胰岛素样生长因子结合蛋白3和特发性肺纤维化

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胰岛素样生长因子结合蛋白３和特发性肺纤维化
叶琳赵洪文
【螨篓】特发性瓣绥维纯（１ｐＦ）怒麟毅不明傻发瘸攀秘痰死率髑显的终缨变性疾病，谯膝纡维化过程中，众多缁照因子参麓了细脆调控，其中胰鹦素榉盥长躐予结合蛋囊３（ｊＧＦＢＰ一３）被发观与ＩｐＦ有关，假其
具体作用祝制逐不爨了。

许多学者发瓣聪ＦＢＰ＿３霹淡滤过依赖性鞠菲依赖瞧趣方式络合ＩＧＦ，侄其体魏ｌＧＦ转Ｐ＿－３信号传导遴潞涵没完全澜翻。

越来越多瓣耩究遂承鑫ｌＧＦ鼢３逡秘蛋自在入镕多器蜜孛豹燕婺作用，近年来研究者们把目光聚焦在肺上，ｉｉｉｉ且有荧纤维化的相关研究逐渐浮出水面。

但其作用机制尚不清楚，漓览蓬内矫祷荚掇道，可能与戳下瘸容楣美：①ｌＧ擎Ｂ》３豹垒彀撵铡巍继戆凝亡终瓣；②ｌＧＦ蹬一３与ｌＧ弘ｌ｝③ｌＧＦ翁》３与ＴＧｐ瑟ｌ；④ｌＧ孓ｌ与ＴＧ孓瑟ｌ；⑤｛ＧＦＢＰ一３与缨魏掺慧凌。

由魏溪见，ｌＧＦ８ｐ一３与ｌＰＦ裔着潜在的妊然关系，ⅪＦＢＰ一３程促ｌｐＦ的形成扮演蓉骥要角色。

【关键词】胰岛索样生长因子结合蛋白３；特发性肺纤维化
ｌ娃ｓ麟ｌｉ渺ｌｉｋｅ驴ｏｗｔｈ叛ｅｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇ妒ｏｔｅｉ扣３ａｎｄｉｄｉｏｐ８ｔｈｉｃ斛ｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓ诲ｙ醪Ｌｉ埠。

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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＩＰＦ）ｉ８ａｆｉｂｒｏｕｓｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｗｈｏｓｅｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｓｉｓｉｓｕｎｃｌｅａｒ，ｂｕｔｉｎｃｉ硅ｅｎｅｅ采ｎｄｃ８ｓｅ擐ｔａｌｉｔｙｉｓｐｒｏｍｉｎｅｎｔ，Ｄ娃ｒ主黔ｇｔｈｅ鑫ｂｒｏ糖ｓｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏ魏，鑫ｌｏ￡ｏｆｃｙｔｏ颡ｉｌｌｅｓｔａ耘ｅｐ氇ｆｔｉ珏ｅｅｌｌｒｅｇ娃ｌ韪ｔｉｏｎ。

ｌｎｓ毽ｌｉ￡卜ｌｉｋｅｇｆｏｗｔｈｆ＆ｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｆ卜３（要ＧＦ龄一３）ｉｓｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ毒◇｛）ｅｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＩ姆。

Ｂｕｔｉｔｓｅｏｎｃｒｅｔｅｍｅｅｈ矗秘ｉｓ￡ｎｏｆａｃｔｉｏｎｉｓｕｎｃｌｅａｈＭａｎｙｓｃｈｏｌａｒｓｈａｖｅｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄＩＧＦＢＰ一３ｃａｎｂｉ聪ｗｉｔｈＩＧＦｂｙｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｒｎｏｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｎｏｄｅ，ｂｕｔｔｈｅｃｏｎｃｒｅｔｅＩＧＦＢＰ一３ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐ毫ｔｈｗａｙｈａｓ觳ｏ￡ｂｅｅｎｅｌ娃ｅｉｄ毡ｔｅｄｃｏｒｎｐｌｅｔｅｌｙ。

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３ａｎｄｌＰＦ，ＩＧＦ抟Ｐ一３ｈａｓｉｍｐｏｒｔａ致ｔｒｏｌｅｉ魏ｐ毽ｌｍｏｎａｒｙｆｉｂ黝ｓｉｓ．
【瓢霉髻ｗ钟畦ｓ】｛ｎｓ轻ｌｉｎ—ｌｉｋｅｇ￡ｏｗｔｈｆａｅｔｏｆｂｉ鼓ｄｉｎｇ努ｒｏ｛ｅｉ￡卜３；Ｉｄ｛ｏｐａｔ魏ｉｅｐ娃ｌｆ牲ｏｎａｒｙｆｉｂ￡＾ｏｓｉｓ
特发性肺纤维化（ＩＰＦ）是原因不明但发病率和
瘸蔻率都较高黪野维纯性疾病，其发瘸撬捌尚未完
全绢确。

其病撰特糕是薹枣泡上皮损伤、成纤维缨胞
灶以及细胞外基滕的过度的沉积，最终导致肺组织
结构的异常煎熬。

在肺纤维化过程中，众多细胞因
予参与了缨莠毽调控，鲣瓣瘸坏恁因子（ＴＮＦ）、爨奔
素＜ｌＬ）、胰赢素榉生长因子（ＩＧｐｌ）、髌岛索样生长
因子结合黉囱（ＩＧＦＢＰ）、结缔组织生长送子
嚣卷单位：１ｌ００３４沈阳二四＝医虢孵吸内科（时琳）；１１０∞１
沈阳中国医科大学耐璃第一医院嚼嗷肉辩（赵洪文）
潺嘏终者；越溪文．综述。

（ＣＴＧＦ）１、转化生长因子８（ＴＧ卜８）等在纤维化的发
震上均扮演了重要鹣煮色。

以上缨熙因子鳇致缎缝
纯僚飕均已褥到证实，但对ｌＧＦ韶婚磷究摆对较
少，丽｛ＧＦＢＰ一３是ｌＧＦＢＰ中最主要的一种，因此我
们在此篇文章中仅对ｌＧＦＢＰ－３在ｌｐＦ中的俸用作
一综述。

重ｌＧＢＰｐ３的存在澎式歉其结构特点
骤翦研究发现人体中鸯６种不同性质黪
ｌＧＦＢｐ，器ｐＩＧＦＢＰｌ～６，ｌＧＦＢ薹’一３蹙主要的一种。

ｌＧＦＢｐ一３是由肝脏大篷产生的，较少部分在成纤维
绒脆、卵巢、胎纛、平滑肌细胞合成，也可来自软管细
胞、成骨编胞。

ｌＧＦ舄ｐ一３壅２８６个氨基酸组成，裙对万方数据
圈隧噔咝苤查！！！！熊筮！！鲞箜！塑！！！』垦塑尘！！丛！！：！！！！！！！！：！！：奠！：！
分子质量在４３◇∞～５６ｏｏｏ。

天然的ｌＧＦ转ｐ一３存在两种糖基化形式，分别带有２个或３个糖基，十二烷基硫酸钠一聚丙烯酰胺凝胶电泳（ＳＤＳ—ＰＡＧＥ）表现为相对分子质量为４２ｏｏｏ朔４５ｏｏｏ。

糖基化的（Ｃ｝｛Ｏ表达）翻来糖基他趣（嚣。

ｅ。

｛ｉ表达）｛ＧＦ羚ｐ一３，凭论是在对胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）的亲和力，还是在不同细胞中对ＩＧＦ的活性影响，均没有显著差异。

８０％的｛Ｇ≯是以大分子爨的三元络会物为主要运输载体的［１］，此三元络合物箍ＩＧＦＢＰ－３与ＩＧｐｌ或ＩＧＦ一２及不耐酸的亚单元（ＡＬＳ）形成一个相对分子质量为１５０ｏｏｏ的三聚体嘲。

该复合物难以通过毛缨盎管羼障，戮此，霹把ｌＧＦｌ隰离在盘管靛中，超ＩＧＦ—ｌ循环储备作用，而且不能被肾脏排濮，并以此种形式延长ＩＧＦ的半衰期（从８ｍｉｎ到数个小时）。

因此，ＩＧＦＢＰ～蕊充当了稳定剂的作用，提供了ｌＧＦ持久高水平¨］。

在ｌＧＦ转薹）～３蛋叁分勰酶的作用下，从该复合体上释放出来的ＩＧＦ—ｌ才麓通道血管内皮屏障到达组织而发挥作用，这可避免机体发生ＩＧＦ－１的急性胰岛素样作用，这也可能是ＩＧＦ～１从虑德环疼中动员戆重要槐裁嘲。

另有摄道ＩＧＦ～ｌ／ｌＧＦＢｐ一３／ＦＮ（纤维连接蛋白）三元络合物存在于人类血浆，ＦＮ主要的肝磷脂区域位于羟基末端区域，这个区域与ＩＧＦＢＰ一３肖亲和力，并推测一燕１ＧＦＢＰ一３缝合予缨邈外基屡秘缨飕膜，也许一部分原因可归因予ＩＧＦＢＰ一３结合ＦＮ［“。

小分子质量（４００００）二元化合物由ＩＧＦＢＰ一３和ＩＧＦ一１或ＩＧＦ一２组成，能通过毛细血管屏障转运｛ＧＦ到它们的靶缨鼹，在那里｛ＧＦＢＰ一３透过磷骏他的改变谪节ｌＧＦ的功能圈。

ｌＧＦＢＰ一３还可以结合于多种已知的蛋囱质，如纤维礞自素原、纤溶酶原，还有许多未被鉴别出来的蛋白质睁引。

｛ＧＦＢＰ一３的高亲翻性取决予｛ＧＦＢＰ一３的两个结合区域：Ｎ一末端和Ｃ一末端。

ｌＧＦＢＰ一３可被ＩＧＦＢＰ一３蛋白酶水解作用分解成小片段，从而降低了与ＩＧＦ的亲合力，进而增加了ＩＧＦ与靶受体的亲秘性。

此外，不阉的ＩＧＦＢＰ片段麓直接裁激或搦削麓缍胞的作用西］。

２ＩＧＦＢＰ一３发挥作用的信号转导通路
２．１ＩＧＦＢＰ一３依赖性结合ＩＧＦＩＧＦＢＰ一３与ＩＧＦ翁嵩亲程力，并抑铡ＩＧＦ—ｌ与其受体结合两发援冀抗增生和促细麓凋亡功畿。

有研究显示ｌＧｐｌ的受
体（１ＧＦ—ｌＲ）联它麴下游信号通路Ａｋｔ和ＥＲＫ可被ＩＧＦＢＰ一３磷酸化，并提出ＩＧＦＢＰ一３通过神经鞘质信号系统有差别地调控内皮细胞凋亡，ＩＧＦＢＰ一３的生存作用似乎是被ｌＧＦ～ＩＲ介导的‘引。

２．２ｌＧＦＢＰ一３菲依赖性缝合｛Ｇ≯有研究报道，细胞凋亡是在细胞缺乏ＩＧＦ—ｌ受体口０３和在ＩＧＦ一１髭生存效应的情况下［１１３发生的，Ｓｐｏｅｒｒｉ等报道的ＩＧＦ８ｐ３与视黄醇类Ｘ受体一（ＲＸＲ）结合可诱导缨缒穰亡殂引，Ｋｕｅ戳嘏ｅｒｌｅ等报道的雨生源性鹦ＩＧＦＢＰ一３通过激活ＴＧＦ一８１受体和Ｓｍａｄ２直接抑制人类的肠平滑肌细胞增殖［１３。

，通过ＩＧＦＢＰ一３片段降低与ＩＧＦ一１亲和力，并直接刺激或抑制靶细胞嘲，均提示了ｌＧＦＢ弘３不依赣ＩＧＦ发撵终角麓功麓。

鼹然，众多研究者饶有兴趣对ＩＧＦＢＰ一３非依赖性结合ＩＧＦ的细胞作用机制进行研究，然而ＩＧＦ８Ｐ～３的信号转导通路还没有完全阐明。

３ｌＧＦ彗Ｐ一３与ｌｐＦ
越来越多的研究显示出ＩＧＦＢ壬）一３在人体多器官中发挥重要作用，近年来研究者们把目光聚焦在肺上，而且有关肺纤维他的相关研究逐渐浮出水西。

ＩＧＦＢｐ～３在成年大鼠辩中被检测高来瞰］，在几个物种肺内发展口５。

Ｋ］，并发现ｌＰＦ患者的支气管肺泡灌洗细胞可特发释放ＩＧＦＢＰ一３［１７］，ＩＧＦＢＰ一３水平在伯克氏肉瘤第三阶段患者的支气管肺泡灌洗细胞中升高，认为其可促纤维化ｍ］。

至）ｉｌｅｗｓ瓤等研究表瞬ｌＧＦＢｐ～３在ＩＰＦ患者存在过度表达及可促迸成缩胞外基质的形成［１９‘。

以上研究均最示ＩＧＦＢＰ一３与ＩＰＦ有潜在的关系，其作用机制还不明了，以下内容霹镌鞠关。

３．１ｌＧＦＢＰ－３酶抑制生长和促凋亡作箱ＩＧＦＢＰ一３能够在各种类型的绷胞刺激细胞凋亡和抑制细胞增殖。

敲除ＩＧＦ一１受体的成纤维细胞，被含有ＩＧＦＢＰ～３基因的带菌体转染，显示窭大量的ＩＧＦＢＰ一３酶表达和生长挪翩口…。

人表皮的角质化细胞合成器ＩＧＦＢ王）一３抑制了ＩＧＦ一１的刺激有丝分裂的能力。

＝２１ｆ。

ＩＧＦＢＰ～３在前列腺癌细胞可非依赖性结合ＩＧＦ—ｌ并消除｛ＧＦ—ｌ受俸憨激活作用闻接性静致缨魏援亡Ｈ…。

此外，在鸡胚胎戚纤维缨胞ｆｈＩＧＦＢＰ一３片段可抑制ＩＧＦ一１刺激ＤＮＡ合成‘２２【。

ＩＧＦＢＰ一３还可通过减少ＩＧ卜１Ｒ配子体的活性藏接诱导细胞凋亡‘１引。

ｌＧＦＢＰ～３还可通过ｐ５３［１…、霄撼细胞癌基因
万方数据
垦匾堕嘿盘查！！！！笙箜！！鲞箜！塑！坐』曼！！￡！！！坚！！：；！！！！Ｙ！！：！！！盥！：！‘３３７。

（ｗＴ一７）［２“、细胞因子‘２４１和视黄酸‘２５３积极参与细胞凋亡路径的触发。

３．２ＩＧＦＢＰ一３与ＩＧＦ一１ＩＧＦ一１对成纤维细胞有积极的生物活性，包括刺激胶原的产生和降解胶原酶哪］。

数个研究报道了在纤维化条件下ＩＧＦ一１的变化，其中突出的是煤工尘肺肺纤维化时ＩＧＦ一１水平升高∞］。

在系统性硬皮病所致肺泡炎中其被指出是致病的胁］。

在ＩＰＦ患者的肺泡巨噬细胞、间质巨噬细胞、肺泡上皮细胞及纤毛柱状上皮细胞，ＩＧＦ一１的水平均升高Ⅲ脚］。

因此说ＩＧＦ一１是肺泡炎与肺纤维化过程中最重要的细胞因子之一。

而如前所述ＩＧＦ一１的水平能被ＩＧＦＢＰ一３通过依赖和非依赖结合ＩＧＦ～１的机制调节，进而ＩＧＦＢＰ一３抑制或加强了ＩＧＦ～的组织生物学效应。

３．３ＩＧＦＢＰ一３与ＴＧＦ一８１ＴＧＦ一０１已被认为是关键的致纤维化因子之一，前文已述ＩＧＦＢＰ～３可通过ＴＧＦ—Ｂ信号系统发挥作用。

ＴＧＦ—ｐ在多种类型细胞上有生长抑制作用，而在基质细胞其可刺激细胞生长。

ＴＧＦ一８１、ＴＧＦ—Ｂ２可增强ＩＧＦＢＰ一３在上皮和基质细胞的表达ｍ］。

另外ＴＧＦ—ｐ１可刺激ＩＧＦＢＰ一３ｍＲＮＡ和肽的表达，而且发现ＩＧＦＢＰ一３可介导ＴＧ卜８１诱导的生长抑制和促细胞凋亡作用ｍ］。

在前列腺癌细胞中已证实ＩＧＦＢＰ一３的刺激作用需要Ｔ（；ｐ｜３１诱导细胞凋亡作用［３１｜。

因此，ＩＧＦＢＰ一３与ＴＧＦ一｜３１之间有相互增强表达的作用。

３．４ＩＧＦ一１与ＴＧＦ—１３１在初级成纤维细胞中，ＩＧＦ一１能够诱导ＴＧＦ一８１导致基质成分的调整［３２｜。

在成纤维细胞中ＩＧＦ一１能诱导ＴＧＦ一｜３１转录的二倍增加，而且这个作用能被抗ＴＧＦ—Ｇ１’抗体的增加部分阻止，考虑通过ＴＧＦ—Ｉ起作用的ＴＧＦ一＿｜３１诱导反应可能触发ＴＧＦ—Ｇ１的自身诱导［２０Ｉ。

因此，ＩＧＦ一１、ＴＧＦ—１３１和ＩＧＦＢＰ～３三者在对促纤维化过程中有着必然的联系。

３．５ＩＧＦＢＰ一３与细胞外基质ＩＧＦＢＰ一３在细胞外基质可与胶原Ｉ和纤维结合素结合［１９’３３’３４｜，而且ＩＧＦＢＰ一３可通过与细胞外基质成分的结合避免其被水解而得到积累ｍ］。

研究表明，与正常的肺成纤维细胞相比，ＩＧＦＢＰ一３在ＩＰＦ患者的成纤维细胞中存在过度分泌，而且资料进一步显示ＩＧＦＢＰ一３水平的增加更显而易见的是在细胞外基质［２…。

４结束语
综上所述，ＩＧＦＢＰ一３与ＩＰＦ有着潜在的必然关系，ＩＧＦＢＰ一３在促ＩＰＦ的形成中扮演着重要角色，但具体机制还未完全清楚，是某些致纤维化因素造成ＩＧＦＢＰ３的增多促成肺纤维化，还是肺纤维化后引起ＩＧＦＢＰ一３相应增加，以及ＩＧＦＢＰ一３的检测是否能成为诊断ＩＰＦ的间接指标，有关针对ＩＧＦＢＰ一３的处理是否有利予ＩＰＦ的治疗等问题均有待相关科技人员进一步研究和探索。

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１０ＲａｊａｈＲ，ＶａｌｅｎｔｉｎｉｓＢ，ＣｏｈｅｎＰ．ＩｎｓｕＩｉｎ一１ｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（１ＧＦ）七ｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ一３ｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ＿ｂｅｔａｌｏｎｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅ王ｌｄｅａｔｈｔｈｒｏｕｇｈａｐ５３一ａｎｄＩＧＦ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．１９９７．２７２：１２１８１—１２１８８．
万方数据
·３３８·旦匾哩咝苤查；！！！堡箜！！鲞筮！塑！！！！墨笪Ｐ生！坠！！：！！！！！∑！！：！！！堕！：１１１ＧｉｌｌＺＰ，ＰｅｒｋｓＣＭ，ＮｅｗｃｏｍｂＰＶ，ｅｔａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＧＦＢＰ一３）ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅＵｓ
ｔｏｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎａｎｏｎ＿１ＧＦ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ．ＪＢｉ０１
Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２：２５６０２—２５６０７．
１２ＳｐｏｅｒｒｉＰＥ，ＣａｂａｌｌｅｒｏＳ，ＷｉｌｓｏｎＳＨ，ｅｔａ１．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＧＦＢＰ一３ｂｙｈｕｍａｎｒｅｔｉｎａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅＵｃｕｌｔｕｒｅｓ：ＩＧＦＢＰ一３ｉｎｖ０１ｖｅｍｅｎｔｉｎｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ＩｎｖｅｓｔｏｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００３，４４：３６５—３６９．
１３ＫｕｅｍｍｅｒｌｅＪＦ，ＭｕｒｔｈｙＫＳ，ＢｏｗｅｒｓＪＧ．ＩＧＦＢＰ一３ａｃｔｉｖａｔｅｓＴＧＦ—ｂｅｔａｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｓｇｒｏｗｔｈｉｎｈｕｍａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ．ＡｍＪＰｈｙｓｉ０１ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉ０１，２００４，２８７：Ｇ７９５一Ｇ８０２．
１４ＨａｎＲＮ，ＨａｎＶＫ，ＢｕｃｈＳ，ｅｔａｌ－Ｉｎｓｕｌｉｎ一１ｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎａｉｒ—ａｎｄ８５％ｏｘｙｇｅｒｌ＿ｅｘｐｏｓｅｄａｄｕｌｔｒａｔｌｕｎｇ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ，１９９８，２７４：Ｌ６４７一Ｌ６５６．
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（收稿日期：２００７—１１—１４）
万方数据。