hACE2转基因小鼠模型

第37卷第6期 实验动物科学
V o l . 37 N o . 62020 年 12 月
L A B O R A T O R Y A N I M A L S C I E N C E
D e c e m b e r 2020
h A C E 2转基因小鼠模型#
赵亚师长宏
(空军军医大学实验动物中心，西安710032)
摘要：血管紧张素转换酶 2( angiotensin-converting e n z y m e 2, A C E 2 )是新型冠状病毒（severe acute respiratory
s y n d r o m e coronavirus 2, S R A S -C o V
-2)及 S A R S 冠状病毒（severe scute respiratory s y n d r o m e coronavirus , S A R S -C o V )的
受体，也是新型冠状病毒的药物治疗及疫苗研发靶点。

药物治疗及疫苗研发都离不开动物模型的支持，小鼠是目 前各类疾病研究中应用最广泛的模型。

早在2003年S A R S 冠状病毒来袭后，人们发现，由于小鼠与人的A C E 2蛋 白之间存在结构差异，造成冠状病毒对小鼠的感染率较低，为了更好研究冠状病毒的致病机理，国内外研究者建立 了几种表达人源A C E 2(h A C E 2)的转基因小鼠模型。

每种转基因小鼠由于应用技术、整合方式及小鼠品系等方面 的差异，造成遗传背景及表型不同。

本文重点对现有的各种h A C E 2转基因小鼠模型进行介绍，利于研究者选择 使用。

关键词：血管紧张素转换酶2;新型冠状病毒；动物模型；转基因小鼠 中图分类号：R -332
文献标识码：A
文章编号：1006-6179(2020)06-0076-05
DOI ： 10. 3969/j . issn . 1006-6179. 2020. 06. 015
2020年一月底，一场不明原因的肺炎疫情席卷 全世界，2月28日已经被世界卫生组宣布为全球风 险非常高级别。

目前，已造成全球4 000多万人感 染，1〇〇多万人死亡，此数据仍在不断增长，严重危 害到人类的健康和社会稳定。

大量研究表明，此次 肺炎为病毒性肺炎，是由新型冠状病毒（severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2,S R A S -C o V -2)感染
所致。

相关研究表明，血管紧张素转换酶2 (angiotensin-converting enzyme 2，A C E 2)是新型冠状 病毒及S A R S 冠状病毒（ severe acute respiratory
syndrome coronavirus , S R A S -C o V )的受体 13，与 S R A S -C 〇V -2亲和力高于S R A S -C 〇V w ，是本次新型
冠状病毒的药物治疗及疫苗研发靶点。

A C E 2是一种锌金属蛋白酶，结构包括一个信
号肽、一个金属蛋白酶活性位点和一个跨膜区，可降 解血管紧张素I (angiotensin I ，A n g I )生成九肽
(angiotensin 1-9, A n g l -9 )，降解血管紧张素
(angiotensin ，angi )生成七肤（angiotensin 1 -7，Angl - 7)[54]。

A C E 2位于X 染色体上，是血管紧张素转换 酶（renin-angiotensin system，R A S )中的一■员，在肺、
收稿日期：2020-11-16
基金项目：军队实验动物专项课题（S Y D W 2017-004)
作者简介：赵亚（丨992_)，女，硕士，主要从事基因修饰动物的制备与评价.E -mail : 1587041791@q q . com 通信作者：师长宏（1973—)，男，教授，博十生导师，主要从事疾病动物模型研究.E -mail : changhong @f m m u
消化道及大脑等组织器官中广泛表达[7]。

A C E 2在 肺组织中主要分布于II 型肺泡细胞（t y p e 丨丨alveolar
Cells ,A T 2 cells ),也有少量分布于I 型肺泡细胞 (A T I cells )及气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞
和巨噬细胞等[8~，冠状病毒进入并在这些靶细胞 中复制，然后，成熟的病毒粒子从感染细胞中释放出 来，再去感染新的靶细胞~。

我国学者最新研究发现了 A C E 2识别新型冠状 病毒的结构基础，西湖大学周强教授课题组在 《hioRxiv 》连发两篇文章清楚解析了新型冠状病毒 如何侵袭人体宿主细胞，相关结果为后期研究人员 改进并开发新型治疗药物提供了非常重要的线索和 信息n I U ]。

《Science 》发表了美国国立卫生研究院 (N I H )和德州大学奥斯汀分校（U T Austin )的合作 研究成果，通过冷冻电镜技术解析了新冠病毒S 蛋 白三聚体结构，发现新冠病毒S 蛋白与受体A C E 2 结合能力为S A R S 病毒的10~20倍[4]，揭示了新冠 病毒传播能力如此强悍的原因。

近期《〇11》发表了来自德国研究者的结果也证 实，新冠病毒利用A C E 2进入细胞，利用丝氨酸蛋白
%研究进展令
第6期赵亚等：hACE2转基因小鼠模型• 77 •
酶T M P R S S2激活S蛋闩，T M P R S S2抑制剂可阻止病毒进入细胞，且来自恢复期S A R S患者的血清可 中和S R A S-C o V-2 S蛋白驱动的病毒进入细胞，揭示 S K A S-C〇V-2和S A K S病毒感染之间的重要共性_13,为疫情提供新的治疗思路。

病毒相关药物和疫苗研究均需要在特异性动物 模型上进行实验后，才能进人临床实验阶段。

小鼠 是目前各类疾病研究中应用最广泛的动物模型，也 是本次研究的首选。

h A C E2转基因小鼠作为S A R S-C o V易感动物模型，与野生型小鼠相比，经鼻腔接种 P U M C0I株S A R S-C〇V后，动物出现典型的间质性肺炎，并伴有脑组织、肝脏、肾脏和胃肠道等肺外组织的损伤，在研究S A R S发病机制和抗病毒药物的评价具有重要作用。

国内外均有成功报道的h A C E2转基因小鼠模型，但这几种转基因小鼠由于应用技术、整合方式及小鼠品系等方面的差异，造成 遗传背景及表型不同。

本文将对现有的各种h A C E2转基因小鼠从品系、构建方式及应用领域等方面进行系统的介绍，利于研究者选择使用。

1C57B L/6J x S J L/J背景K18-h A C E2转基因小鼠
2007年，爱荷华大学的M c C r a y等[141成功构建 K18-h A C E2转基因小鼠，由人类细胞角蛋白18 (cytokeratin 18 ,K18 )启动子调控的h A C E2转基因 小鼠。

将携带有人A C E2编码基因的载体引人到野 生型（C57B L/6 J与S^IL/J杂交品系的F2)小鼠中构 建。

A C E2的表达由人细胞角蛋白18(K18)启动子 调控在上皮细胞中表达，K18启动子可在气道上皮细胞（但不在肺泡上皮细胞）以及其他内脏（包括 肝、肾和胃肠道）的上皮细胞中高效表达外源转基因tl5]。

M c C r a y等研究发现，在最初感染的气道上皮细 胞中便观察到liACK2表达。

该K18-h A C E2转基丨*1小鼠鼻内接种人源S A R S-C o V毒株后会迅速感染并 死亡，但野生型小鼠感染S A R S-C o V病毒后，其肺泡 中并未检测到病毒抗原。

该研究中，病毒感染开始 于气道上皮，随后扩散到肺泡，最终蔓延至大脑。

感 染导致肺部巨噬细胞和淋巴细胞浸润，并引起肺部 和脑部的促炎细胞闶子和趋化因子上调。

感染3~5 d后，K18-h A C E2小鼠出现体质量减轻，并伴有呼吸 闲难和精神萎靡，7 (1内全部死亡。

虽然，S A R S-C(>V 可以感染K18-h A C E2转基因小鼠的气道和肺泡，引起的肺部病理变化却有限，且最后受感染的K18- h A C E2转基因小鼠死亡的主要原因是中枢神经系统感染后导致神经元死亡114161，而新冠病毒感染患者死亡主要原因是感染后的肺脏炎症:17]。

2C3H x C57B L/6背景H F H4-h A C E2转基因小鼠
美国病毒学家北卡罗纳大学的S h e a h a n等“构建的（C3H x C57B L/6)F I背景h A C E2转基因小鼠，命名为H F H4-h A C F:2转基因小鼠。

该小鼠使用肺纤毛上皮细胞启动子H F H4启动人源A C E2基因 在小鼠肺中的转基因小鼠表达，该H F H4-h A C E2转 基因小鼠肺中虽观察到人A C E2的有效表达，但没 有表现出预期的肺部特异表达，在脑、肝、肾和胃肠 道中也检测到不同程度的人A C E2表达。

同时，在 H F H4-h A C E2转基因杂合子小鼠中偶尔检测不到人类A C E2基因的表达。

在H F H4-h A C F；2转基因小鼠10 ~ 20周龄时，感染S A R S-C o V U r b a n i株并观察7 d后发现，感染小鼠体质量平均下降了 20%以上，并且病毒在肺和脑保持了强劲复制，研究者 预测h A C E2转基因小鼠死亡的主要原因为致命性脑炎。

3C57B L/6J x C3H/H e J背景的h A C E2转
基因小鼠
美国德克萨斯大学加尔维斯敦社区学院构建了 5个转基因谱系的（C57B1./6 j x C3H/H d)F l背景 的h A C E2转基因小鼠，分别命名为A C-12、A C-22、A C-50、A C-63和A C-70,主要应用其中的A C-22、A C-63及A C-70转基因谱系进行相关实验。

该 h A C E2转基因小鼠使用外源性的复合启动子C A G (带有C M V-I E增强子的鸡（3-肌动蛋白启动子）启动人A C E2基因表达;191。

该团队研究显示，此类 h A C E2转基因小鼠在肺、脑、心及肌肉等组织中均有h A C E2m R N A表达，对S A R S-C o V感染高度易感，可导致不同严重程度的疾病发生，部分家系甚至死亡；在5个转基因谱系中，A C-70转基因谱系小鼠病 毒感染能力最强，免疫抵制最剧烈，但在研究中未发 现弥散性肺泡损伤，Y o s h i k a w a等1推测该谱系转基小鼠最终死亡可能是因感染导致的致命性脑炎。

■ 78 .实验动物科学37卷
4 IC R背景hA C E2转基因小鼠
中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授 团队制作的h A C E2转基因小鼠为1C R背景h A C E2 转基因小鼠。

该团队考虑到外源性h A C E2导人可 能会造成小鼠心血管系统功能失常，采用内源性启 动子，使导人的h A C E2基因更接近于自然表达，导 人的h A C E2基因为单拷贝，临床观察该转基因小鼠无心血管系统副作用，I C R背景的h A C E2转基因小 鼠S A R S-C o V易感性明显高于野生型小鼠。

研究表 明，经鼻腔接种P U M C01株S A K S-C o V后，该转基因 小鼠在接种后第3天及第7天的肺组织上清的病毒 载量和病毒滴度均显著高于野生型小鼠，出现典型 的间质性肺炎，并伴有肾脏、心脏、肝脏、脑组织和胃 肠道等肺外组织的损伤；在感染1周内，该转基因小 鼠虽活动减少、嗜睡，未出现死亡，推测这可能是由于感染的病毒滴度较低或者转基因的表达
较低[2U24]。

在疫情发生期间，科技部启动了新型冠状病毒科技攻关的第1批应急项目，中国医学科学院实验动物研究所主持动物模型构建课题，同时与中国疾 控中心病毒病预防控制所等院内外单位密切合作，根据前期的工作基础和经验，结合生物信息学分析，从病原易感动物资源库中筛选了潜在的易感动物，分别是S A R S人侵人细胞的受体一h A C E2转基因小 鼠，以及曾成功用于S A R S动物模型研制的恒河猴。

并率先建立了转基因小鼠模型和恒河猴新冠肺炎(S R A S-C〇V-2)的疾病模型，丰富了对C0V I D-19病 因学和病理学的认识，为进一步研究感染与发病机制、传播途径、药物和疫苗评价等提供了不可缺少的 关键支撑。

上述h A C E2转基因小鼠模型已经应用于致病机制和传播途径研究、应急药物筛选和疫苗评价，在科技部和中国医学科学院的安排下，完成了 5种成药的评价，正在进行6种疫苗和4种成药的 动物实验评价。

值得一提的是，S A R S和M E R S疫 情期间，该研究所均率先建立了动物模型，应用于致 病机制研究、疫苗研发和药物筛选2^。

5 K M背景hA C E2转基因小鼠
中国人民解放军军事科学院在K M小鼠上采用 同源重组的方式进行转基因小鼠制备，利用P C A G G S表达载体，采用外源性启动子。

该启动子 为包含C M V增强子和鸡的p-a c t m启动子组成的
C A G杂合启动子，载体还包括鸡p-a c t i n的外显子 及兔P球蛋白的部分外显子3,鸡p-a c t i n的部分内 含子1和兔P球蛋白的部分内含子2,以及兔p球 蛋白的转录终止子。

其中，在鸡的(3-actiii外显子3 中存在转录拼接位点，在鸡的P-a c t i n内含子中存在 转录增强子序列，有利于增强下游基因的表达；该团 队在目的基因h A C E2的起始密码子前加入了
C C A C C的K o z a k序列，有文献表明在该启动子前加
入该序列能够增强目的基因表达[27)。

该团队通过 Western b l o t及组织免疫荧光检测了转基因小鼠肺组织中的liA C E2蛋白表达和分布，并通过体外蛋白 结合实验证明小鼠肺组织中稳定表达的h A C E2蛋 白能很好的与S A R S病毒的S蛋白结合|28]。

该转 基因小鼠也存在感染后小鼠脑组织中病毒含量过高，最终导致小鼠因病毒在脑中广泛传播继而因出
现致命性脑炎死亡[29]。

6展望
早期在C R IS P R/C a S9技术还未成熟时，转基因 小鼠的构建主要通过受精卵D N A显微注射技术制 作，因重组效率及启动子的不同，其表达效果间存在 差异，使得这些转基因小鼠不能完全模拟生理状况下的A C E2表达水平。

在感染S A R S-C oV后外源性 与内源性的启动子启动的h A C E2转基因小鼠模型均出现气道上皮感染症状，但这些转基因小鼠脑内都有高水平的h A C E2表达，相应的在感染后小鼠脑 组织中病毒含量过高，最终可能导致小鼠因病毒在脑中广泛传播继而出现致命性脑炎116'18^°'23]。

无 论现已报道的SARS-CoV h A C E2转基因小鼠模型在 研究发病机制和治疗干预方面多有效，但其小鼠适 应性的改变人类冠状病毒易感性及致病机制这些缺 点依然存在[3°]。

国家卫生健康委员会3月3日最新修订的《新 型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中对病理 改变进行了总结，新型冠状病毒肺炎导致的病理改变以肺脏及免疫系统损伤为主，其他脏器因基础病不同而不同，多为继发性损害；肺脏呈不同程度的实 变，各类上皮细胞发生病理性变化，支气管黏膜上皮 和n型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒，部 分肺泡上皮和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性、
第6期赵亚等：hACE2转基因小鼠模型• 79 •
核酸阳性；其他器官的病理改变，包括脑组织充血、水肿及部分神经元变性，肾上腺见灶性坏死，食管、胃和肠管黏膜上皮不同程度变性、坏死、脱落m]。

相应的动物模型感染新冠病毒后其病理学变化应尽 可能接近人的临床特征。

但目前所有的S A R S-C〇V-2感染的动物模型均只能重现人类疾病的部分方面，也不能完全模拟病毒攻击时人体生理状况下的反应。

因此，应积极开发不同类型的S A R S-C〇V-2 感染动物模型，加速研究S A R S-C〇V-2发病机理，加 快开发C0V I D-19对应策略。

因此，各国研究者均积极的开发新的S A R S-C〇V-2感染小鼠模型。

C K K S P R/C a S9技术是理想的 转基因小鼠模型构建手段，能够将h A C E2序列定点 插人小鼠内源A C E2基因A T G位置，使人源A C E2 能够在内源A C E2调控信号的调控下进行表达，其 表达将更贴近于小鼠生理状态下的表达情况，可以 更好地为药物治疗及疫苗研发提供夯实的动物基础。

已有研究者利用C R I S P R/Cas9介导的基因工程技术在小鼠上实现人A C E2替换鼠A C E2。

耶鲁大学医学院的Iwasaki教授课题组开发了一种新的S A R S-C〇V-2感染小鼠模型，首先使用携带h A C E2基因的无害病毒感染小鼠，感染后小鼠产 生人A C E2蛋白，进而该小鼠感染S A R S-C o V-2发 现，S A R S-C o V-2可以在这些小鼠中复制并诱导类似 于在C0V I D-19患者中观察到的炎症反应，在该模 型中，多种免疫细胞被激活并募集到肺中|32]。

各类h A C E2转基因小鼠对新型冠状病毒机理研究、药物治疗及疫苗研发均有至关重要的作用，通 过h A C E2转基因小鼠进行不同药物的筛选，不仅可 以提高临床前药物验证的有效性，也提高可以临床实验的成功率。

目前，我国多家企业及单位已经着手开发利用C R I S P R/C a S9技术开发新的h A C E2转 基因小鼠模型，相信不久之后就会有大量不同敲入位点及修饰方法的h A C E2转基因小鼠模型用于后续的药物研发及疫苗制备工作中。

研究者可根据自 身需求选用不同种类的h A C E2转基因小鼠进行相关实验。

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Human Angiotensin Converting Enzyme Two Transgenic Mice
ZHAO Y a, SHI Changhong
{Laboratory anim al center, Air Force Medical University, X i' an 710032,C hina)
Abstract ：
Angiotensin-converting enzyme 2 ( A C E2) has been suggested to be the cellular receptor for 2019 novel coronavirus (2019-n C o V). ACE2 is also a target for 2019-nC oV' s drug therapy and vaccine development. Drug therapy and vaccine research rely on the support of animal models, and mice is the most widely used model in all kinds of disease research. As early as the attack of SARS-CoV in 2003, researchers found that the infection rate of coronavirus to mice was low due to the structural differences between mouse and human ACE2 proteins. In order to better study the pathogenic mechanism of coronavirus, scientists have established several human ACE2 (h A C E2) transgenic mice. However, being their different application techniques, integration method and mouse strains these mire display different genetic background and different phenotypes. In this p aper, we introduce different of hACE2 transgenic m ic e, which is beneficial to the follow-up research of the disease.
Key words：
angiotensin-converting enzyme 2；
2019 novel coronavirus；
animal m odels；
transgenic mice。