改进处方和工艺提高中药制剂溶出度

改进处方和工艺提高中药制剂溶出度
改进处方和工艺提高中药制剂溶出度
杨明教育部新型制剂重点实验室
近年来，新辅料、新技术、新工艺和新设备的应用，以及中、西药制剂理论的发展，带动了中药固体制剂的革新。

溶出度检测，作为一种控制固体制剂的内在质量的重要指标，目前已成为制药工业必设的一个质量控制项目。

中药固体制剂溶出度受哪些因素影响？有哪些改善中药口服固体制剂溶出度的方法？溶出度检测是评价制剂处方、生产工艺、制剂生物利用度的重要指标。

中药口服固体制剂多以药材粉末或提取物为原料，其制剂剂型、制剂处方及制备工艺与药物的溶出度直接相关。

通过选择适宜的辅料及制备工艺来改善药物的崩解、释放及溶出，可以增加药物在体内的吸收。

影响因素：剂型、处方和工艺。

剂型与药物的溶出度有密切关系。

研究人员分别以黄芩苷、小檗碱、绿原酸及总蒽醌为指标测定牛黄解毒丸和牛黄解毒片的溶出度。

结果显示，蜜丸的溶出速率比糖衣片慢2/3以上。

显然，将牛黄解毒丸改制成牛黄解毒片，有利于药物的释放。

但并非所有丸剂都较片剂的溶出度小。

如银翘解毒丸和黄连上清丸由蜜丸改制成糖衣片后，释放速度减缓了2/3。

而毛冬青干浸膏胶囊两分钟的释放量相当于糖衣片30分钟的释放量，50分钟时胶囊剂的释放量为糖衣片的5倍多。

苏冰滴丸T50较冠心苏合丸快1倍，临床疗效明显，各项生物参数均优于冠心苏合丸。

因此，体外溶出度测定可用于选择理想的剂型。

治疗急症时，应选用溶出度大的剂型，使药物迅速显效；治疗慢性病时，可选用溶出度小的剂型，让药物缓慢奏效；治疗癌症时，应选用定位释放的靶向制剂，以减小对正常细胞的毒性。

制剂处方包括药物和附加剂两部分，固体制剂中有效成分的释放与溶解与药物的性质(溶解度、晶型、粒径等)有关，而附加剂的种类、用量对制剂的崩解起主要作用。

以中药青兰、葛根、芦丁各自的黄酮
提取物分别与不同的辅料制片，结果表明，不同的附加剂对不同的黄酮类药物的溶出有显著性影响。

以青兰片用氢氧化铝，葛根片用碳酸钠，芦丁片用氧化铝为好。

上海中药厂开展的研究表明，加硬脂酸镁的苏冰滴丸比不加硬脂酸镁的苏冰滴丸溶出速率要低得多。

制备工艺对溶出度也有很大影响。

在生产中，工艺上的微小变更，都会引起制剂溶出度的改变，不同厂家生产的复方丹参片释放量最高可达93%，而最低的仅为47%。

有人用人参茎叶分别采用4种不同的制备工艺制备片剂，经体外释放度和兔血药浓度比较表明，有机溶媒提取片释药最快，血药浓度最高；生药片最差。

全叶青兰浸膏片、半浸膏片及总黄酮片的释放度比较表明，3种片剂的T50有显著差异，其中浸膏片最慢，总黄酮片最快。

对策1：选用崩解剂和表面活性剂
固体制剂的崩解或药物释放是药物溶出的前提，易溶性药物的崩解度在一定程度上可反映其溶出度，而不溶性或难溶性药物制剂的崩解度并不能代表药物的溶出度。

改进崩解度是改善溶出度的重要手段之一。

因此，选用各种能促进崩解的辅料及有助溶、增溶作用的附加剂，都可影响药物的溶出度。

选用性能良好的崩解剂能获得崩解度较好的固体制剂。

如在中药银黄片中混合加入5%的羧甲基淀粉钠，可使其崩解时间由1小时缩短至十几分钟。

穿心莲内酯片采用全粉末直接压片法制备，处方中加入微晶纤维素，可使片剂崩解得很细，有利于药物的吸收。

表面活性剂是一种广泛作为增溶剂、助溶剂、润湿剂和乳化剂的附加剂。

表面活性剂低浓度时能润湿药物粒子表面，提高溶解速度，溶解脂质，改变上皮细胞的通透性，对于许多被动扩散难以吸收的药物。

可通过加入表面活性剂使其吸收增加。

如穿心莲内酯难溶于水，有报道以聚乙二醇6000为载体，将穿心莲内酯制成固体分散体，并以微晶纤维素混匀，压制成片，所制成的片剂在溶出速度、溶解度、粒度等方面较原片剂为优。

对策2：改进工艺增加颗粒溶出
固体制剂的制备工艺也是影响其溶出度的关键因素，通过改变制
备工艺也可以提高药物的溶出度。

通过药物或辅料粉末的有序混合，使药物分散吸附于载体表面，防止细粉凝集，可增大药物与溶出介质的接触面，从而加快药物的溶出速度。

辅料与药物的混合有内加法与外加法。

将药材或提取物细粉与辅料混合均匀制成颗粒的内加法，崩解作用起自颗粒内部，使颗粒全部崩解，但由于崩解剂包于颗粒内，与水接触较迟缓，因此崩解作用较弱。

而将辅料与干燥的颗粒混合后压片的外加法，片剂的崩解速度较快，但其崩解作用发生在颗粒与颗粒之间，药物崩解后往往呈颗粒状而非细粉状。

而同时采用内、外加法可克服上述两种方法的缺点，是较理想的方法。

固体分散技术是将药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在载体中，以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度的技术。

常用的方法有熔融法、溶剂法和熔融-溶剂法。

如苏冰滴丸、复方丹参滴丸等是固体分散体在中药固体制剂中的典型应用。

另外，可将药物吸附于不溶性载体或用β-环糊精包合来改善药物的溶出度。

药物粒子的大小是影响其溶出度的因素之一。

药物粒子越小，其比表面积越大，有利于药物的溶出。

微粉化是通过增大表面积而达到增溶目的的首选方法之一。

药物微粉化处理可分为机械法与化学法两类。

机械粉碎法是应用高速旋转式粉碎机、气流粉碎机或胶体磨将药物粉碎成小于10微米的微粒。

一般难溶性药物经微粉化处理后，其溶出速度显著加快，生物利用度也提高。

如石膏、冰片、雄黄、朱砂等都是难溶或不溶于水的药物，通常也是以100～120目的粉末直接加入到丸剂或散剂中。

将这类药材经微粉化处理，将药物的粒子控制在10微米以下，是促进其溶解和吸收的有力措施。

但是，机械粉碎法加工时常难以避免杂质及微生物污染，重结晶、加合物解吸及相转移法可克服这一不足。

此外，中药制剂大多是以复方的形式出现，其物质基础也多为复杂的混合物，难以通过化学法达到药物的微粉化，对于以有效单体为原料的制剂，方适宜采用化学法实现微粉化，提高制剂的溶出度及生物利用度。

干燥方法对固体制剂的溶出度也有较大影响。

传统的加热干燥制得的颗粒往往较硬，不利于药物的溶出。

冷冻干燥是将被干燥液体物粒冷冻成固体，在低温减压条件下，使药料低温脱水而达到干燥目的。

以冷冻干燥技术制备的冷冻速溶片可在数秒钟迅速溶解，吸收较普通口服固体制剂快，生物利用度高，且服用方
便。

服用时不需用水辅助吞咽是其独特的优点，特别适用于吞咽困难者及卧床、老幼病人用药。

喷雾干燥是用喷雾器将料液喷成雾滴，并将其分散在热气流之中，将水分迅速蒸发而达到干燥目的的技术。

因料液经雾化成10～60微米的雾滴，比表面积大，得到的药物粉末具有很好的溶解性。

用喷雾干燥法制得的颗粒色泽均匀，溶解后溶液澄清，无悬浮物及焦屑，而以烘箱加热干燥制得的颗粒溶解后溶液不澄清，有颗粒状悬浮物存在。

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