2.5.1.1 验证目的：确认设备清洁效果能够有效防止污染与交叉污染。

2.5.1.2 评价方法：每批产品生产操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。

2.5.1.3 标准：所有设备、容器、用具等应清洁、干燥，无前批产品的残留物。

设备清洁情况检查见附件7
2.5.2 设备维护保养和运行状况
2.5.2.1 验证目的：确认设备维护保养状况符合规程规定的要求，运行状况良好。

2.5.2.2 评价方法：每批产品生产开始前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录，确认设备完好、正常。

2.5.2.3 标准：设备维护保养状况符合规程规定的要求，运行状况良好。

设备维护保养和运行情况检查见附件8
2.6 水提工序验证
2.6.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

2.6.2 试验条件
2.6.2.1 中药材水提取：共提取2次
2.6.2.2 加入饮用水量：第一次加药材的12倍量，第一次加药材的10
吉林本草堂制药有限公司 GMP文件倍量。

2.6.2.3 加热时蒸汽压力：约0.4Mpa；沸腾后回流时蒸汽压力：约0.2Mpa
2.6.2.4 煎煮温度：98--100℃
2.6.2.5 煎煮时间：1小时（以回流开始计）
2.7 浓缩工序验证
2.7.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

2.7.2 试验条件
2.7.2.1 浓缩时蒸汽压力：约0.2Mpa。

2.6.2.2 浓缩温度：70~80℃
2.6.2.3 浓缩时真空度：-0.04~ -0.07Mpa
2.6.2.4 浓缩时间：每两罐金莲花提取液合并后提取6~8小时。

2.6.2.5 浓缩液相对密度：1.30~1.35（50℃）
2.7 真空干燥工序验证
2.7.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

2.7.2 试验条件
2.7.2.1 真空浓缩罐装量：140kg~150kg。

2.7.2.2 干燥时蒸汽压力：约0.2Mpa
2.7.2.3 干燥时真空度：-0.06~ -0.08Mpa
2.7.2.4 干燥时间：21~24小时
2.7.2.5 干膏含水量：3%~6%
2.8 粉碎工序验证
2.8.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

2.8.2 试验条件
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2.8.2.1 粉碎筛网目数：100目
2.8.2.2 粉碎效率：200kg/小时
2.9 检验项目及合格标准
2.9.1 检查项目：粒度分布、性状、水分、含量。

2.9.2 合格标准：目测力度分布均匀并过80目筛网，筛网内剩余药粉不得达到测试量的10%，干膏粉的性状、水分、含量等符合中间产品质量标准。

2.9.3 根据检验结果判断工艺参数的可行性。

并计算浓缩膏、干膏收率。

水提、浓缩、真空干燥、粉碎工序验证检查数据记录见附件9
2.10 批混工序验证
2.10.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

2.10.2 多向运动混合机生产能力：500Kg/次
2.10.3 药粉装量：实际投料量
2.10.4 批混试验条件：将批量药粉投入批混桶中，工艺要求混合20分钟，则验证时间设为15分钟、20分钟25分钟，分别在15分钟、20分钟、25分钟个取样一次，每次取批混罐中不同部位的5个点，即每次取5份样品。

2.10.5 检查项目：性状、水分、目测均匀度、鉴别、含量。

2.10.6 合格标准：批混后药粉各项指标均符合金莲花胶囊中间产品质量标准，相对于相对于国标含量的表示量百分含量应大于100%小于120%。

2.10.7 根据标准判断工艺参数的可行性，并进行批混工序的收率计算。

批混工序验证检查数据记录见附件10
2.11 胶囊充填工序验证
2.11.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

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2.11.2 全自动硬胶囊充填机生产能力：800粒/分
2.11.3 运行情况：600粒/分
2.11.4 真空度：-0.04~-0.06Mpa
2.11.5 试验条件：当产量达到600粒/分钟并且运行稳定时开始取样，每15分钟取样一次，每次取样10粒胶囊，：15分钟、30分钟、45分钟直至300分钟。

2.11.6 检查项目：平均装量、装量差异、崩解时限、含量。

2.11.7 合格标准：充填后胶囊外观目测整洁、锁和严密、无破损，理论装量为0.35g/粒，装量差异控制在0.35±5%范围内，每个样的含量相对于国标含量的表示量百分含量应大于100%小于120%。

2.11.8根据标准判断工艺参数的可行性，并计算胶囊充填物料收率。

胶囊充填工序验证检查数据记录见附件11
2.12 铝塑包装工序验证
2.12.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

2.12.1 平板式自动泡罩包装机生产能力：6万粒~7.2万粒/h
2.12.2 热合压力：0.4~0.6Mpa
2.12.3 热封温度：145~175℃
2.12.4 上下加热温度：110~120℃
2.12.5 试验条件：在以上参数范围内，产能控制在6.5万粒左右，稳定后开始取样，每15分钟取样一次，即15分钟、30分钟、45分钟，直至300分钟，每次取样取出6板作渗漏试验。

2.12.6 检查项目：外观、渗漏试验。

2.12.7 标准：目测外观整洁、切边整齐、泡罩外形规整无异型泡，通过渗漏试验。

2.12.8 根据标准判断工艺参数的可行性，并计算铝塑包装物料收率。

铝塑包装工序验证检查数据记录见附件12
相应的文件编号第 13 页共 29 页
2.13 外包装工序验证
2.1
3.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。

2.1
3.2 实验条件：车间质量监控员每30分钟抽检一次，小盒、说明书等全程监控。

2.1
3.3 检查项目：包装质量、小盒、说明书等的物料平衡、成品收率。

2.1
3.4 合格标准：外观干净整洁，包装数量准确、无缺药、少装说明书等现象，成品收率大于95%。

外包装工序验证检查记录见附件13
3 验证周期：工艺发生改动时进行再验证。

4 结果评价及建议
5 验证方案最终批准
6 验证记录样张（附件1-附件13）
7 验证报告及验证报告审批书（附件14）
附件1
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附件2
相应的文件编号第 15 页共 29 页
人员情况评价表
附件3
吉林本草堂制药有限公司 GMP文件
附件4
相应的文件编号第 17 页共 29 页
固体制剂车间生产环境检查记录
附件5
吉林本草堂制药有限公司 GMP文件
附纯化水检验报告单、压缩空气检验报告单
附件6
相应的文件编号第 19 页共 29 页
物料质量检查记录
附：物料检验报告单
附件7
吉林本草堂制药有限公司 GMP文件
附件8
相应的文件编号第 21 页共 29 页
设备维护保养和运行状况检查记录
附件9
吉林本草堂制药有限公司 GMP文件
附：中间产品检验报告单
附件10
相应的文件编号第 23 页共 29 页
批混工序验证检查数据记录
附:检验原始记录、检验报告单
附件11
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胶囊充填工序验证检查数据记录
附:检验原始记录、检验报告单
附件12
相应的文件编号第 25 页共 29 页
铝塑包装工序工艺检查数据记录
附:检验原始记录、检验报告单
附件13
外包装工序验证检查记录
吉林本草堂制药有限公司 GMP文件
附:成品检验报告单
附件14
工艺验证结果报告及批准书
相应的文件编号第 27 页共 29 页
金莲花胶囊生产工艺验证总结
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我公司于2002年3月5日到2002年3月15日对金莲花胶囊生产工艺进行了验证工作。

验证工作严格遵守验证方案设计进行，验证工作进行认真且得出结论，利于以后生产。

2002年3月5日主要对人员情况进行了评价检查，检查结果：人员已培训，健康证在有效期内；车间生产环境进行了检查，前处理提取车间、固体制剂车间各操作室温湿度压差均符合要求；公用介质进行了检查，纯化水压缩空气均符合生产要求；物料质量、贮存条件进行了检查，物料质量符合质量标准，贮存条件符合要求。

2002年3月10日对中药材水提浓缩、喷雾干燥岗位进行了确认检查，所选用参数符合生产工艺要求。

2002年3月11日对金莲花胶囊批混岗位进行了确认检查，所选用参数符合
金莲花胶囊批混岗位生产工艺要求。

2002年3月11日对金莲花胶囊胶囊充填岗位进行了确认检查，所选用参数符合金莲花胶囊胶囊充填岗位生产工艺要求。

2002年3月12日对金莲花胶囊铝塑包装岗位进行了确认检查，所选用参数符合金莲花胶囊铝塑包装岗位生产工艺要求。

经验证，该工艺符合生产要求准允投入生产。

金莲花胶囊生产工艺验证小组
2002年3月15日
相应的文件编号第 29 页共 29 页。