第10章血药浓度和临床药效关系

• 2． 药物消除大于药效消失－逆时针分离 • 机制： • （1）平衡因素的滞后 • （2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。 • （3）药物与受体的不可逆结合。 • （4）受体向上调节，产生增敏现象。 • （5）体内产生活性代谢产物。 • （6）药物的后作用。 • （7）S<<2.
• 3.药物消除等于药效消失 • • • • • • 原因： （1）药物与受体无特异的亲和力。 （2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。 （3）药物未激活其它体内系统。 （4）受体数量无变化。 （5）S=2 （6）无药物后作
• r值大,H小,药效渐变; • r值小,H大,药效骤变,剂量较难掌握
质反应量效曲线
• 1. S型曲线 • 2.主要参数:LD50,LD95,LD10,b(回归系数), 3.曲线的中心点:x=lg LD50,y=50% 4.用概率单位可是曲线直线化,统计用x2或 等级序盾法检验.
五、药动学－药效学关系的几种数学描述
E 80%
20% lgc
量反应型量效曲线
• 量反应型量效曲线的重要参数 • (一) BC50, ED50,PD2: BC50:半结合浓度,药物与受体结合50%的浓度

PD2:亲和指数 ED50:半效浓度
• (二)最大效应 Em 和内在活性 a Em--efficacy,该药足量时所能产生的最大 效应. Em与完全激动剂的最大效应Emax 之比,称内在活性a. Em=Emax, a=1,高效激动剂; a=0.2—0.8,部分激动剂; a=0,竞争性拮抗剂
量反应型量效关系的临床意义
• 1.药物的效价与效价比: • 效价: 药物达到一定效应所需的剂量 (potency) • 效价比(抗生素,肝素) • =(标准品的某一剂量)/(某药等效的剂量)
• 2.效能(efficacy)—药物在足量时产生的 最大效应. • 3.药物的渐变与骤变---Hill转化后,计算剂 量跨度r • r=EC80/EC50 • r与Hill系数有关:
• 血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式： • ⑴ 当S<2,尤其在1左右，产生的药效是渐进模 式（量反应） • ⑵ 当S>6,以S=6为例，为药效突进模式（类似 质反应）----控释制剂--• ⑶ 当S在3－5之间，为药效过渡式模式。 • 对于不同特点的药物,应采用不同的制剂形式— 达到最佳药效,减少不良反应的发生. •
第10章 血药浓度和临床药效关系－药 效的动力学
(Relationship of drug concentration and pharmacodynamics –kinetic of pharmacodynamics
一、药效与血药浓度
• 1． 相关性 • 1.1 线性相关 • 一般药效E对lgc的关系呈‘S’型，在E 20％－80％之 间与lgc呈线性相关。 • E=mlgc + e
• 4．药效消除的零级动力学 • • • • • • • • 药效与药浓的关系在一定范围内为： E=mlgc + e lgc=(E-e)/m ……(1) 体内药浓下降呈一级动力学 lgc=lgc0-Kt/2.303…………(2) 把(1)代入(2)得： （E-e）/m=(E0-e)/m – Kt/2.303 E=E0-mkt/2.303 药效消退为零级动力学。
• 为求出上述参数,将量效曲线转化为直线, 最常用的转化的方法:Scatchard 法及 Hill法. Hill 转化法:药物浓度取对数,-----lg c 药物效应:---lg(E/Em-E) 此时量效曲线成为一直线,直线化后量效关 系的斜度可以反映S型量效曲线的倾斜
• 用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应 Emax.cs 的全过程。 • Cs50 + cs • E= • • Emax: 最大效应 • C50: 50%效应时的药浓 • C：某一血浓的测定值 • S：量效关系的斜率 • 当 S=1,c>>c50.设E=1, 即E=Emax,达最大药效。 • 当 S=1,c50>>c.则E 0. 随c ,E 由 0 1 ， 药效与血药浓度呈线性相关。
• 以药效室中药物浓度cE对药效E作图，观察cE 升高及 下降时与E形成的两条量效曲线。 • • 若两条曲线为逆时针分离，则表示K^EO>KEO 两条曲线为顺时针分离，则表示K^EO<KEO
• KEO与K1o的关系： • • • KEO＝K1o，药效的下降与血药浓度下降一致。 KEO<K1o，药效的下降慢于血药浓度的下降。 KEO>K1o, 药效的下降快于血药浓度的下降
• 1.2 非线性相关－钟罩形 • 血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血 浓再上升，药效回落，甚至降为零。 • 1.3 药效与受体 • （1）受体敏感性的调节： • • 向上调节（增敏或超敏） 向下调节（耐受性）
• • • • • • • •
（2）受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 设f＝0.5, D=KD 正常动物中受体占领率为90％，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD
• 血药浓度下降时3种药效动力学模式： • ⑴ S=2,药效与血药浓度平行下降。 • ⑵ S<2,血药浓度下降与药效减弱呈逆时针 分离。 • ⑵ S>2,血药浓度与药效呈顺时针分离。
• 四、药物的后作用(post-effect) • 血中药物消除后,药效仍保持一定时间, 称后作用.---抗菌药物的后作用的研究
• 1． 从血药浓度推测药效 E =
Emax.cs Cs50 + cs
• • 2． 药物激活2个受体 • Et=E1+E2 • • E1max.cs1 Et= + Cs50,1+ cs1 •
E2max.cs2 Cs50,2+ cs2
• 3． KC与KE的关系 • • • • • KC：体内药物总消除速率常数 KE：药效总消除速率常数。 多室模型中，KC为K1o 药效室消除药物的总速率常数,KEO K^EO为药效消除速率常数的测定值。
二、血药浓度－药效反应的三种动力学类型
• 1． 血药浓度的量效关系－Hill方程的3种动 力学 • Emax.cs E= s • C 50 + cs • • c以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1. • E=ns/(ns+1) • 药效的变化取决于n及s的变化。 • 当n很大时，E=1,E=Emax. • 当n很小时，E 0.
三、血药浓度消除与药效消退的动力学
• 药物及药效在体内消除的三种状态： • 1． 药物消除小于药效消失－顺时针分离 • 其原因： 受体对药物的亲和力小，解离系数大。 受体附近的药物被迅速代谢而失活。 药物转化为拮抗剂。 受体向下调节，出现快速耐受性。 S>>2 • （1） • （2） • （3） • （4） • （5）
在增敏动物中，Rt 增加40％，所产生的生物反应相 同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. • D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KD • Rt增加40％，药效增加400％；产生相同药效药量仅 需正常药量的1/5.
• 血药浓度与毒性 • 药物浓度过大—毒性反应, 峰浓度过大, 一时性器官损害;谷浓度过高—靶器官长 时间接触而引起中毒及组织损害.