抗肿瘤药物临床研究现状和方向

靶向药物临床研究
靶向药物剂量选择的主要基础
Primary basis for dose selection relative to target
Basis for selection Toxicity Pharmacokinetic data Tumor effects Surrogate effect Other Not stated Not recommeended
iiiiiiiiii单纯追求肿瘤缩小临床获益延长生存期ttppfsosdfs提高生活质量转变qol症状改善毒性亚组疗效分析尽早进行联合治疗研究探索研究预测疗效生物学指标2004年lynch和paez等首先提出了egfr突变尤其是外显子19缺失和外显子21基因突变决定了egfr酪氨酸酶抑制剂gefitinib和erlotinib的敏感性目前已发现egfr突变的比例在包括日本的亜洲人群和白种人分别为32和6亜洲人群明显高于西方人群这种差别可解释对egfr酪氨酸酶抑制剂东西方人种不同的疗效此外egfr突变比例又明显的和某些临床因素如女性非吸烟腺癌等相关
Survival probability
0.75
0.50
5.6 months (95%CI: 2.8–10.6)
0.25
0.00 0
15.6 months (95% CI: 10.9–22) 10.7 months (95% CI: 8.3–16.3)
• 药物基因组学
• 生物放射成像术
✓ DCE-MRI
✓ PET ✓ DCT ✓ 多普勒超声
• 药效学
• 药代动力学
Scheme of Phase I study for a drug with linear pharmacokinetics
Ineffective Anticancer effect
支持推荐II期剂量的依据
Secondary information used to support recommended phase II dose
Source of secondary support, No. of trial
Source of primary
No. of
Pharmacokinetic Laboratory tumor Laboratory surrogate
Dose level 1
target range
excess toxicity
2
3
Dose
N 2.0N 3.3N 5.0N 7.0N 9.0N 12.0N
Modified Fibonacci Dose Escalation Scheme
% Increase above previous Scheme
易瑞沙
1.0
中位存活期(月)
5.6
0.8
1年存活率( %)
27
安慰剂 5.1 21
对数秩检验： 风险比= 0.89; P = 0.087
0.6
COX回归, P = 0.030
0.4
0.2
易瑞沙
安慰剂
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
临险人数 1692 1347 877 485 252 104 31
0.1
0.0 15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Survival time (months)
Survival time (months)
药物基因组学
CRYSTAl III期临床研究
KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated witn FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAl experience
337例患者中，233例可评估KRAS状态。134例（58%）为KRAS野生型，99例（42%） 为KRAS突变型。
药物基因组学
KRAS基因表达状态对有效率的影响
KRAS 野生型: n=134 (58%)
p=0.011
KRAS 突变型 n= 99 (42%)
p=0.16
70
60
50
40
30
37
20
★: includes measurements of downstream signaling responses.
J Nat Cancer Inst. 2004;96:990~997
靶向药物 II / III 期临床研究
探索研究预测疗效 生物学指标
单纯追求肿瘤缩小 临床获益
亚组疗效分析 尽早进行联合治疗研究
Primary dose determinant
1
Secondary dose supportive 4
No help 0
12
1`
2
0
2
0
6
0
27
2
6
5
2
0
2
0
1
5
15
10
PBMC = peripheral blood mononuclear cells
J Nat Cancer Inst. 2004;96:990~997
0.8
P=0.012
0.7
HR=0.93 (0.81, 1.08)
P=0.364
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
Gefitinib Placebo
0.2
0.1 MST(m) 9.5 5.5 1Ys (%) 41 23
0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Total
Angiogenesis 6 1 0 0 0 4 2 13
Target. No. of trial
EGFR/HER2 FTI MMP
6
9
3
2
0
5
1
0
0
0
0
0
2
1
0
1
0
1
0
0
0
12
10
9
Raf kinase 4 1 0 1 0 0 0 6
J Nat Cancer Inst. 2004;96:990~997
For dose selection
trial Toxicity
data
tissue measures tissue measures Other★
Toxicity
35
-
12
2
7
8
Pharmacokinetic data
11
0
-
1
2
3
Laboratory tumor
1
0
0
0
-
0
tissue measures
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2)
药物基因组学
OPUS II期临床研究
KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated witn FOLFIRI with or without cetuximab: The OPUS experience
使用实验室和成像技术决定剂量选择
Use of laboratory and imaging studies for dose selection
Type of study Tumor Surrogate tissue
PBMC Skin Buccal mucosa Imaging Total
No. of trial 5
# 药物动力学研究亦很少影响到II期临床研究的剂量。 # 早期临床研究(I/IIa)为探索性研究, 尽可能在早期淘汰无 效或毒性太大的药 物, 选择合适的药物 进行更大规模的临床。后期临床研究(IIb/III)为确证性研究, 随机对照、双盲是金标准
MTD & DLT
• I 期临床研究的主要终点 • DLT: 不同药物临床研究应对DLT作出具体定义, 细胞毒药物常以出现
抗肿瘤药物 临床研究现状和方向
中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪
细胞毒药物和分子靶向药物
细胞毒药物
靶点
细胞
作用机制 非选择性
药理学作用 细胞毒(不可逆)
特异性
非选择(毒性)
剂量和方案 MTD周期间断给药
分子靶向药物
受体 选择性 细胞生长抑制(可逆) 选择性(毒性低) 在TD上连续给药
• 细胞毒化疗药和靶向药物的临床研究
100
67 50 40 30 33
疗效毒性曲线
A: 细胞毒药物: 疗效与毒性平衡， 通过毒性可预测疗效
B: 分子靶向药物:疗效与毒性机制 不同，作用于不同的受体而产生 不同的毒性，毒性不能预测疗效， 增加剂量直到DLT不能增加疗效， 疗效决定于靶受体的结合程度
细胞毒化疗药物临床研究
# 这种研究模式是基于细胞毒药物的抗肿瘤作用和毒性是平衡的，呈剂量依赖性。
在587/1198例中可获取肿瘤标本, 其中540例用PCR方法检测KRAS状态(野生型、突变型) 突变型 35.6% (192/540)
药物基因组学
CRYSTAl 研究显示KRAS 表达状态和疗效(RR)的相关性
Response rate (%) Response rate (%)
KRAS 野生型 (n=348)
延长生存期(TTP 、PFS、 OS、DFS) 提高生活质量转变(QOL、症状改善、毒性)
• 细胞毒化疗药和靶向药物的临床研究
• 药物基因组学
• 生物放射成像术
✓ DCE-MRI
✓ PET ✓ DCT ✓ 多普勒超声
• 药效学
• 药代动力学
药物基因组学
• 2004年Lynch和Paez等首先提出了EGFR突变尤其是外显子 19缺失和外显子21基因突变决定了EGFR酪氨酸酶抑制剂 gefitinib和erlotinib的敏感性
• 显示药物基因组学在EGFR酪氨酸酶抑制剂临床研究设计中的 重要作用。
药物基因组学
ISEL:总ISE体L药: 总族物体人基群群因的的生组存生学期比存较 期比较
28个国家210个中心1692例病人，gefitinib和安慰剂比较生存时间全组没有统计学差异
存活率
中位随访期: 7.2 月(值域 3-15); 58%死亡率
Laboratory surrogate
1
0
0
0
-
0
tissue measures
Other▲
4
2
0
1
1
-
Total
52
2
12
4
10
11
▲: includes clinical response (partial response, market response, stable disease), convenience, other trial results, and functional radiology.
III度非血液学毒性(脱发、恶心/呕吐除外)或IV度血液学毒性。但在一 些非细胞毒类药物如分子靶向药物，由于毒性较小，可能不能观察到 DLT，在没有显著毒性的时候就观察到了疗效。 • MTD: 出现 DLT时下一剂量组。细胞毒药物以MTD作为进一步临床研 究的剂量，但靶向药物 I期临床研究的主要终点可能不是MTD而是出 现疗效的剂量。
1.00
2 good prognostic factors (wild-type and grade 2/3 skin toxicity) 1 good prognostic factor (wild-type or grade 2/3 skin toxicity) 0 good prognostic factors (KRAS mutant and grade 0/1 skin toxicity)
靶向药物 I 期临床研究
• 不一定需要达到最大耐受剂量（MTD） • 需在相应作用的靶上达到最合适的生物效应，确定其毒性
终点及检测靶抑制和药代动力学参数。 • 靶向药物的 I 期临床研究设计已逐渐综合采用药物基因组
学、生物放射成像、药代动力学、药效学、血清标记物等 • 避免在最早的人体试验中达到后续临床研究不需要的MTD。
10
0 FOLFOX
61
FOLFOX + ERBITUX
70 60
50
49
40 30 20
10 0 FOLFOX
33
FOLFOX + ERBITUX
Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)
药物基因组学
KRAS基因状态和爱必妥皮肤毒性与总生存期（OS）的关系
时间 (月)
Thatcher et al 2005
药物基因组学
ISEL: 按种族分组的生存期分析
Percent surviving
—— IRESSA
------ Placebo
1.0
1.0
亚裔 (N=342)
非亚裔 (N=1350)
0.9
Hale Waihona Puke 0.90.8 0.7HR=0.66 (0.48, 0.91)
• 目前已发现EGFR突变的比例在包括日本的亜洲人群和白种人 分别为32%和6%, 亜洲人群明显高于西方人群，这种差别可 解释对EGFR酪氨酸酶抑制剂东西方人种不同的疗效
• 此外EGFR突变比例又明显的和某些临床因素如女性、非吸烟、 腺癌等相关。
• 中国人肺腺癌EGFR突变率34.1%明显高于其它类型肺癌的 5.7%(p<0.05)
70
p=0.0025a
60
59
50
40
43
30
20
10
0 FOLFIRI
ERBITUX
+ FOLFIRI
aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test
KRAS 突变型 (n=192)
70
p=0.46a
60
50
40
40
30
36
20
10
0 FOLFIRI
ERBITUX + FOLFIRI