治疗革兰阴性细菌感染的新型抗菌药物头孢他啶-阿维巴坦

治疗革兰阴性细菌感染的新型抗菌药物头孢他啶-阿维巴坦林惠贞1，方松柏1，赵宏伟2，张四喜2
【摘要】摘要头孢他啶-阿维巴坦是美国食品药品管理局(FDA)新批准的用于治疗严重革兰阴性细菌感染的抗菌药物。

该药由第3代头孢菌素头孢他啶和新一代β-内酰胺酶抑制药阿维巴坦组合而成。

阿维巴坦能够恢复或增强头孢他啶抗菌活性，该组合对耐药革兰阴性细菌具有强有力的杀菌活性，包括产β-内酰胺酶的肠杆菌科和铜绿假单胞菌。

患者对头孢他啶-阿维巴坦耐受性良好，无严重不良反应报道。

该文对头孢他啶-阿维巴坦的抗菌活性、剂量选择、临床研究、药动学、不良反应等进行综述。

【期刊名称】医药导报
【年(卷),期】2016(035)007
【总页数】5
【关键词】关键词头孢他啶；阿维巴坦；β-内酰胺酶抑制药；抗菌活性；药动学；临床研究
随着抗菌药物长期、大量使用，造成细菌耐药性逐渐增强，越来越多产超广谱β-内酰胺酶抑制药(ESBLs)、碳青霉烯酶阴性杆菌出现，成为影响这些抗菌药物临床效用的一大威胁，给临床抗感染治疗带来很多问题。

目前临床迫切需要新抗菌药物来应对困局，阿维巴坦作为新型β-内酰胺酶抑制药，与头孢他啶联合能够恢复或增强头孢他啶的抗菌活性，显示了克服细菌耐药难题的潜能。

1 头孢他啶-阿维巴坦成分——阿维巴坦
目前细菌对头孢他啶类药物耐药已成为一个严重的问题，其耐药机制主要通过产生β-内酰胺酶(如ESBLs和碳青霉烯酶)，分解药物的β-内酰胺环从而产生耐
药。

其中β-内酰胺酶由于其活性中心的酶不同，主要分为两类：一类是以丝氨酸为活性中心的酶，涉及Ambler分类法中的A、C、D类。

另一类则是以金属为活性中心的酶，主要是B类[1]。

β-内酰胺酶抑制药作为抵抗细菌产酶耐药的一类新药，临床应用越来越多。

目前应用较多的β-内酰胺酶抑制药包括克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦，均为β-内酰胺衍生物，主要是针对A类酶，对C类酶不具有或仅具有微弱的抑制作用[2]。

阿维巴坦是新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药，其抑酶谱广，在体外可抑制A类、C类和某些D类β-内酰胺酶[3]。

传统β-内酰胺酶抑制药都属于不可逆自杀性酶抑制药，与β-内酰胺酶竞争性结合，形成稳定的非共价复合物，在此过程中自身结构也被破坏[4]。

而阿维巴坦与β-内酰胺酶共价结合形成稳定的酰氨键以达到抑制效果，自身结构可经逆反应恢复，因此具有长效抑酶作用。

而且研究发现，抑制一个β-内酰胺酶分子仅需1～5个阿维巴坦分子，而他唑巴坦和克拉维酸则需要55～214个分子，可见阿维巴坦的抑酶作用更强[5]。

2 药理作用特点
2.1 抗菌活性头孢他啶-阿维巴坦在体外对大多数革兰阴性杆菌有效，包括产碳青霉烯酶的肠杆菌科和美罗培南不敏感的铜绿假单胞菌等耐药菌株。

LEVASSEUR等[7]在小鼠败血症模型上对5种头孢他啶敏感的和15种头孢他啶耐药的肠杆菌科细菌进行评估试验。

结果显示对头孢他啶敏感的肺炎克雷白杆菌和大肠埃希菌，头孢他啶和头孢他啶-阿维巴坦显示了类似的功效，而对产β-内酰胺酶的耐头孢他啶菌株，添加阿维巴坦可恢复头孢他啶的抗菌活性。

KEEPERS等[8]进一步研究证明，阿维巴坦可对抗ESBLs、碳青霉烯酶、头孢
菌素酶和一些OXA酶，扩展了头孢他啶对多数产生这些酶的耐药菌株的抗菌活性。

该研究评估了头孢他啶-阿维巴坦对分离得到的18株铜绿假单胞菌和15株肠杆菌的杀菌活力。

对于所有的分离菌株，头孢他啶-阿维巴坦的MIC(0.016～32 μg·mL-1)明显低于头孢他啶(0.06～≥256 μg·mL-1)。

而且头孢他啶-阿维巴坦的MBC/MIC≤4，提示其具有杀菌活性。

AKTAS等[9]发现头孢他啶-阿维巴坦在体外对引起人尿路感染的革兰阴性细菌有着广泛活性，其中包括多重耐药菌株。

其研究结果显示，头孢他啶-阿维巴坦能抑制99.8%肠杆菌科菌株，针对产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌，美罗培南不敏感的肺炎链球菌，以及对头孢他啶不敏感的阴沟肠杆菌，头孢他啶-阿维巴坦都具有很好的活性。

阿维巴坦可以恢复头孢他啶对产一种或多种碳青霉烯酶、ESBLs和头孢菌素酶的肠杆菌科、大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌的活性，可大幅降低头孢他啶对产这些耐药酶的菌株的最低抑菌浓度[10]。

对于产ESBLs的菌株，头孢他啶-阿维巴坦的MIC比头孢他啶降低16～512倍；对于产碳青霉烯酶的菌株，MIC可降低16～1 024倍；而对于产头孢菌素酶的菌株，MIC降低128～256倍。

阿维巴坦和头孢他啶联用可使后者抑制厌氧菌的MIC值下降8～16倍。

需要注意的是，在这项研究中阿维巴坦仅轻度升高头孢他啶对铜绿假单胞菌的抗菌活性，MIC降低约4倍，并且不增加头孢他啶对不动杆菌属的抗菌活性[11]。

2.2 剂量确定为研究头孢他啶-阿维巴坦对耐头孢他啶的肠杆菌科的体内疗效，MACVANE等[3]使用小鼠大腿模型分别感染18种临床分离的肠杆菌株(其中包括耐碳青霉烯菌株)，每8 h注入头孢他啶-阿维巴坦(2 g/0.5 g)或头孢他啶(2 g)。

绝大多数菌株(94%)对头孢他啶耐药，而头孢他啶-阿维巴坦则能减少
大部分菌株(89%)的细菌密度。

实验显示，体内每8 h注入头孢他啶-阿维巴坦(2 g/0.5 g)对肠杆菌科致病菌呈现出可靠的抗菌活性。

COLEMAN等[13]试图探究阿维巴坦在人体内抑制细菌生长所需的剂量。

研究发现，头孢他啶-阿维巴坦能快速杀死所有的耐头孢他啶菌株，而且可以抑制细菌生长8 h。

对大部分致病菌来说，一般头孢他啶-阿维巴坦1 g/0.25 g可以达到有效浓度，但要完全抑制高水平的产头孢菌素酶菌株则需2 g/0.5 g。

在后续研究中，单次给予阿维巴坦并连续24 h不断注入头孢他啶，可以观察到在抑制细菌生长10 h后，所有快速杀死的菌株会再次出现。

这种再生长现象在阿维巴坦浓度低于临界浓度(约0.3 μg·mL-1)时就会出现，因此阿维巴坦浓度24 h内需维持在0.25～0.5 μg·mL-1以抑制细菌生长，而每8 h静脉注射阿维巴坦0.5 g则相当于人体内预期所需的剂量[14]。

2.3 药动学健康成人单剂量静脉注射阿维巴坦后，其血浆浓度峰值与给药剂量成正比。

同时，阿维巴坦在体内的分布容积是20～24 L，清除半衰期为1.5～2.7 h，平均清除率10.4～1
3.8 L·h-1，蛋白质结合率为8%[15]。

阿维巴坦主要以原型药物经肾脏排泄，合用头孢他啶后其药动学无改变。

健康成人每8 h给予多倍剂量的阿维巴坦后体内无明显蓄积[16]。

ANTOINE等[17]研究发现，静脉滴注阿维巴坦后，不同年龄和性别受试者之间的药动学参数差异无统计学意义，因此不需要根据年龄或性别调整剂量。

MERDJAN等[18]在肾损伤患者中对阿维巴坦的药动学进行了更深入的研究，发现阿维巴坦清除率随肾功能减退而下降。

正常人平均清除率为(14.6±1.2) L·h-1，肾功能轻度受损患者平均清除率为(5.8±1.6) L·h-1，肾功能中度受损时平均清除率为(3.8±0.6) L·h-1，而肾功能重度受损患者平均清除率为(2.2±0.9)
L·h-1。

阿维巴坦在血液透析患者体内的清除率为(9.3±0.1) L·h-1，而在血液透析无尿患者中相应的清除率为(1.0±0.8) L·h-1。

因此肾功能损伤的患者应减量使用，需要血液透析的患者应在透析完成后给药。

3 临床应用研究
3.1 临床试验研究EDEKI等[19]进行了四周期交叉的Ⅰ期临床试验，就静脉注射超过治疗剂量的头孢他啶-阿维巴坦对心脏复极化潜在影响进行研究。

受试者静脉注射超剂量的头孢他啶-阿维巴坦(3 g/2 g)，输注时间>30 min，记录注入后30 min到12 h之间的不同时间点的心电图数据。

与安慰药比较，超剂量注入头孢他啶-阿维巴坦后的QT间期无显著变化，提示超剂量注入头孢他啶-阿维巴坦未使心脏复极时QT/QTc延长。

在一项Ⅱ期临床试验中，101例复杂性腹腔内感染患者静脉注射头孢他啶-阿维巴坦(2 g/0.5 g)联合甲硝唑(0.5 g)，另外102例患者静脉注射美罗培南(1 g)加安慰药，每8 h一次。

结果发现，两组平均治疗时间分别为6.0和6.5 d，临床治愈率分别为91.2%和93.4%，而且头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑治疗诱发不良事件的发生率和美罗培南组相似。

上述结果显示，头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑治疗复杂性腹腔内感染患者有效，而且耐受性良好，临床治疗率及不良反应率跟美罗培南相似[20-21]。

另一项前瞻性Ⅱ期研究对头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南/西司他丁在治疗由革兰阴性细菌导致的严重复杂尿路感染的疗效和安全性进行比较。

共有135例急性肾盂肾炎或其他复杂性尿路感染患者接受研究治疗，随机每8 h静脉注射头孢他啶-阿维巴坦(0.5 g/0.125 g)或每6 h静脉注射亚胺培南/西司他丁0.5 g，其中主要的尿路感染病原体是大肠埃希菌。

结果显示，头孢他啶-阿维巴坦组治
疗有效率为70.4%，亚胺培南/西司他丁组治疗有效率为71.4%，两者差异无统计学意义，头孢他啶-阿维巴坦组不良反应发生率比亚胺培南/西司他丁组低。

结果表明，头孢他啶-阿维巴坦治疗住院患者复杂尿路感染的疗效和安全性并不亚于亚胺培南/西司他丁[22]。

在一项Ⅲ期临床试验中，共有1 066例来自30个国家的复杂性腹腔内感染患者被随机抽取进行试验，与每8 h静脉注射美罗培南1 g比较研究，确定头孢他啶-阿维巴坦的有效性、安全性和耐受性。

结果显示，每8 h静脉注射头孢他啶-阿维巴坦(2 g/0.5 g)联合甲硝唑(0.5 g)的临床疗效相当于美罗培南，两组随机分配的患者基本都在给药28～35 d内痊愈，而且头孢他啶-阿维巴坦不良反应发生率并不高于美罗培南[23-24]。

3.2 肺表面活性物质对抗菌活性的影响临床治疗医院获得性肺炎的抗菌药物应该在肺表面活性物质存在时具有抗菌活性。

此外，由于治疗这类感染常需应用多种抗菌药物，因此要求与其他抗菌药物之间无相互拮抗作用。

DALLOW等[25]为了证明肺表面活性物质对头孢他啶和头孢他啶-阿维巴坦抗菌活性的影响，确定头孢他啶-阿维巴坦和不同类抗菌药物合用时是否存在拮抗作用，分别在不使用及应用4种不同浓度的牛肺表面活性物质条件下，测定头孢他啶和头孢他啶-阿维巴坦的最低抑菌浓度，同时通过棋盘试验确定头孢他啶和头孢他啶-阿维巴坦与妥布霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、万古霉素、替加环素和粘菌素之间是否存在相互作用。

试验未观察到肺表面活性物质对头孢他啶-阿维巴坦抗菌活性产生不利影响。

头孢他啶-阿维巴坦对产β-内酰胺酶的革兰阴性细菌的体外抗菌活性在肺表面活性物质存在时保持不变，即使该浓度表面活性物质的存在可抵消达托霉素的抗菌活性。

此外，研究还证明头孢他啶-阿维
巴坦和上述6种抗菌药物在共同治疗医院获得性肺炎时没有相互拮抗作用。

该结果为头孢他啶-阿维巴坦作为医院获得性肺炎的潜在治疗药物的进一步研究提供了支持。

3.3 不良反应头孢他啶-阿维巴坦在人体使用的安全性研究数据较有限，到目前为止并未发现头孢他啶-阿维巴坦显著的安全问题。

在接受头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑治疗的患者中最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、发热、肝酶升高等[21]。

其中大多数不良反应均为轻至中度，而且可能与其本身的基础疾病或联用甲硝唑有关(尤其是胃肠道不良反应)。

应该注意的是，单独使用头孢他啶治疗的所有不良反应，在使用头孢他啶-阿维巴坦的过程中都有可能发生，包括注射部位血栓性静脉炎、胃肠道反应，轻微血液学异常(如嗜伊红红细胞过多)和肝酶短暂升高等。

头孢他啶-阿维巴坦确切的安全性需要上市后监测评估。

4 结束语
新型β-内酰胺酶抑制药阿维巴坦可有效抑制β-内酰胺酶，包括ESBLs、头孢菌素酶、碳青霉烯酶。

头孢他啶和阿维巴坦联用可显著改善其对产β-内酰胺酶的革兰阴性耐药菌的活性。

药效学资料表明头孢他啶-阿维巴坦在人血清浓度可以实现杀菌作用。

临床试验证明，头孢他啶-阿维巴坦治疗复杂的尿路感染和复杂腹腔感染(联合甲硝唑)跟美罗培南或亚胺培南/西司他丁同样有效。

头孢他啶-阿维巴坦的药动学稳定，耐受性强，而且很少有与药物相关的严重不良反应，对临床细菌感染尤其是耐药菌感染的治疗具有重要意义。

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