肿瘤多靶点药物研究进展

性大肠癌 （ CRC ） ， 肿瘤血管生成中的发挥了重要的
在头颈部鳞状细胞癌 （ HNSCC ） 和转移 因子 （ VEGF）
［2］ 作用， 对肿瘤扩散和转移有较大影响 ， 贝伐单抗
就是一种针对血管内皮生长因子 （ VEGF ） 的单克隆 性乳腺癌 （ MBC ） 有一定活性。 RTK 抑制剂也可以
肿瘤预防与治疗 2010 年第 23 卷第 4 期
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肿瘤多靶点药物研究进展
（ 四川省肿瘤医院 药剂科，成都 610041 ）
［ 关键词］ 多靶点；肿瘤；靶向；药物治疗 ［ 中图分类号］ R730. 5 ［ 文献标识码］ A doi： 10. 3969 / j. issn. 1674-0904. 2010. 04. 022
［4］ 感 。当然， 也有报道肿瘤血管对抑制血管内皮生
［5］ 长因子受体信号已经存在拮抗作用 。一些临床
［ 作者简介］ 王怡鑫 （ 1982- ） ， 男， 四川遂宁人， 硕士， 药师，
点药物， 如舒尼替尼， 索拉菲尼和瓦塔拉尼， 已经显
［6］ 。 示出较好临床疗效
研究显示联合抑制 VEGFR 和 PDGFR 的几个多靶
［ 12 ， 13 ］ 个星期一个疗程 。
（ RET） 。舒尼替尼在多个国家临床使用证明对早期
尼替尼还显示出对乳腺癌、 2. 2. 1 肾细胞癌 舒尼替尼在转移性肾细胞癌的 的一项比较连续给药和间断给药的 II 期临床研究 结果 表 明，每 日 37. 5mg 的 连 续 给 药 方 法 疗 效 和
FGFR FLT3 EGFR HER- 2 RET √
靶 点
RAF
SRC
BCR- ABL √
√
√ √ √ √ √ √ √
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√
（ VEGFR： 血管内皮生长因子受体。PDGFR： 血小板衍生生长因子。 KIT： 干细胞生长因子。 FGFR： 纤维母细胞生长因子 受体。FLT3 ： fms 样酪氨酸激酶- 3 。EGFR： 表皮生长因子受体。HER- 2 ： 人表皮生长因子受体- 2 。 RET： 神经胶质细胞衍生营 养因子受体。RAF： 受体辅助因子； SRC： 磷酸化 her1 / EGFR 酶系。BCR-ABL： 费城染色体阳性的白血病融合基因蛋白。 ）
抗体， 并显示对转移性大肠癌、 非小细胞肺癌和转移 针对一个或多个血管内皮生长因子受体 （ VEGFRs ）
［ 收稿日期］ 2010 - 02 - 26 ； ［ 修回日期］ 2010 - 04 - 12 ［ 通讯作者］ △蒋 刚， 本科， 副主任医师。 主要从事药剂学和临床药学工作。
的肿瘤血管和周围细胞缺乏联系， 抑制血管内皮生 长因子受体的信号， 肿瘤血管会比正常血管更加敏
王怡鑫 综述，蒋 刚 △ 审校
非特异性细胞毒性的化疗药物一般不具备分辨 恶性肿瘤和非肿瘤细胞的功能， 也无法区分不同类 型的肿瘤。而分子靶向药物通过合理的设计， 可以 与肿瘤的发生和进展的特定蛋白发生相互作用。这
［1］ 。 和活性， 并与多个类型的肿瘤相关
位点发挥作用。 但是， 临床前实验和临床试验数据表明单靶点 制剂的单独给药治疗实体肿瘤， 如曲妥珠单抗、 厄洛 替尼、 吉非替尼、 西妥昔单抗和贝伐单抗治疗结果欠 佳， 因为实体肿瘤的发生一般拥有多个信号通道。 因此， 需要针对性地结合传统的化疗药物来阻断一 个以上的靶点， 以改善治疗效果。多靶点疗法可结 合单靶点药物和传统的化疗， 以使患者最大限度地 地用于其他实体肿瘤临床试验中。 ， 也正在广泛 受益。越来越多的实验药物 （ 见表 1 ）
联合抗肿瘤血管生成药物可以破坏多个参与肿瘤生 长和发展的途径， 可望提高整体治疗效果。一些多 靶点制剂， 例如舒尼替尼和索拉菲尼， 拥有直接抗肿 瘤和抗血管生成的作用， 可以不需要同时运用多个 单靶点药物。 可能会增加疗效。不成熟 抑制 VEGFR 和 PDGFR， 不同类型的抗血管生成药物联合应用， 如同时
一线和二线治疗临床研究中均取得了较好的疗效。 2. 2. 2 胃肠道间质瘤 （ GIST ） 在 GIST 已经开展 50mg、 用四周间隔两周的方案相当。这一研究共入
SD > 6 个月）19% （ 12 / 64 ）；而舒尼替尼联合多西
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［ 15 ］ 达到 72. 2% （ 13 / 17 ） 。
些药物多数是抑制酪氨酸激酶受体 （ RTKs ） 的表达
! 概述
甲磺酸伊马替尼 （ 格 列 卫） 可 以 很 好 的 抑 制 BCR少， 多数恶性肿瘤常表达多个 RTK。 单一的 RTK 异常情况很 ABL。而实体肿瘤较复杂， 在胃肠道间质瘤 （ GIST ） 中的血小板衍生生长
BCR-ABL 酪氨酸激酶表达不正常， 而 RTK 抑制剂
肿瘤预防与治疗 2010 年第 23 卷第 4 期
紫杉醇一线治疗 HER- 2 阴性的晚期乳腺癌， 有效率
2. 3 其他多靶点药物
2. 3. 5 索拉非尼 索拉非尼 （ 多吉美） ， 是一种口 和 RET， 也作用于肿 FR- 3 ，PDGFR-b，FLT3 ，KIT， 瘤血管丝氨酸和 （ 或） 苏氨酸激酶受体， 具有抑制肿
最近的研究表明， 抗血管生成药有短暂的抑制
［7］ 肿瘤 血 管 生 长 和 增 强 细 胞 毒 性 药 物 的 作 用 。
2. 1. 1 胃肠道间质瘤 （ GIST ） 伊马替尼在世界上 其 中 79 例 获 得 部 分 缓 解 试验总 共 使 用 147 例，
PDGFR 拮抗剂可以增加紫杉醇体内的吸收和抗肿
研发公司 阿斯利康 诺华 辉瑞 拜尔 勃列斯多 诺华 阿斯利康 辉瑞 葛兰素史克 阿斯利康 诺华 百灵佳 勃列斯多 阿目金 诺华 拜尔 诺华 埃里克斯 葛兰素史克 罗氏 默克 罗氏 罗氏
VEGFR PDGFR KIT √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
广泛用于 GIST， 推荐剂量为 400 mg / 天， 其Ⅱ期临床 率为 27. 9%［ 10 ］。
［7］ ［8］ 瘤作用 ， 也可增加氟尿嘧啶的抗肿瘤作用 。
在一项研究中， 抗血管生成剂、 化疗、 放疗三者联合 在体外和体内的抗肿瘤效果显著优于这三种方法的
［9］ 。 所有单、 双组合
（ PR） ， 41 例稳定 （ SD） ， 缓解率为 53. 7% ， 疾病稳定 2. 1. 2 其他肿瘤 伊马替尼在其他类型的实体肿 瘤治疗中， 同 样 取 得 了 成 功。虽 然 某 些 临 床 试 验 性的生殖 细 胞 癌， 髓 样 甲 状 腺 癌， 黑 色 素 瘤， 前列 腺癌， 肾细胞 癌 和 小 细 胞 肺 癌 等 恶 性 肿 瘤 有 一 定 疗效。 伊马替尼对侵袭型纤维瘤病同样具有一定疗 效。初步试验表明伊马替尼术前使用对治疗隆突性
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肿 瘤 类 型 结直 神经胶 乳腺 神经内 肠癌 质瘤 癌 分泌瘤 其他
GIST
肾细 胞癌
甲状 腺癌
前列 纤母细 CML 腺癌 胞瘤
阿斯利康 诺华 辉瑞 拜尔 勃列斯多 诺华 阿斯利康 辉瑞 葛兰素史克 阿斯利康 诺华 百灵佳 勃列斯多 阿目金 诺华 拜尔 诺华 埃里克斯 葛兰素史克 罗氏 默克 罗氏 罗氏 √ √ √ √ √
PDGFR-a、 PDGFR-b、 KIT、 FLT3 ， 巨噬细胞克隆刺激
肿瘤 血 管 生 成 的 作 用。 它 选 择 性 阻 断 VEGFRs、 因子 （ CSF-1R） 和神经胶质细胞衍生营养因子受体 肾细胞癌以及伊马替尼拮抗的胃肠道间质瘤有效， 推荐剂量为 50 mg / 日， 连续使用 4 周， 然后间隔 2
苹果酸舒尼替尼 （ 索坦， SU11248 ） 是一个口服 多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 同时具有抗肿瘤和抑制
组 60 例伊马替尼治疗失败的 GIST 患者，舒尼替尼 55% ， PR 7 例 （ 12% ） ， 中位无肿瘤进展生存时间 32 ［ 12 ］ 周， 中位生存时间 88 周 。 2. 2. 3 其他肿瘤 在 I 期和 II 期临床试验中，舒 的抗肿瘤活性。一项 II 期临床试验评估了舒尼替 （ CR） 11 例 （ 17% ） ， 56% 的患者疾病稳定 ≥ 6 个 月； 41 例类癌患者中 PR 1 例 （ 2% ） ， 56% 的患者稳 ［ 14 ］ 定 ≥6 个月 。舒尼替尼单药治疗在蒽环或紫杉 类药物治疗中或治疗后 12 个月内失败的晚期乳腺 癌， 有效率 11% （ 7 / 64 ） ，临床受益率 （ CR + PR + 尼治疗 107 例无法手术切除的类癌或胰岛细胞瘤的 疗效。结果显示 66 例胰岛细胞瘤患者中完全缓解 瘤、 前列腺癌、 甲状腺癌及 GIST 以外的软组织肉瘤 每 日 37. 5mg， 连 续 给 药。 结 果 总 的 临 床 受 益 率
［3］ 。酪氨酸激酶拮抗剂 多靶点治疗必要性的基础 ［1］ 移 。肿瘤组织最初可能对单一 RTK 抑制剂有反
因子受体 （ PDGFR ） 可以作为一个潜在的靶点。而 人表皮生长因子受体- 2 （ HER- 2 ） ， 在 20% ~ 25% 的 乳腺癌患者中过表达， 也是一个有效的靶点， 单克隆 制剂拉帕替尼可非用于 Her- 2 。其他 EGFR 酪氨酸 激酶抑制剂 （ 厄洛替尼和吉非替尼） 和胞外表皮生 长因子受体拮抗剂 （ 西妥昔单抗） 已经证明对治疗 有一定作用； 血管内皮生长 非小细胞肺癌 （ NSCLC ） （ EGFR ） / HER2 双重抑 抗体如曲妥珠单抗和 HER1
性相关的 KIT，PDGFR-a，PDGFR-b，和 BCR-ABL
肿瘤预防与治疗 2010 年第 23 卷第 4 期 Table 2 the indication of molecule targeted drugs 药名称或 试验代号 吉非替尼 伊马替尼 舒尼替尼 索拉菲尼 达沙替尼 瓦塔拉尼 凡德他尼 GW786034 塞得拉尼 AEE788 阿西替尼 研发公司 NSCLC √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 表 2 分子靶向药物适应症
· 342· 表 1 分子靶向药物作用位点
肿瘤预防与治疗 2010 年第 23 卷第 4 期 Table 1 the effect site of molecule targeted drugs
药名称或 试验代号 吉非替尼 伊马替尼 舒尼替尼 索拉菲尼 达沙替尼 瓦塔拉尼 凡德他尼 GW786034 塞得拉尼 瓦尔加特 布瑞瓦尼 CHIR- 258 特拉替尼 尼罗替尼 拉帕替尼 厄洛替尼 西妥昔单抗 曲妥珠单抗 贝伐单抗 XL999 AMG 706 AEE788 阿西替尼
研究发 现 超 过 90% 的 慢 性 髓 性 白 血 病 患 者
" 肿瘤多靶点治疗研究情况
酪氨酸激酶通过一个复杂的细胞内网络通路控 制细胞增殖、 生存、 细胞凋亡、 血管生成、 侵袭和转 应， 但可以通过多种机制包括自分泌或旁分泌， 产生 配体， 受体突变， 激活下游信号途径， 并启用替代信 号途径等获得拮抗能力， 肿瘤存在这种逃逸机制是
肝细胞癌
血管肉瘤 卵巢癌， 头颈 软组织肉瘤
瓦尔加特 布瑞瓦尼 AMG 706 CHIR- 258 特拉替尼 尼罗替尼 拉帕替尼 厄洛替尼 西妥昔单抗 曲妥珠单抗 贝伐单抗 XL999
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 乳腺癌 头颈部鳞癌 √ 食管癌， 黑 色素瘤 血管内皮瘤 睾丸癌
2. 2 苹果酸舒尼替尼及临床应用
［ 11 ］ 皮肤纤维肉瘤有一定疗效 。
2. 1 甲磺酸伊马替尼及临床应用
适应症概况见表 2 。
目前多靶点药物分别针对不同的肿瘤类型， 其
KIT 阳 数据还没有得出结论， 但是在男性乳腺癌，
的苯氨嘧啶衍生物， 可以特异性阻断酪氨酸激酶活 靶点。
甲磺酸伊马替尼 （ 格列卫；STI571 ） 是一个口服