质量源于设计概述--辉瑞--童成博士

ISPE PQLI
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何为质量源于设计?
质量源于设计是一种可选择的系统研究方法，即产品研 发以预先设定目标为起始，根据合理的科学方法和质量 风险管理，强调对产品和生产过程的认识。
QbD
（建立在科学与风险基础上的对工艺认识与理解的方法）
产品设计 工艺设计 工艺实施 不断提高 对工艺的认识和理解
上市前
上市后
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关键 vs.非关键
基于现有信息以及正在进行的研究中发现的新的科学信息的认 知空间，更好地考虑关键性。 关键性的评价和设计应该主要基于对产品的安全性和有效性的 影响
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重要定义
属性
内在的属性或特征，或归结为某物的属性或特征。它是 物质可以测量的性质，或是物质形成过程中可以被测定 的一种特征。
关键质量性能(CQAs)
为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、 化学、生物学或微生物学的性质或特点。即使某一属性 与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种 直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属 性应被认为是关键质量性能。 – 在一些特定案例中可能包括粒度、多晶型，溶出度、 含量、均一性或纯度。
鉴别 纯度
杂质 降解
活性
规格
质量
粒度分布 形态 相容性 含量均匀度 药物传递 崩解 无菌 稳定性
结晶型 药物释放 污染
质量属性
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对工艺的理解
艺 工 数 参
量 质
仪器
性 属
工艺输入 控制输出的可变性
输入 (X)
测定
y = ƒ(x) y
输出
工艺
物质
环境
J. Scott, ASTM, London 2004
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QbD潜在的益处
减少
– 上市后的变更注册申请 – 召回及生产失败 – 不确定性与风险 – 成本 & $$$ – 注册负担 – 无价值的注册 和/或依从性试 验 – 工艺验证的需要 – NDA 文件
提高
– 注册和药政管理的灵活性 – 对工艺的理解 – 技术应用,例如过程分析技术 （PAT）,模型,规模 – 质量 – 注册审评标准 – 药政管理者的科学/技术素质 – 经验资本化 – 研发效率 – 全球一致性
经验的; 典型的单变量试验 生产工艺固定不变; 3批样品的 验证；重点在重复性方面 过程中检测，确定进行/不进 行； 离线分析/慢响应 主要是基于批数据的质量控制
QbD 系统的;多变量试验
在设计空间内调整，在设计空间 内不断验证；关注控制策略＆粗 放度
利用PAT进行反馈和实时预测 质量控制策略整体的一部 分，主要是基于预期的产品 性能（安全性和有效性）
高 早期研发阶段，设计空间尚未被 识别，质量控制依靠质量标准 由于对工艺的认识和理解不断深入，设计空间被 确定，质量控制从质量标准转移到设计空间
对控制的依赖程度
质量标准
(控制)
（对 工艺 设 的理 计 解）
空间
SPACE
关键控制区域
非关键控制区域
低 P1 启动 P2 启动 P3 启动 ICH 稳定性 NDA/MAA 申请 NDA/MAA 批准 批准后
对产品和工艺的 科学的理解 论证/定义 多维空间来 确保质量 （与临床的相互 关系和界定）
控制策略
监管上的 灵活性
在对产品和 工艺的科学 认知和质量 风险管理的 基础上的灵 活适应监管 政策的提议
（原辅料，产 地，规模等）
质量目标
包括安全性和 有效性
在导向质量 控制和质量 风险管理的 设计空间的 基础上，制 定控制策略 （工艺的稳健 性）
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3 个关键的相关主题区域
关键 vs.非关键 设计空间 控制策略 (常规 vs. 非常规的、基于 QbD概念的方法)
Knowledge Space Design Space Normal Operating Ranges
Knowledge Space De sign Space based on Knowle dge Space Control Strategy: Maintaining process within Design Space
质量源于设计概述
童成 博士
Pfizer Inc.
常规意义上的药品研发
方面 药品研发 生产工艺 工艺控制 产品的质量标准 控制策略 常规意义上的药品研发
经验主义; 典型的单变量试验 生产工艺固定不变; 最初3批产品 的验证；重点在重复性方面 过程中检测，确定继续/停止; 离线 分析/慢响应 主要是基于批数据的质量控制 主要是通过中间体和终产品的检 验来进行控制
Q8
Q8,Q9
Q8,9,10
Q8,9,10
Q8,9,10 Q8,9,10
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常规意义上的药品研发
高 关键性未经正式的风险评估/管理来确定
质量标准
对质量标准的依赖程度
工艺知识
低 P1 启动 P2 启动 P3 启动 ICH 稳定性 NDA/MAA 申请 NDA/MAA 批准 批准后
研发周期
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质量源于设计（QbD）: 研发过程中的控制 策略
临床需求
I期 II期
文件准备 III期 与审评 验证 上市后
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商业化生产
上市前
支持设计空间的关键的科学元素及其流程
目标产品 的性状
确定产品预 期的用途
&
已经掌握 的知识
总结已有的科 学知识 & 进行最初的 风险评估
产品/工艺 开发
质量源于设计 概况 开发新的 科学知识 风险评估 风险控制
产品/工艺 设计空间
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工艺设计
对工艺的理解
商业化生产过程
工艺控制
工艺控制策略
不断提高
工艺容量监控 e.g. Cpk
控制策略变更和执行 风险评估 • 将实验计划区分主次 • 将PAT计划区分主次
不断改进(工艺 变更)
注册资料的 递交/批准
实验方法研究 文件 资料
设计空间的界定
上市
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药品研发的选择
方面 药品研发 生产工艺 工艺控制 产品的质量标准 控制策略 药品生命周期的 管理 常规
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建立设计空间
(2) 设计空间
物质属性
(1) 设计标准
过程
(或过程步骤)
工艺参数
产品 (或中间体) 质量属性
(3) 联系 (定性或定量)
Moheb Nasr, FDA 18 Apr 2007
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QbD的生命周期
QbD
产品设计
材料科学 合成与处方
工艺设计 共同研发
工艺实施 不断提高 对工艺的认识和理解
基于风险的; 控制向上游迁移; 实 时放行
主要是通过中间体和终产品的 检验来进行控制
对问题的反应& OOS; 根据需要 在设计空间内不断提高 进行上市后的变更
Moheb Nasr
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重要定义
参数
一个可测量的确定某一系统的因素，例如温度和压力。 工艺参数决定该系统的状况，且在实验中频繁的变化。
关键工艺参数Critical Process Parameters 工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要 控制这些参数以保证达到预期的质量。一个关键工艺参 数即使被控制也仍然是关键的。因此，关键工艺参数是 指那些已证实对原料药或制剂的关键质量性能有影响的 参数。
药品生命周期的管 eb Nasr
1
机遇 (可选择的!)– ICH三重指导 !)–
质量源于设计
Q8
+
药品
质量的风险管理
Q9
+
研发
药品质量体系
Q10
技术
转化
商业化
生产
减小操作风险和成本 鼓励创新与不断完善 优化变更管理程序 引入灵活的法规注册程序 (尽管Q8主要涉及制剂，但其中的许多概念均可用于原料药)
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QbD的延伸定义
质量源于设计是一种系统研究方法，即产品研发以预先 设定目标为起始，根据合理的科学方法和质量风险管 理，强调对产品和生产过程的认识。
明确期望的产品性能，或更广义上的目标产品药学概况 识别哪些产品特性是关键质量性能 (CQAs) 识别能影响CQA的工艺参数和物质属性 创造或使用已有的认知空间来建立一个或多个设计空间，并 建立一个适当的控制策略，可靠地生产出符合要求的产品 • 将该方法合并入商业计划，产品研发计划，确保QbD贯穿于 质量体系以促进产品在其生命周期内不断提高 • • • •
研发周期
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研发阶段的分析方法
探索期(大约是I期和IIa期)
– 利用科学原理管理风险；较少但逐步在发展的认知；为数 不多但限度确定的测试；基于合理科学依据的接受程度更 高的标准。
研发期(大约是 IIb/III期)
– 通常按照ICH相关指导原则／其它注册要求
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控制的层级 –控制策略
安全性&有效性
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ICH Q8/9/10的实施
对于QbD这种新方法，药政管理者和制药行业尚处在学 习阶段
– 关于QbD的各种讨论仍在公司内部或公司与药政管理者之 间进行着 – ISPE产品质量生命周期的实施(PQLI)是一项全球制药行业 开展的3-5年的行动，旨在推动ICH Q8/9/10的实施
此方法只是作为可供选择的方法之一，并非所有的新药 注册申请（NDA）都用此方法 此方法不应用于临床研究阶段的用药