恶性胸膜间皮瘤分子诊断

World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2019 V o1.19 No.50
94作者简介：第一作者，任心愿，单位：内蒙古医科大学（第三临床医学院研究生）;通讯作者*：张惠洁，导师，主任医师，单位：内蒙古包钢医院肿瘤内科。

·综述·
恶性胸膜间皮瘤分子诊断
任心愿1，张惠洁2（通讯作者*）
（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古包钢医院肿瘤内科，内蒙古 包头）
摘要：胸膜间皮瘤是跟石棉接触相关的恶性胸膜肿瘤，常以反复出现胸腔积液为临床表现，不易察觉，诊断难度大，发现后往往晚期，病人
生存期短，生活质量差，目前临床常用诊断有胸水脱落细胞学检查，胸膜活检，CT 影像及胸腔镜等，但都难以早期发现或创伤较大，故而早期诊断及早期分子诊断，意义重大。

关键词：恶性胸膜间皮瘤；分子；诊断
中图分类号：R73 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.50.044
本文引用格式：任心愿,张惠洁. 恶性胸膜间皮瘤分子诊断[J]. 世界最新医学信息文摘,2019,19(50):94-95,97.
Molecular Diagnosis of Malignant Pleural Mesothelioma
REN Xin-Yuan 1, ZHANG Hui-jie 2*
(1.Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia; 2. Department of Oncology, Inner Mongolia Baotou Hospital, Baotou Inner Mongolia)
ABSTRACT: Pleural mesothelioma is malignant pleural tumors associated with asbestos exposure, often deal with the clinical
manifestations of recurrent pleural effusion, imperceptible, diagnosis is difficult and often late, after found patients survival period is short, poor quality of life, the current commonly used clinical diagnosis of chest water fall off cytology, pleural biopsy, CT image and the thoracoscope and so on, but are difficult to early detection or trauma is bigger, so early diagnosis and early molecular diagnosis, is of great significance.
KEY WORDS: Malignant pleural mesothelioma; Molecule; Diagnosis
0 引言
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种相对罕见的胸膜肿瘤，起源于胸膜间皮组织。

发病率为0.3/10万~0.5/10万[1]，占间皮瘤的70%[2]，近年来该病的发病率显著增加，占软组织发病率的第五高，
占整个胸膜肿瘤的5%[3]。

该病隐匿，容易被误诊，预后极差。

大多数报道表明，石棉暴露，猿猴病毒40感染等是恶性间皮瘤的危险因素。

CT 在胸壁，结节性隆起，恶性胸腔积液中广泛增厚，目前的诊断仍可依靠胸膜病理和免疫组织化学。

但由于恶性胸膜间皮瘤症状不典型，都难以早期发现及早期有效治疗，所以分子诊断的意义很重大，本文综述了恶性胸膜间皮瘤的诊断进展如下。

1 恶性胸膜间皮瘤特点
1.1 恶性胸膜间皮瘤病理特点
胸膜间皮瘤的诊断需要明确的病理支持，但病理学家通常很难用少量组织诊断恶性间皮瘤。

一些研究还表明，胸腔积液沉积病理，穿刺活检（通过CT，彩色多普勒超声）和医学胸腔镜检查阳性率较低[4]，诊断率也远低于外科开胸活检的病理阳性率。

大多数患者需要多次活检以确认诊断。

察胸腔内病变，找出明确恶变区域以获取足够组织，但创伤较大，一般患者难以接受，且胸膜间皮瘤患者临床症状不典型，发现时较晚期。

下面我总结了恶性胸膜间皮瘤的病理分类和特征：光镜下，在纤维组织中有不规则的腺样腔隙样结构的瘤组织，瘤细胞上皮样，大小比较一致，细胞核圆，偶见核分裂。

最后经免疫组化证实确诊为恶性间皮瘤。

恶性胸膜间皮瘤主要分为上皮型，纤维型（肉瘤样型）和混合型3[5]，其中①上皮型：肿瘤细胞呈立方形或多边形，大小和形状规则，细胞质富含嗜酸性细胞。

有丝分裂的数字较少，排列成腺样，假性和裂隙样结构，在部分扩大的腺腔中可见细小的乳头状结构[7]。

②纤维型（肉瘤样型）：肿瘤细胞弥漫分布，呈梭形或短梭形，交织成束，肿瘤细胞丰富密集。

细胞核染色相对较深，可见有丝分裂和异核细胞，显示纤维肉瘤样组织学图像。

肿瘤细胞产生胶原纤维，可见肿瘤巨细胞和局灶性坏死；③混合细胸型：肿瘤细胞由上皮样细胞和梭形细胞组成，并且相互变形。

1.2 恶性胸膜间皮瘤影像特点
大多数恶性定位位于外周胸膜，很少位于叶片之间的胸膜，现在扁平或圆形的椭圆形软组织块，表面光滑，它可以是轻度不均匀或分叶状，肿瘤和胸膜多为钝角，锐角较小，与肿瘤大小有关。

小肿瘤是钝的，很少有蒂，椎弓根往往是急性的，随着身体姿势或呼吸而移动。

肿瘤密度相对均匀，观察到肿瘤内钙化。

存在低密度囊性出血坏死区，CT 显示位于小叶间裂隙的0.5cm 肿瘤常呈椭圆
形，边缘光滑。

胸膜附近的肿瘤均匀或不规则增厚，表面凹凸不平，
也可显示结节改变，可伴有胸腔积液肋骨损伤或胸壁侵犯，即使巨大的间皮瘤也可以压迫气管，导致肺不张或纵隔移位。

弥漫性胸膜广泛增厚，不规则或结节，厚度不均匀，包括纵隔的整个胸膜受累，其特征是类似于盔甲的压迫和肺组织的侵入。

肺含气量明显比之前减少，胸膜腔消失，胸膜和邻近肺部增厚不规则。

内缘是肿瘤状的结节状波浪形状，在质量和胸壁之间呈现钝角。

小叶间膜胸膜和纵隔胸膜多为侵入和增厚，呈结节状。

大多数纵隔固定是由于纵隔胸膜的侵犯，这是一个冰冻的征兆。

然而，大量积液和巨大的肿块可导致纵隔向健康侧移动，此外，受影响的一侧还有胸膜收缩以使胸腔塌陷；胸壁纵隔心包肋骨移位；纵隔胸骨后髂肌可以肿胀；胸膜钙化的胸膜钙化的CT 表现很少见。

肿瘤中几乎没有钙化。

最常见的CT 征象是单侧环状胸膜增厚结节性胸膜增厚胸膜增厚1cm 和纵隔胸膜受累，总之，恶性胸膜间皮瘤胸部X 线片显示胸腔积液常占胸腔一侧的50%，同侧肺被肿瘤组织包裹，纵隔移至肿瘤侧。

患侧胸腔变小，在疾病的晚期，X 射线显示纵隔显着增加。

心包渗液使心影扩大，看到软组织阴影和肋骨破坏胸膜血管造影，胸膜表面不均匀。

波状恶性胸膜间皮瘤的变形MRI 表现为胸膜广泛和不规则增厚，常伴有大量血性胸腔积液，因此T1加权信号可升高，T2加权病变信号略低于积液信号。

特别是对X 线胸片进行X 线胸片检查，胸膜积液可覆盖胸腔积液，CT 增强扫描可显示胸膜增厚胸膜结节性胸膜肿块，特别是在肿瘤TNM 分期的评估中，它明显优于胸部X 射线。

只有当胸壁暴露于其他筋膜时，它才能用作辅助成像方法来解决难题。

因此，胸部CT 检查在恶性胸膜间皮瘤的诊断中起着重要作用，是一种更为准确，简便的检查方法。

由于胸膜间皮瘤的诊断复杂，CT 诊断仍缺乏特征性表现。

提出了初步诊断和建议。

1.3 胸腔镜检查发现恶性胸膜间皮瘤
血性胸腔积液更常见，常伴有少量纤维索。

它也可以同时涉
及两层胸膜，[10]
可以在显微镜下以各种形式表示，显示扁平的球
形结或不同大小的肿块。

没有带蒂的韧性[11]
，恶性间皮瘤中结节的弥散分布较少散在，较少孤立的病变，白白色，粉红色，红色，它们大多数是乳头状的桑树状息肉样结节。

胸膜具有白色膜状膜样增厚分布，很难并且活检很困难[10]。

2 近年来恶性胸膜间皮瘤的分子诊断总结如下
2.1 血管内皮生长因子（VEGF ）与恶性胸膜间皮瘤
肿瘤的增殖需要持续供应营养和氧气。

血管内皮生长因子（VEGF）是目前最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子。

它对血管内皮细胞的基底细胞增殖和血管形成的降解具有强烈的影响。

VEGF 的表达水平与肿瘤的微血管密度呈阳性相关VEGF 的表达水平与预后有关，高表达水平患者的预后较差[13]。

由于MPM
中参与VEGF信号转导的上调蛋白占主导地位，我们分析了流出物中VEGFA水平，发现VEGFA水平与MPM生存之间存在很强的相关性。

几乎所有的MPM病例的VEGF染色呈阳性，它似乎是一个有用的预后血清标志物，用于筛查已知的石棉暴露个体[14]。

2.2 表皮生长因子受体（EGFR）与恶性胸膜间皮瘤
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）是位于人体各组织细胞表面的一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，在肿瘤的血管生成增殖黏附转移和抗凋亡中发挥重要作用许多肿瘤有突变型EGFR存在，EGFR的突变主要发生在外显子18~21主要的突变方式有EGFRv I EGFRvⅡ EGFRvⅢ3种，EGFR突变阳性是靶向药物治疗有效的前提条件研究显示，50%~95%的MPM病理标本存在EGFR高表达，而良性间皮组织阴性[15]。

2.3 p16、BAP1与恶性胸膜间皮瘤
p16是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，BAP1是核去泛素酶，靶向组蛋白和宿主细胞因子1（HCF1）转录辅因子。

这两种基因都起着抑制肿瘤的作用[17,18]。

p16(位点9p21)和BAP1(位点3p21.2)在恶性病变中均被频繁删除[16]，而在良性病变中未见改变报道。

因此，它们对MPM有100%的特异性；而p16和BAP1的敏感性分别为43-93%和61-67%[19-21]。

在一些研究中，这两种检测方法的联合可提高MPM诊断的敏感性高达90%，然而，特异性总是100%[19，22，23]。

此外，最近的体外研究表明，BAP1缺失通过上调zeste 2 polycomb inibior 2亚基(EZH2)的增强子[24]促进细胞增殖。

zeste 2 polycomb inhibitor 2亚基是一种组蛋白赖氨酸n：甲基转移酶，在多种癌症中过表达[24-25]。

2016年ShinozakiUshiku 等。

探讨了BAP1和EZH2联合应用在恶性和良性间皮增生鉴别诊断中的价值。

应用免疫组化(IHC)分析了BAP1和EZH2在32mpm(23个上皮样、7个双相和2个肉瘤样病例)和44个良性间皮增生(4个分化良好的乳头状间皮瘤、22个间皮包涵囊肿和18个反应性MHs)中的表达，除8个细胞块外，大部分标本为活检或手术切除的组织。

他们发现53%的MPM中BAP1缺失，66%的MPM中EZH2高表达(HC阳性细胞核50 90%或>90%)。

良性病变均未见BAP1缺失或EZH2高表达，结合标志物诊断敏感性为90%，特异性为100%[26]。

2.4 间皮素与恶性胸膜间皮瘤
间皮素是一种相对分子质量为40×103的细胞表面糖蛋白，在间皮瘤细胞过度表达，是一个重要的治疗靶标。

血清和胸腔积液中的可溶性间皮素水平对于恶性胸膜间皮瘤具有很高的特异性和中等的敏感性，是一个可靠的诊断和预后指标[27-28]。

2.5 CD44、CD146与恶性胸膜间皮瘤
CD44是一种参与细胞和细胞基质相互作用的细胞表面粘附分子。

此外，它是透明质酸(HA)的主要受体。

CD44参与癌症进展、细胞粘附和细胞迁移16。

在癌细胞中，CD44与富含透明质酸的微环境相互作用，改变细胞信号通路，从而触发恶性细胞迁移、侵袭基底膜并滞留在肿瘤远处的能力[31]。

CD44在间皮组织中免疫组化检测，证实了肿瘤细胞的存在，且在上皮样细胞中比在肉瘤样组织中表达更多[32]。

CD146是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族其表达增加与恶性黑素膏、前列腺癌和卵巢癌的晚期密切相关[29]。

对MPM和MH患者的PEs涂片标本进行CD146检测。

Sao等人发现该标志物的敏感性为90-94%，特异性为100%，因为该标志物无反应性间皮细胞阳性[30]。

2.6 MET、PI3K/ mTOR与恶性胸膜间皮瘤
有文章之前报道过MET在大多数MPM细胞系和存档MPM 组织中都有过表达和活性[33]。

MET和其他RTKS的一个关键下游信号分子是磷脂酰肌醇39激酶（PI3K），一个细胞癌基因和必要的细胞内脂质激酶[34]。

p110a催化PI3K的亚基及其本构结合调控亚基p85在MPM中经常过度表达，并获得频繁的功能获得突变。

细胞膜_上PI3K产生的磷脂酰肌醇-3、4，5-三磷酸肌醇（PIP3）将含有PDK1、AKT等蛋白的PH结构域吸附到细胞膜上，从而激活mTOR复合物。

AKT和mTOR信号级联促进细胞增殖和肿瘤发生。

参考文献[39]展示了key MET下游信号分子，包括PI3K (p85和110a亚基)、AKT和phospho-AKT也在大多数被检测的细胞株中表达。

存档的人类MPM组织样本显示-AKT显著过表达，提示激活了Pl3K，这是多种癌症的共同特征[35-39]。

3 总结
总之，虽然MPM早期诊断十分困难，但随着人们对MPM分子生物学特点认识的不断深入、细胞生物学和组织病理学技术的进步以及新的诊断的不断涌现，相信会出现更多令人鼓舞的结果，有望取得进一步突破，前景值得期待。

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氨酸(NAC)主要作为OH−的直接清除剂，其抗氧化作用是通过诱导谷胱甘肽合成来介导的，可降低造影剂给药后AKI的发生率。

HMG-CoA还原酶抑制剂，即全球知名的他汀类药物，除了作为降脂治疗的一线治疗外，还通过上调eNOS水平，进一步参与血管内皮功能的保护，从而增加了可用NO，有助于限制脂质氧化产生自由基。

有关队列研究的结果表明，他汀类药物更有利于重症患者在经皮冠状动脉造影、急性冠状动脉综合征、IRI后对肾功能的保护。

3 结语
UCP2可以通过减少ATP的产生来增加NAD+/NADH的比值，从而加速底物的氧化，减少氧化还原反应中产生的ROS。

如今，UCP2的生理生化机制与具体通路还有待探索。

急性肾损伤氧化应激的机制也尚未阐明。

未来的研究必须更详细地探究UCP2在急性肾损伤氧化应激阶段中的调节机制。

这对寻求利用UCP2的抗氧化应激作用来减少肾损伤、保护肾功能是必要的，如此才能为急性肾损伤提供更有效的临床治疗策略。

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