冠状病毒基因组特征及感染特点比较

中国生物工程杂志 China Biotechnology，2〇2〇,4〇( 11) :56~66
DOI：10. 13523/j.cb.2005012冠状病毒基因组特征及感染特点比较+
程子昭1陈楚楚1应磊2李校堃1黄志锋^
(1温州医科大学药学院温州325035 2温州医科大学基础医学院温州325035)
摘要冠状病毒是一种可以引起人呼吸系统、消化系统等疾病的病原体。

目前，对冠状病毒的了
解还不够深入，尚不清楚新型冠状病毒（SARS-C〇V-2)与其他人冠状病毒在生物学特点和感染机
制、流行病学与临床特点等方面的异同，通过概括包括SARS-CoV-2在内的几种冠状病毒的特点，
并分析SARS-CoV-2在特殊人群中的易感性及预后等特点，为临床研究和鉴别诊断提供参考和
依据。

关键词冠状病毒基因组结构感染机制流行病学临床特点
中图分类号Q939.4
2019年全球多地开始暴发不明原因的新型冠状病 毒肺炎。

2020年2月国际病毒分类委员会宣布新型冠 状病毒正式名称为SARS-C〇V-2,世界卫生组织（WHO)将SARS-C〇V-2引起的疾病命名为C0VID-19。

截止到 2020年8月18日，全球新型冠状病毒累计确诊病例超 过2 200万例，死亡累计达77万人之巨[1]。

随着新型 冠状病毒在世界范围内的传播，越来越多的人们开始关注冠状病毒造成的感染。

本次引起全球性病毒性肺 炎疫情暴发的SARS-C〇V-2是目前已知的第7种可以 感染人的冠状病毒，其他6种冠状病毒分别是：人冠状 病毒 229E (H C oV-229E)、人冠状病毒OC43 (HCoV-O C43)、人冠状病毒N L63(H C oV-N L63)、人冠状病毒HKU1 (HCoV-HKUl )、严重急性呼吸综合征病毒(SARS-C〇V)、中东呼吸综合征病毒（MERS-CoV)。

这 些病毒可导致严重的下呼吸道感染，并累及多种器官组织，严重危害人类健康。

经过检索目前暂未发现国内外对比以上7种冠状病毒特点异同的文章，现有研 究多是针对某一种冠状病毒的分析或者同一亚型病毒 的对比，因此本文对7种冠状病毒在基因组结构、感染 细胞过程、流行病学以及临床表现上的特点作一综述。

收稿日期：2020~0547 修回日期：2020*09-21
*中国工程院咨询项目（2020-KYGG42*02)、温州市新冠病毒肺炎 疫情防控应急公关项目（ZY202002)资助项目
**通讯作者，电子信箱：hzf@ 1生物学特性
i.i所属分类和特点
冠状病毒是一类带包膜的单股正链RNA病毒，是 自然界广泛存在的一大类病毒，系统分类上属套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属。

通过冷冻电子显微镜 观察到其直径约为125nm[2]，表面具有棘突，呈日冕状，而被命名为冠状病毒，G C含量高表明该病毒基因组具有更好的稳定性。

冠状病毒分为4个属，即a、p、7、8,其中ot-CoVs和p-CoVs可以感染哺乳动物，而7-CoVs 和 S-CoVs 可感染鸟类。

HCoV-229E和 HC〇V-NL63 属于 a 冠状病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-CoV 和本次的SARS-CoV-2 均为（3 冠状 病毒。

在这些P冠状病毒中，HC〇V-OC43和HCoV-HKU1属于A亚群，通常在免疫能力健全的宿主中只引起自限性的上呼吸道感染，但在免疫功能降低的宿主和老年人中偶尔可引起下呼吸道感染。

SARS-CoV 和SARS-CoV-2属于B亚群，MERS-CoV属于C亚群。

基因组5'端具有甲基化的帽状结构，3'端具有P〇ly(A)尾，从而使其可以作为mRNA进行翻译，基因组全长27 ~32kb,是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒，详见表1。

2020,40(11)程子昭等:冠状病毒基因组特征及感染特点比较57
Tablel
表1各种冠状病毒的基本信息
Basic information of various coronaviruses
病毒名称种属及亚群基因组长度（bP)G C含量（％)发现时间参考文献HCoV-229E a冠状病毒27 317381966[3] HCoV-NL63c t冠状病毒27 553342004[4-5] HCoV-OC43译冠状病毒A亚群30 738371967[6-7] HCoV-HKUl P冠状病毒A亚群29 926322005[8-9] SARS-CoV P冠状病毒B亚群29 727412002[10-11] MERS-CoV P冠状病毒C亚群29 809412012[12] SARS-CoV-2P冠状病毒B亚群29 891382019[13]
1.2基因组结构
所有冠状病毒在其基因组的组成和表达方面都具 有相似性，详见图1[M"7]。

其5'端包含一个前导序列和 —■个非翻译区（untranslated region,U T R),其中包含 RNA 复制和转录所需的多个茎环结构,16个非结构蛋白（nspi 至 nspl6)位于开放阅读框（open reading frame, 0R F)la 和l h这些编码复制酶多聚蛋白的基因占据了整个基因 组的2/3,约20kb,而结构和辅助蛋白则仅占病毒基因组 的1/3,约10kb。

结构蛋白部分主要由编码棘突蛋白（S 蛋白）、膜蛋白（M蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）和核衣壳蛋 白（N蛋白）的结构基因组成，每个结构或辅助基因的开 头是表达每个这些基因所需的转录调控序列(transcription regulating sequences,T R S)，3'端非翻译区 还包含复制和合成病毒RNA所需的序列[18]。

截至北京时间2020年8月18日，EpiCoV数据库 已收录3人1^-(：〇¥-2相关的82 628条病毒数据，记录了 从暴发初期的S和L亚型，到L变成V和G，G演变成 G H分支和G R分支的进化过程[~。

有研究发现，SARS-CoV-2的变异主要存在于0R F区域，主要为编码 非结构蛋白的〇RF la/b,以及编码结构和辅助蛋白的 0RF3、0RF6、0RF8、0RF N 以及 ORF S[20]0 研究指出，L型由S型位于0RF 1a/b的8782位点和位于0RF8的 28 144位点两个单核苷酸突变演化而来，L型0RF8的 84位丝氨酸(Ser)转换为亮氨酸（Leu)，L型在武汉暴发 的早期阶段更为普遍:21]。

而S蛋白第614位天冬氨酸 (Asp)转换为甘氨酸（Gly)的突变体被命名为G型，于2 月底在欧洲发现，在3月后携带有此突变的G、GH、GR 分型逐渐成为了全球流行的主要基因型[22]。

1.3结构蛋白和功能
1.3.1 S蛋白冠状病毒的棘突蛋白是一种I型糖蛋 白，由大小约为90kD a的S1和S2两个亚基组成。

S蛋 白包含一个位于氨基末端的表面单元S1,含细胞受体CD13的结合位点，以及位于羧基末端的S2,包含膜融 合所需的结构元件，从而决定宿主范围和组织嗜性。

S1亚基依次包含A、B、C和D四个结构域，其中结构域 A或B常充当不同冠状病毒中的受体结合区卜6€691〇1"-binding domain,RBD);S2亚基主要包括上游螺旋(upstream helix,UH)，七肤重复序列 1(heptad repeat 1，HR1 );中央螺旋（central helix,CH)，连接域(connector domain，CD)，七肤重复序列 2( heptad repeat 2，HR2),跨膜区段（transmembrane segment，TM)丨23-241,可调节病毒与细胞的膜融合。

1.3.2 E蛋白冠状病毒的包膜蛋白是必不可少的膜 蛋白。

E蛋白与M蛋白一起在病毒装配中起着重要作 用[25]。

E蛋白单独表达或与M蛋白一起表达时，即可 形成病毒样颗粒。

最近已经证明，SARS-CoV的E蛋白 具有阳离子选择性离子通道活性[26]。

尽管这种作用的 机制尚不清楚，但E蛋白离子通道可以在棘突出芽部位起作用，有助于病毒形态的形成和组装。

1.3.3 M蛋白冠状病毒的膜蛋白是含量最丰富的病毒体膜蛋白。

除了在病毒装配中的作用外，冠状病 毒M蛋白还被认为在宿主相互作用中具有功能。

1.3.4 N蛋白冠状病毒的核衣壳蛋白除了其作为结 构蛋白的作用外，还在转录和发病机制中起作用。

N蛋 白的表达对于通过感染性c D N A克隆有效回收病毒有重 要意义[27]。

有研究表明，HC〇V-229E的N蛋白可增强HC〇V-229E基因组R N A的复制™。

N蛋白可能通过抑 制细胞因子来诱导细胞周期延迟或停滞于G2/ M期[29]。

2感染机制
病毒的感染首先始于与宿主细胞的吸附，S蛋白与 其特异的细胞受体结合，诱导病毒的包膜与细胞融合, 因此一种病毒的特异性受体决定着该病毒的组织嗜性。

7种冠状病毒对应的功能性受体见表2。

58中国生物工程杂志China Biotechnology Vol. 40 No. 11 2020 \12131415 ,16
\
'|cb 5101510 一,，2530
5. -----------1-----------1-----------1----------------------1-----------*3,
—BHHHHHHHHH —
c.................................... /
a -CoVs
一S M■■■■■■—HC〇V-229E
—S ■■■I E v M_■■■■■■—HCOV-NL63
P-CoVs
—H E 5 ■■■■■■■■■■■—HCoV-HKUl
—2h c〇v-〇c43
—S ■，钸M i 6 h7b 8a —SARS-CoV
—-3〜乂■■4a 4b 5 I B f M i r T H H H B l—MERS-CoV
_S ■>£M 6 |7,7b 8r r-M B H l—SARS-CoV-2
图1可感染人类的7种冠状病毒的基因组示意图[l417]
Fig. 1 Genome map of various coronaviruses
The complete coronavirus genome includes 5' leading sequence, open reading frame 1 a/b, spinous process genes ( S ) , envelope genes ( E ), membrane genes ( M) , nucleocapsid genes ( N ) and a series of auxiliary protein genes. The open reading frame 1 a/b accounts for about 2/3 of the whole genome and encodes 16 nonstructural proteins ( nspl to n sp l6). The arrows indicate 15 restriction sites
表2各种冠状病毒及其对应的功能性受体
Table 2 Various coronaviruses and their functional receptors
病毒名称受体主要分布器官参考文献HCoV-229E APN肠、肺、肾上皮细胞[30]
HCoV-NL63ACE2肺、肠、鼻、口腔黏膜和鼻咽非角化鱗状上皮基底层[31-32]
HC〇V-OC439-0-Ac-Sia除肺外不详[33]
HCoV-HKUl9-0-Ac-Sia除肺外不详[34]
SARS-CoV ACE2肺、肠、鼻、口腔黏膜和鼻咽非角化鱗状上皮基底层[32,35]
MERS-CoV DDP4血管、肺、脾、胰、肾、肠[36-37]
SARS-CoV-2ACE2肺、肠、鼻、口腔黏膜和鼻咽非角化鱗状上皮基底层[32] Note： APN. Aminopeptidases； ACE2. Angiotensin converting enzyme；9-0-Ac-Sia. 9-0-acetylsialic acid；DDP-4. Dipeptidyl peptidase-4
2.1 HCoV-229E
HC〇V-229E的S蛋白依赖于宿主细胞蛋白酶的蛋 白质水解过程进人活性状态，这是I类膜融合蛋白的另 一个典型特征。

仅当HC〇V-229E的RBD结构域B处 于构象上时，才可能进行受体结合[24]。

氨基肽酶N (aminopeptidase N，APN)/CD13 是 HCoV-229E 进入靶 细胞的受体，CD13在呼吸道和肠道上皮细胞的顶端膜 等处表达[38]。

当病毒进人靶细胞时，HC〇V-229E的S蛋白被组 织蛋白酶L(一种依赖PH的溶酶体半胱氨酸蛋白酶）激活[39]。

II型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2)和人呼吸 道胰蛋白酶样蛋白酶（H A T)裂解并激活HC〇V-229E 的S蛋白，增强HC〇V-229E的S蛋白驱动的融合过程，用于组织蛋白酶L非依赖性宿主细胞的进人，说明 TMPRSS2和H A T也可以激活HCoV-229E的S蛋白。

免疫组化显示，TMPRSS2与人呼吸道上皮细胞中
的
2020,40(11)程子昭等:冠状病毒基因组特征及感染特点比较59
HCoV-229E 受体 CD13 共表达，并且 CD13 + TMPRSS2 +细 胞更易被HC〇V-229E感染[40]。

2.2 HCOV-NL63
同样，HC〇V-NL63的S蛋白介导了不同靶细胞的 感染。

受体参与的分析表明，HC〇V-NL63的S蛋白结 合了SARS-C o V的受体血管紧张素转换酶2 (angiotension converting enzyme 2，ACE2)，说明 HCoV-NL63也使用ACE2作为感染靶细胞的受体。

此外，与 SARS-CoV的S蛋白相比，HC〇V-NL63的S蛋白具有更 好的水溶性，这导致其与ACE2的结合较不牢固，是 HC〇V-NL63和SARS-CoV具有致病性差异的原因之一U7]。

研究发现，硫酸肝素蛋白聚糖起着HC〇V-NL63 的黏附受体的作用，增强了 S蛋白与受体ACE2的亲和 力，HC〇V-NL63与硫酸肝素蛋白聚糖的黏附会增强病毒感染的能力[41]。

2.3 HCoV-OC43
P冠状病毒的受体结合通常与S蛋白和血凝素酯 酶（hemagglutinin esterase,HE)有关I421。

HC〇V-OC43 使用9-0-乙酰基唾液酸(9-0-Ac-Sia)作为受体，唾液酸 聚糖结合位点位于S蛋白结构域A表面的凹槽中[43]，H E蛋白具有介导S蛋白与受体结合的能力，但这种能 力会在H E蛋白结构域突变后消失[43]。

随着病毒进人 细胞并脱去核衣壳后，复制开始于〇RF l a和ORF l b，最终组装好的病毒颗粒通过胞吐释放+]。

2.4 HCoV-HKUl
和HCoV-OC43 —样，HCoV-HKU丨的S蛋白使用9-0-Ac-Sia作为附着受体，RBD为S蛋白的结构域A,并使用H E作为破坏受体的酶:33J4]。

HCoV-H K U l可以 感染肺部气液界面的原代人类肺泡I I型细胞，被 HCoV-H KU l感染的I I型细胞被观察到有大的合胞体的形成，表明细胞之间的传播可能是病毒在肺内传播的主要因素;但不能在气液界面处的肺泡I型肺泡细胞 或肺泡巨噬细胞中传播:45]。

2.5 SARS-CoV
从非洲绿猴肾细胞（Vero E6)中分离出来的ACE2 能有效地结合SARS-CoV的S蛋白的S1结构域，表明 ACE2是SARS-CoV的受体:35’〜。

用蛋白酶处理病毒，可以阻断溶酶体介导的SARS-CoV感染过程[47]。

此 外，SARS-CoV感染可被组织蛋白酶L的特异性抑制剂 所阻断，表明组织蛋白酶L可以激活SARS-CoV的S蛋 白的膜融合[47]。

在表达TMPRSS2的Vero细胞中，被 SARS-CoV感染后可观察到较大合胞体的形成，表明TMPRSS2可能通过中和抗体和激活SARS-CoV的S蛋 白来减少细胞对病毒的识别，并通过激活SARS-CoV的S蛋白来促进细胞与病毒的融合[48#]。

从SARS患者和用灭活SARS-CoV疫苗免疫的动物中分离出的抗血清可以与SARS-CoV的S蛋白的RBD发生显著反应，表明RBD具有有效的中和活性，因此RBD可用作免疫原，基于RBD的疫苗作为髙效SARS疫苗具有很大前景[50]。

2.6 MERS-CoV
二肽基肽酶4(D P P4)/C D26为MERS-CoV的功能 性受体，与MERS-CoV S1亚基的结构域C结合[36’5|]。

DPP4是继ACE2和APN之后第三个被发现为冠状病毒 受体的外肽酶，是一种多功能的1丨型跨膜糖蛋白，以二聚 体形式存在于细胞表面[37]。

MERS-CoV与DPP4受体和 癌胚抗原相关的细胞黏附分子5 (CEACAM5)辅因子配 体结合后进人宿主细胞，并在人呼吸道上皮细胞中有效 复制。

在I型和I I型肺泡肺细胞的复制周期的不同阶段,MERS-CoV抗原表达均很强，并可鉴定出细胞内和细 胞外病毒体，但不到1%的肺泡巨噬细胞表现出细胞内 病毒染色，并且D PP4在受MERS-CoV感染的肺泡组织 中广泛表达™。

此外,MERS-CoV的R B D可能结合除人 外其他来自不同宿主的DPP4，如胳驼、雪貂和蝙蝠，并且 在携带不同D P P4的宿主中结合亲和力不同，从而决定 了宿主物种的限制和MERS-CoV的易感性[5M4]。

2.7 SARS-CoV-2
研究人员在计算机辅助下发现SARS-C〇V-2的S 蛋白与人ACE2具有显著的结合亲和力，并且S蛋白和 SARS冠状病毒S蛋白在RBD结构域中共享几乎相同 的3D结构[55〜。

那么ACE2在人体中的表达和分布可能表明C0VID-19的潜在感染途径。

研究发现，ACE2除了在肺的I I型肺泡细胞中高度表达外，还在口 腔黏膜、胃肠道上皮细胞中均有较高程度的表达，而胃 肠道的亲和性可能解释了 SARS-C〇V-2感染中腹泻频繁发生的原因，因此除了呼吸道飞沫和直接接触外，粪 便-口腔传播也可能是C0VID-19的传播途径[5758]。

3流行病学与临床症状
不同的冠状病毒往往具有不同的宿主和组织嗜性,能感染人类的7种冠状病毒均可引起不同程度的呼吸系统疾病，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63 和HCoV-H K U l仅诱发轻度上呼吸道疾病，据统计，5% ~ 30%的人呼吸道感染都是由HCoV-229E 和
60中国生物工程杂志China Biotechnology Vol. 40 No. 11 2020
HC〇V-O C43引起的[59]，但在极少数情况下，可在婴幼儿、青年人和老年人中引起严重感染；SARS-CoV和 MERS-CoV可以感染下呼吸道并引起人类严重的呼吸综合征;SARS-CoV-2也可以感染下呼吸道并引起肺炎，但总的来说症状比SAR S和MERS轻[17]。

本节主要讨论3种高致病性冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV和本次暴发的SARS-C〇V-2特点的异同。

3.1流行病学
SARS-CoV-2的传播以家族聚集性最为多见，也会 通过人员密切接触传播。

据报道SARS-CoV和 MERS-CoV的传播主要通过医院内传播，SARS-CoV和 MERS-CoV在医护人员和患者之间的传播可以达到总病例数的33% ~42%和62% ~ 79%,而医院内传播的 C0V ID-19病例中占比不到5% 0SARS-CoV-2的主要 传播方式为家庭成员之间的传播，SARS-CoV和MERS-C oV在家庭成员之间的传播占总病例数的22% ~ 39%和 13% ~ 21%，因为 SARS-CoV 和 MERS-CoV 只有在 症状出现后才具有较强的传染性[62]，而SARS-C〇V-2感染后在潜伏期内同样具有传染性。

截止到2020年8 月18日，SARS-CoV-2全球累计确诊22 093 644例，死 亡778 207例，死亡率（C F R)为3.5% "]，低于SA R S的 死亡率（约9. 6% )和M ERS的死亡率（约35% )[63],表 明SARS-CoV-2 的毒性与SARS-CoV 和 MERS-CoV 相 比要弱，详见表3。

3.2传播途径
SARS-CoV和MERS-CoV主要通过呼吸道飞沫及密切接触传播，暴发主要发生在家庭和医疗机构中[18],潜伏期为5天左右，95%的感染者在暴露后的13天内 发病[64#]。

SARS-CoV-2传播途径主要有直接传播、气 溶胶传播和飞沫传播，病毒在空气中存活可达2h,感染 后的潜伏期通常为3 ~7天[57_58]，详见表3。

3.3临床症状
3.3.1S A R S-C o V患者最初会出现发热、肌痛、头痛、全身不适和发冷，然后通常是干咳、呼吸困难和呼吸衰 竭,5 ~7天后可导致死亡。

SARS-CoV的感染主要分为 三个阶段:病毒复制、免疫功能亢进和肺组织损伤[66]。

SARS患者会出现淋巴细胞减少症，肺中的噬血细胞作 用和脾脏萎缩，而噬血细胞综合征的存在支持细胞因子 的失调。

除了呼吸系统感染外,SARS-CoV还可以感 染胃肠道、肝脏、肾脏和大脑。

腹泻（占30% ~40%)是 非常常见的现象。

肠道炎症反应较轻，推测这是由于转 化生长因子P(T G F-p)上调[68]和肠道上皮细胞的抗凋亡宿主细胞反应[69]。

SARS是一种系统性疾病，除呼吸系 统外也有广泛分布，在呼吸道分泌物、粪便、尿液甚至汗 液中均可检测出病毒[7〇]。

老年人是该病的易感人群，感 染后死亡率超过50%[71]。

实验室检查结果显示患者血 浆中 1[-10、11^、11^6、〇乂(：-趋化因子配体1〇(〇乂€^-1〇)和CC-趋化因子配体2( CCL-2)的水平升高[63]。

3.3.2 MERS-C o V患者感染后临床表现为发热、咳 嗽、发冷、肌痛和关节痛，然后是呼吸困难和迅速发展为肺炎，重度肺炎并伴有急性呼吸窘迫、败血性休克和 肾衰竭，并可导致死亡[72]，90% ~ 100%的患者会出现 胸部X线异常[73],大约1/3的患者出现胃肠道症状，如 腹泻和呕吐。

不同于其他冠状病毒，MERS-CoV可引起 急性肾功能不全,75%的MERS患者会发生至少一种其他合并症，而既往患有基础疾病的患者则有更高的死亡率[72]。

3.3.3 SARS-CoV-2患者感染后表现为发热（50%)、干咳(38% )、乏力、肌痛和呼吸困难[74]，部分患者发生 低氧血症，可迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)、败血性休克、代谢 性酸中毒及凝血功能障碍[75]。

所有年龄段的人都容易 感染该病毒，其中患有基础疾病的老年患者更可能转为重症患者[76]。

从暴露到呼吸困难出现的中位时间为 5天，开始住院的中位时间为7天，出现急性呼吸窘迫 综合征（ARDS)的中位时间为8天™。

在已有的报告 中，有25% ~ 30%的患者需要接受重症监护，常见并发 症包括急性肺损伤、ARDS、休克和急性肾损伤。

病情 恢复始于第二周或第三周，康复者的中位住院时间为10天[77]。

实验室检查可表现为1L-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-a等炎性细胞因子急 剧升高[74]。

C0VID-19无症状感染者的出现同样受到社会的广泛关注，无症状感染者是指无相关临床症状，但呼吸道等标本新冠病毒病原学阳性或血清特异性免 疫球蛋白M(IgM)抗体检测阳性者[78]。

据推测，ACE2 受体水平较低和与SARS-CoV-2结合能力较弱可能是导致无症状感染无临床表现的主要因素[79]。

综合目前 的监测和研究，无症状感染者存在传染性，可导致聚集 性疫情，其呼吸道样本中的病毒载量与确诊病例没有明显差异[8°]。

不过研究表明，嗜酸性粒细胞减少和C 反应蛋白升高是COVID-19患者区分其他具有相似症状患者的有效预测因子，可能有助于在发热门诊对C0VID-19患者进行分诊[81]。

以我国现在采取的疫情 防控措施，无症状感染者的传播扩散风险较小。

2020,40( 11)程子昭等:冠状病毒基因组特征及感染特点比较61
表3各种冠状病毒的流行病学和临床表现特征
Table 3 Epidemiological and clinical characteristics of various coronaviruses 病毒易感人群季节特点症状参考文献HC〇V-229E人群普遍易感冬春季季节性流行类似于普通感冒[82-84] HC〇V-NL63儿童、老年人和免疫功能
低下的呼吸系统疾病患者
冬春季季节性流行类似于普通感冒[5, 85] HCoV-OC43儿童和老年人冬春季季节性流行类似于普通感冒[6-7] HCoV-HKUl儿童冬春季季节性流行类似于普通感冒，感染者易诱发癫痫[8, 86-87] SARS-CoV人群普遍易感无季节特点发热、肌痛、头痛、全身不适和发冷，随后进展为干咳、
呼吸困难和呼吸衰竭
[66-67, 71]
MERS-CoV人群普遍易感无季节特点发热、咳嗽、发冷、肌痛、关节痛、重度肺炎、急性呼吸
窘迫综合征（A R D S)、败血性休克、肾衰竭
[72-73]
SARS-CoV-2人群普遍易感无季节特点乏力、肌痛、发热、呼吸困难和干咳，可迅速发展为
ARDS、败血性休克、代谢性酸中毒及凝血功能障碍
[74-77]
3.4SA R S-C oV-2与特殊人群
目前世界范围内流行的SARS-CoV-2的特殊人群 感染者存在特殊性，下面从易感性、感染特点和感染预 后，讨论特殊人群与SARS-C〇V-2。

儿童相比成人对SARS-C〇V-2不易感，据推测是因 为儿章中ACE2受体的表达和功能如结合能力等可能低于成人[881,儿童在冬天经常会遭受呼吸道感染，因此 抗病毒抗体的水平可能比成人高，儿童的免疫系统仍在发育，可能对病原体的反应不同于成人的免疫系统，然而各个年龄段的儿童都有感染SARS-C〇V-2的风险，且与性别无关[89]。

此外与成人病例相比，儿童的C0VID-19病例的病情较轻，病死率低:90]。

在感染SARS-C〇V-2后78%的儿童表现为无症状，其中只有5%的无症状儿童出现呼吸困难或缺氧等临床症状，0.6%出现ARDS或多器官衰竭，下呼吸道受累少见于 儿童[91]〇
迄今为止，大多数致命病例都涉及老年人和合并症患者[92]。

成年患者中超过80%的死亡发生在65岁以上人群，80岁以上患者的病死率已上升至21.9%, SARS-C〇V-2感染死亡的患者平均年龄为79. 5岁[93]。

对于老年及慢性疾病患者，如高血压、糖尿病、慢性呼 吸道疾病和慢性肾脏病会导致较差的预后和较高的死 亡率[93]。

在糖尿病和高血压患者中，一方面A C E2受 体的表达显著增加，另一方面这些患者可能使用ACE 抑制剂、血管紧张素I I受体阻滞剂、噻唑烷二酮类药物 等治疗[W95]，也可导致A C E2受体的上调，从而增加SARS-C〇V-2感染的概率和发生重型C0V1D-19的风 险，使用CCB类降压药物可能是这类患者的一种合适的替代治疗方法:961。

此外，老年人感染SARS-C〇V-2的同时出现其他器官的损害也是导致预后不佳的重要 因素，如并发ARDS、急性肾损伤、心脏损伤和肝功能障 碍等:97]。

老年和合并基础疾病患者常出现并发症或原 有基础疾病加重的现象，特别值得临床关注。

例如，心 血管疾病患者可能面临更大的SARS-C〇V-2感染风险，同时SARS-C〇V-2感染可加重心脏损伤而影响预后198]。

妊娠期罹患COV1D-19的风险较高,首先雌激素水 平升高会引起呼吸道上皮细胞充血和分泌物过多，易发生呼吸道感染和阻塞另外，曾有文献指出，妊娠 前后3个月由于处在促炎症期这一妊娠生理过程，感 染风险更高h〇〇]。

妊娠期COV1D-19感染者，以普通型 居多，但临床上仍然不可忽略轻型患者感染后出现的肺损伤和肺功能的降低等表现。

不过，研究表明妊娠期感染未对新生儿造成明显影响，大多数新生儿并未出现明显的缺氧表现，与非感染者相比早产及新生儿窒息发生率无明显差异["3。

此外，正常妊娠过程和妊娠期合并COVID-19者实验室检查均以淋巴细胞减少、NKG2A抑制受体减少以及ACE2、IL-8、1L-10和IP-10升高为特征，临床上应注意鉴别
4讨论
通过对已有文献的了解，我们发现不同冠状病毒在基因组结构上存在很多的共性，至少包含6个开放 阅读框，如 ORF la/b、ORF S、ORF E、tm F M和（服N，这些基因的结构和功能已经逐渐被人们发现。

一些 特殊的结构蛋白，如P-C o V s A亚群特有的H E蛋白，在
62中国生物工程杂志China Biotechnology Vol.40 No. 11 2020
包膜表面形成小棘突，提高病毒进人细胞的效率。

但 对于一些特殊的非结构辅助蛋白，其结构和功能还有待进一步研究。

通过对病毒基因组的研究，可以让我 们对病毒的起源、宿主和中间宿主有更深的了解，进一 步分析和监测不同毒株的全基因组序列的变异情况，同时构建演化树将有助于进一步理解病毒的发病机制、推测未来毒株易出现变异的点位，从而辅助药物靶 点设计和疫苗研制。

在感染机制方面，目前对于已发现的4种功能性 受体的研究已经比较清楚，它们分别是氨基肽酶N、血 管紧张素转化酶2、9-0-乙酰唾液酸、二肽激肽酶4。

意 味着接下来建立受体与临床之间的联系具有重大意义。

了解到受体在体内的主要分布器官，有助于临床对症治疗、器官保护和对患者预后的判断。

而通过受体自身作用机制的研究可以揭示病毒感染到器官损伤 的具体过程，如SARS-CoV-2和SARS-CoV具有相同的 受体ACE2,研究表明，棘突蛋白与ACE2的结合以及该 受体随后的下调在疾病期间导致了肺损伤[W1]。

尽管 受体下调会增加病理损伤似乎是矛盾的，但ACE2已证 明具有预防急性肺损伤的作用。

ACE2的下调会导致 相关酶ACE过度产生血管紧张素II，激活l a型血管紧 张素11受体（AGTR1A)可增加肺血管通透性，从而导 致肺损伤[46]。

此类研究便于临床选择适合的治疗靶点，以达到从机制上防治病毒感染的目的。

流行病学和临床表现揭示了病毒的传播特点和征 状特征，这对于疾病防控来说至关重要，同时为临床中 的鉴别诊断以及多系统治疗提供指导和依据。

根据新 型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）[K C]，C0VID-19确诊后需根据病情确定治疗场所，一般治疗要求卧 床休息，加强支持治疗，保证充分热量，注意水电解质平衡，维持内环境稳定并密切监测生命体征；而危重症 治疗要求在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗 基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。

目前对SARS-C〇V-2最有效的措施仍然是及早发现和隔离新的感染源，以及对确诊患者进行早期诊断和支持治疗。

当前，C0VID-19在中国的流行已经得到 控制,但在全球已经蔓延到215个国家和地区，对世界 的公共卫生构成了严重的威胁。

而SARS-CoV-2值得 我们进一步研究以确定病毒在复制周期和发病机制中 的作用和过程。

同时，还要进行更多的动物研究以确定其天然动物宿主和中间动物宿主，阐明SARS-C〇V-2 这种新型的冠状病毒的进化历史，理解病原是如何发展成对人类致病的病毒，以预测病毒会不会反复出现，这对传染病的防治具有重大意义。

参考文献
[1] Worldometer. COVID-19 Coronavirus Pandemi. [ 2020 -08 -
18 J. https://w w w. worldometers. info/coronavirus/? from =
singlemessage#countries.
[2] Neuman B W, Adair B D, Yoshioka C, et al. Supramolecular
architecture of severe acute respiratory syndrome coronavirus
revealed by electron cryomicroscopy. J Virol, 2006, 80( 16)：7918-7928.
[3] Hamre D, Procknow J J. A new virus isolated from the human
respiratory tract. Proceedings of the Society for Experimental
Biology & Medicine, 1966, 121(1)：190-193.
[4] Pyre K, Jebbink M F, Berkhout B, et al. Genome structure and
transcriptional regulation of human coronavirus NL63. Virol J,
2004, 1：7.
[5] Van der Hoek L, Pyre K, Berkhout B. Human coronavirus
NL63, a new respiratory virus. FEMS Microbiology Reviews,
2006, 30(5) ：760-773.
[6]胡琴，谭文杰.人冠状病毒HC〇V-OC43的研究进展.中华预
防医学杂志，2013, 47(7):661 >664.
Hu Q, Tan W J. Research progress of human coronavirus HCoV-
OC43. Chinese Journal of Preventive Medicine, 2013. 47(7)：661-664.
[7] Mcintosh K, Dees J H, Becker B W, et al. Recovery in tracheal
organ cultures of novel viruses from patients with respiratory
disease. Proc Natl Acad Sci USA, 1967, 57(4) ：933-940.
[8] Woo P, Lau S, Yip C, et al. More and more coronaviruses ：
Human coronavirus HKU1. Viruses, 2009, 1(1) ：57-71.
[9]刘培林，史蕾，顾大勇，等•人冠状病毒HCoV-HKUl研究进
展.中国公共卫生，2017, 33(8):1264-1266.
Liu P L, Shi L, Gu D Y, et al. Research progress of human
coronavirus HCoV-HKUl. Chin J Publ Heal, 2017, 33 ( 8 )：1264-1266.
[10] Rota P A, Oberste M S, Monroe S S, et al. Characterization of a
novel coronavirus associated with severe acute respiratory
syndrome. Science, 2003, 300(5624)：1394-1399.
[11] Weiss S R, Leibowitz J L. Coronavirus pathogenesis. Adv Virus
Res, 2011 , 81 ：85-164.
[12] Zaki A M, Boheemen S V, Bestebroer T M, et al. Isolation of a
novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N
Engl J Med, 2012, 367(19)：1814-1820.
[13] Chan J F, Kok K H, Zhu Z, et al. Genomic characterization of
the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a
patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg。