非奈利酮的研究应用新进展

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心血管疾病药物治疗最新研究进展
◇
中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办&'() *+,-./，!00'*,," +$,*
12234..555678732679:+,++;3<=+>?)@4)$, )$-
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收稿　+,++ ,( +*
修回上海市科学技术委员会基金（+*,*$#,+,,,
）程宽，男，博士，主治医师，研究方向：高血压，心律失常。

A :BCD471FGH6]KBGI JM 19M3C2BD6M167G
非奈利酮的研究应用新进展
程宽
复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所，上海+,,,(+
摘要　醛固酮是肾上腺皮质产生的一种盐皮质激
素，主要作用于肾小球远曲小管和集合管，促进钠的重吸收和钾的分泌。

醛固酮可促进炎症反应，导致心肌重构和纤维化。

醛固酮通过盐皮质激素受体（^/）起作用，^/主要在心脏、
肾脏和血管中表达。

^/过度活化，
可引起内皮功能障碍、纤溶紊乱、氧化应激和心血管、肾脏纤维化，最终导致器官损伤、功能障碍甚至衰竭。

盐皮质激素受体拮抗剂（^/;）可通过抑制^/激活引起的炎症和纤维化达到心肾保护作用。

新型非甾体类
^/;非奈利酮以其高选择性、
有效阻断^/，带来了确切的心肾保护作用。

关键词　盐皮质激素受体拮抗剂；非奈利酮；螺内脂；依普利酮；醛固酮
中图分类号：/$))6*=/$#>6*文献标志码：;文章编号：*,," +$,*?+,++@,) ,)$, ,>U9C ：*,6*+,"+.86CMMG6*,," +$,*6+,++6,)6,*-高血压病、糖尿病以及慢性肾脏病（&RT ）是重要的心血管风险因素和沉重的疾病负担。

以我国为例，≥*#岁的居民高血压患病率为+>6"[，患病人数超过+6)$亿；成人糖尿病患病率为**6+[，糖尿病前期检出率为($6+[，成人糖尿病患病人数约*6+"#亿；以估算肾小球滤过率（FVQ/）＜-,:S
·:CG *
·*6>(: +
诊断的&RT 患病率为*6>[，
以尿白蛋白与肌酐比值（g;&/）＞(,:H.H 诊断的&RT 患病率为"6)[，推算中国约有*6+亿例&RT ［*
］。

糖尿病患者约),[会出现糖尿病肾病（T'）
，是&RT 的主要原因，而多数患者则死于心力衰竭（心衰）等心血管疾病［+
］。

对盐皮质激素
受体（:CGF<BD979<2C79CU <F7F329<_^/）
的阻断是控制血压，改善心衰和&RT 的重要药理学策略［(
］。

传统甾体类的盐皮质激素受体拮抗剂（:CGF<BD9
79<2C79CU <F7F329<BG2BH9GCM2_^/;）
通过对高血压、心衰和&RT 的治疗作用而提供心肾保护效应，但较高的高钾血症发生率和其他副反应限制
了其临床应用［) -］。

目前，
已研发出数种新一代非甾体类^/;，包括非奈利酮（aCGF<FG9GF ）
、埃沙西林酮（FMBcF<FG9GF ）
、阿帕瑞酮（B3B<B<FG9GF ）等，评估的适应症包括高血压、心衰合并&RT 和.或糖尿病以及糖尿病肾病等［(_>
］。

其中，非奈利酮随着其期临床试验Q!TAS!d TRT 、Q!V;/d TRT 研究结果的发布［# **
］，在改善+型糖尿病（W+T^）合并
&RT 患者心血管和肾脏预后方面展现出优势而备
受关注。

本文就非奈利酮的最新研究和应用进展作一综述。

!　醛固酮与LE 及其拮抗剂醛固酮是一种盐皮质激素，能够调节远端肾单位重吸收'B o
并排泄R o
，有维持电解质平衡致
水钠潴留的作用。

醛固酮可促进炎症反应、导致
心肌重构和纤维化，与高血压、心衰和&RT 的发生进展密切相关［(_$_*+ *(
］。

醛固酮通过^/起作用，^/主要在心脏、肾脏和血管中表达。

^/过度活化，可引起内皮功能障碍、纤溶紊乱、氧化应激和心血管、肾脏纤维化，最终导致器官损伤、功
·
０５４·
能障碍甚至衰竭，^/;可通过抑制^/激活引起的炎症和纤维化达到心肾保护作［(_$_*+ *(］。

^/;主要分为甾体和非甾体两类。

甾体类主要代表为螺内酯（第一代）和依普利酮（第二代）。

螺内酯是非特异性的^/;，广泛研究表明其能对射血分数降低型心衰（PQ<AQ）、难治性高血压、醛固酮增多症等疾病有显著益处，并广泛用于PQ<AQ的管理［*) *$］。

它还能减少&RT中的蛋白尿，延缓&RT进展。

螺内酯作为二线治疗的抗蛋白尿作用已在几项研究中得到验证，特别是在明显蛋白尿（＞*H.U）的情况下［*- *>］。

因其非特异性，除拮抗醛固酮外，还可导致与抗雄激素和孕激素相关的副作用。

依普利酮则是一种选择性^/;，虽然阻断^/的作用比螺内酯低),倍，但优势是较高的选择性降低了性激素相关不良反应［>］。

多项临床试验包括A%PA0g0和!^%/A0 0!d' PQ试验等，证实其可使心肌梗死（心梗）后左心室功能不全和心衰患者以及收缩性心衰患者获益［*# *"］。

也有证据支持螺内酯、依普利酮对T'患者具有显著的抗蛋白尿作用［*- *>］。

第三代非甾体的^/;均为选择性，包括非奈利酮、埃沙西林酮、阿帕利酮等，选择性优于螺内酯，对^/的阻滞效力则大于依普利酮。

前两者均已完成期临床试验，结果表明均有较好的心肾保护作用［#_**_+, ++］，特别是非奈利酮因其更为充分的研究证据而受到重视，成为代表性的热点药物。

"　非奈利酮的药效学和药代动力学
作为一种新型强效选择性^/;，非奈利酮最初被称为`;k") ##-+，由拜耳制药公司从一种名为`/)-+#的前体药物中开发而来，是二氢吡啶类钙离子通道阻断剂经结构修饰后得到的类似物二氢萘啶化合物。

非奈利酮是一种完整的^/拮抗剂，具有复合的拮抗机制，作用环节涉及^/信号通路中的数个步骤，对^/的拮抗活性强于螺内酯和依普利酮，同时选择性更高。

体外试验结果证实，非奈利酮对^/有更强的选择性，!&$,（被测量的拮抗剂的半抑制浓度）为*#G:9D.S，螺内酯、依普利酮则分别为+)G:9D.S、"",G:9D.S，并且显著高于对糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体的选择（＞$,,倍）。

特异性试验显示非奈利酮对S 型钙离子通道的作用极小，同时对其他-$种不同的酶和离子通道无显著影响，所以潜在的药物相互作用有可能较少［+(］。

非奈利酮由&k%(;)（",[）和&k%+&#（*,[）代谢，特别是经肠壁和肝脏中的&k%(;)首过代谢，绝对生物利用度为)(6$[［+)］。

高脂肪、高热量的食物影响其吸收率，但不影响其吸收程度［+$］。

非奈利酮的组织分布均衡，啮齿动物模型证实其在心脏和肾脏的分布均匀，而螺内酯和依普利酮在肾脏中的浓度更高，分别为心脏浓度的-倍和
(倍［+- +>］。

非奈利酮血浆半衰期约为+～(1，较依普利酮和螺内酯短，(种药物的药代学特点见表*。

不同肌酐清除率（&<&D）的患者具有相同的最大血清浓度，轻度肾功能不全基本不影响其代谢，但肾功能较差的患者，消除半衰期延长：&<&D＜(,:S·:CG *·: +为(6,1，(,～$,:S·:CG *·: +为+6## 1，$,～#,:S·:CG *·: +为+6()1，＞#,:S·:CG *·: +为+6+(1［+#］。

另外，因显著的蛋白结合能力，其浓度受血清白蛋白水平影响，低白蛋白血症（例如肾病综合征、营养不良）可能导致药物浓度升高［+#］。

此外，亦有小样本研究来评估轻度（&1CDU %KH1;评分$～-分）或中度肝功能不全（&1CDU %KH1`评分>～"分）对药代动力学的影响，发现中度肝功能不全者的血浆浓度 时间曲线下面积（;g&）和未结合;g&分别比健康参与者高(#[和$$[，但最大血浆浓度（+:Bc）没有变化，而轻度肝功能不全的受试者中未观察到对
;g&或+:Bc的明显影响，提示轻度或中度肝功能不全的患者似乎不需要进行剂量调整［+"］。

,　非奈利酮对心肾和血管保护的相关研究与试验
,-!　基础研究　体外研究表明，非奈利酮以剂量依赖性方式减少醛固酮诱导的平滑肌细胞增殖，阻止醛固酮诱导的内皮细胞凋亡。

在小鼠颈动脉电损伤模型中，口服非奈利酮可加速再内皮化。

TK2J:BGG等的研究发现，对于小鼠股动脉损伤模型，*,U时即可抑制内膜和中层细胞增殖，+*U时表现出减弱新生内膜病变的效应。

这提示非奈利酮通过重建血管完整性和防止血管重塑的发展，
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发挥着积极的血管内效应［(,］。

有学者假定，非奈利酮可逆转内皮功能障碍和微量白蛋白尿，因为两者都与氧化应激增加有关，并通过在&RT和内皮功能损伤的大鼠模型中，证实了非奈利酮*, :H.U可使白蛋白尿减少＞),[、收缩压降低［(*］。

此外，还注意到非奈利酮组的大鼠主动脉环收缩减少，可能是由于磷酸化蛋白激酶`和内皮一氧化氮（'d）合酶的上调，以及'd的增加。

在非奈利酮*,:H.U组中，观察到主动脉环中锰依赖性超氧化物歧化酶（0dT）和铜锌0dT水平显著增加，总0dT活性增加。

非奈利酮可能通过0dT活性上调引起的'd生物利用度增高和超氧化物阴离子水平降低来改善内皮功能障碍，从而减少白蛋白尿［(*］。

在慢性心衰的大鼠中，非奈利酮比依普利酮更有效地减少了心肌肥大，改善了左心室的收缩和舒张功能，并降低血浆脑利钠肽（`'%）水平，从而更好地提供终末器官保护［+-］。

在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，非奈利酮还表现出改善了胰岛素抵抗的作用［(+］。

表!　螺内酯、依普利酮和非奈利酮的药代学特点
/'+-!　X6'1*'(3^%&75%((6'1'(571%95%(9349@%13&38'(53&7_7@8717&3&7'&:4%&717&3&7
药代动力学参数螺内酯依普利酮非奈利酮
达峰时间（1）*～+;*～+`,6$～,6>$`
清除半衰期（1）*6(～*6)（母体药物）(～-+～(&
p*+（活性代谢物）
代谢产物多种活性代谢物无活性代谢物无活性代谢物
排泄尿液中\*[以原型回在尿液\([以原型回在尿液中#,[排泄，
吸收，*,[～*$[以代谢吸收，--[排泄。

\*[以原型排泄。

物形式排泄。

;：进食状态，`：禁食状态，&：服用*,:H或+,:H。

,-"　非奈利酮在心力衰竭中的研究　最早进行的;/W0试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂和
螺内酯平行对照的!!期临床试验，涵盖全球*,个国家的$$个中心，研究对象是合并轻度或中度&RT的PQ<AQ患者（左室射血分数（SeAQ）≤
),[）［((］。

试验分;、`两部分，;部分入选-$例合并轻度&RT的PQ<AQ患者，分别口服+6$:H、$
:H或*,:H非奈利酮*次.U，重点是评价安全性和耐受性，结果表明非奈利酮相关的不良事件很
少发生。

`部分纳入了("+例合并中度&RT的
PQ<AQ患者，非奈利酮剂量为+6$:H*次.U、$:H*次.U、*,:H*次.U或$:H+次.U与安慰剂或螺
内酯（+$:H或$,:H*次.U）比较。

研究结果显示非奈利酮在降低`型利钠肽（`'%）、氨基末端脑钠肽前体（;W 3<9`'%）或尿白蛋白方面与螺内酯组相比虽然差异无统计学意义，但各指标的中位数均明显低于螺内酯组，其中$:H*次.U、*,
:H*次.U和$:H+次.U组的下降幅度更大，非奈利酮组和螺内酯组的平均g;&/较安慰剂组均
降低；非奈利酮剂量组中血钾的升高值均显著小于螺内酯组（分别为$6(和*+6>[， Y,6,)#）。

这说明对于合并中度&RT的PQ<AQ患者，非奈利酮$～*,:H.U在降低血液动力学生物标志物方面至少与螺内酯+$或$,:H.U同等有效。

随后进行的;/W0 PQ是!!O期、随机、双盲、安慰剂及依普利酮平行对照、多中心临床试验［()］，研究对象为合并有W+T^和.或&RT的心功能恶化的慢性心衰（&PQ）患者，共*,--例被随机分为非奈利酮组和依普利酮组。

非奈利酮分为$个剂量组开始口服（+6$:H*次.U、$:H*次.U、>6$:H
*次.U、*,:H*次.U和*$:H*次.U），并在第(,天时滴定至$:H*次.U、*,:H*次.U、*$:H*
次.U、+,:H*次.U和+,:H*次.U。

依普利酮组
+$:H隔日一次，随后在第(,天增加到+$:H*次.U，在第-,天增加到$,:H*次.U。

两组均在
第",天进行随访和重新评估。

主要终点是治疗
",U时氮基末端脑钠肽前体（'W 3<9`'%）水平较基线下降超过(,[，次要终点是全因死亡、心血
管相关住院或因心衰恶化需紧急就医。

研究结果显示，所有非奈利酮剂量组的患者'W 3<9`'%下降达标率与依普利酮组相当（*,:H增量至+,:H 组达标比例最高）。

除了最低剂量组外，其余非
·２５４·&1CG b&DCG%1B<:B79D W1F<+,++;3<=+>?)@
奈利酮组次要终点的发生率均低于依普利酮组（*,:H增量至+,:H组发生率最低）。

安全性方面，非奈利酮组与依普利酮组表现出了相似的耐受性，且血钾升高比例明显低于依普利酮组。

该研究证明了在特定的&PQ患者中，非奈利酮较依普利酮更有优势。

,-,　非奈利酮在糖尿病伴肾脏疾病中的研究　+,*$年发表的;/W0 T'研究进一步有力地证明，在T'患者中非奈利酮可作为非选择性^/;的替代品［($］。

该临床试验涵盖+(个国家、*)#个中心，为随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，对于接受了血管紧张素转化酶抑制剂（;&A!）.血管紧张素!!受体拮抗剂（;/`）治疗的伴有高白蛋白尿或非常高白蛋白尿的T'患者，评估不同剂量非奈利酮安全性和有效性。

研究共入选#+*名患者，非奈利酮剂量范围从*6+$到+$:H*次.U或匹配安慰剂。

主要结局是第",天时g;&/与基线的比较，安全终点包括血清钾和FVQ/的变化。

研究发现非奈利酮在降低尿g;&/时具有剂量依赖性，增加非奈利酮剂量可改善g;&/。

各亚组的FVQ/没有显著变化（定义为p(,[）。

同时，安全终点（高钾血症率）却并非剂量依赖性，>6$:H、*$ :H和+,:H组的发生率分别为+6*[、(6+[和*6>[。

此后，相关临床试验进展至期阶段，并以解答非奈利酮对肾脏和心血管结局的长期影响作为研究重点。

+,+,年发表的Q!TAS!d TRT研究是第一个期试验，研究内容是在优化的最大剂量;&A!.;/`治疗的基础上，进一步评估非奈利酮的肾脏保护作用［**］。

这项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心/&W研究，入组了$>()例W+T^伴&RT患者，g;&/在(,～(,,之间，FVQ/+$～-,:S ·:CG *·*6>(: +，以及糖尿病视网膜病变，或者g;&/在(,,～$,,,但FVQ/+$～>$:S·:CG *·*6>(: +，中位随访时间+6-年。

非奈利酮较安慰剂能明显降低（*>6#[ +*6*[_ Y,6,,*）肾脏终点事件（肾功能衰竭、FVQ/超过基线),[或肾病导致死亡），而心脏终点事件的发生率亦低于安慰剂组（*(6,[ *)6#[_ Y,6,(）。

治疗)个月，与基线相比，非奈利酮组的g;&/下降(*[并持续存在。

研究结果证实在/;0阻滞剂治疗基础上，非奈利酮能进一步减少&RT和+型糖尿病患者的&RT进展和心血管事件风险。

+,+*年又发表了Q!TAS!d TRT研究的心血管结局部分，解答了非奈利酮对W+T^伴糖尿病肾病（TRT）的患者单纯的心血管结局的影响以及有无动脉粥样硬化性心血管疾病（&eT）病史对预后的影响［"］。

心血管结局包括心血管死亡、心梗、中风或因心力衰竭住院的时间。

结果表明，与安慰剂相比，非奈利酮将复合心血管结局的风险率降低了*)[（P/Y,6#-， Y,6,()），先前是否有&eT疾病并不影响这种治疗效应。

如果说Q!TAS!d TRT研究证实了非奈利酮对
～!e期&RT、蛋白尿严重升高的W+T^患者的心肾预后有良好影响，那么第二个期研究Q!
V;/d TRT的目的则是拓展非奈利酮应用获益的证据范围，将&RT的范围扩展至!～!e期，并以对心血管风险的影响作为重点关注目标。

其结果在
+,+*年#月欧洲心脏病学会（A0&）年会上作为热线研究被公布，并在《新英格兰杂志》发表［#］。

该研究入选了>)(>名患者，均接受了优化的最大剂量;&A!.;/`治疗，FVQ/为+$～",:S·:CG *·
*6>(: +即&RT!!～!e期，或g;&/为(,,～$,,, :H.H以及FVQ/≥-,:S·:CG *·*6>(: +即&RT!
～!!期。

评估的主要结果包括心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或因心力衰竭
住院。

第一个次要结果是肾功能衰竭、FVQ/比基线水平持续下降至少),[或因肾原因死亡。

结果显示，在(6)年的中位随访期间，非奈利酮组的主要事件低于安慰剂组（*+6)[ *)6+[， Y ,6,(），主要得益于心力衰竭住院率较低。

研究结果说明，在W+T^伴有中度蛋白尿升高的!!～!e 期&RT，或伴有严重蛋白尿升高的!～!!期&RT患者中，非奈利酮治疗改善心血管预后。

在+,+*年A0&年会还同时发布了Q!TAS!Wk研究结果，该研究是基于Q!TAS!d TR;和Q!V;/d TR;预先设定的荟萃分析［*,］。

结果显示，非奈利酮较安慰剂可使心血管复合事件发生风险显著降低*)[（P/Y,6#-， Y,6,,*#）。

此外，无论患者基线FVQ/或g;&/水平如何，是否接受钠 葡萄糖协同转运蛋白+（0VSW+）抑制剂或胰高糖素样肽 *（VS% *）受体激动剂治疗，非奈利酮都表现出一致的心血管获益。

在肾脏事件方面，非奈利酮组比安慰剂组风险降低+([（P/Y,6>>， Y
·３５４·
中国临床药理学与治疗学+,++;3<=+>?)@
,6,,,+）。

Q!TAS!Wk研究入选的患者覆盖了不同严重程度的W+T^合并&RT患者，扩展了非奈利酮心肾保护作用的证据链。

;　安全性与耐受性
限制^/;临床应用的一个主要原因是担心高钾血症。

一项荟萃分析的结果显示［(-］，^/;组（"6([）比安慰剂组（)6([）更易观察到高钾血症（ ＜,6,,,*）；依普利酮组的高钾血症发生率为$6,[，安慰剂组为+6-[（ ＜,6,,,*），而螺内酯组（*>6$[）也显著高于其安慰剂组（>6$[， Y ,6,,,*）。

;/W0试验中，非奈利酮组高钾血症发生率（$6([）明显低于螺内酯组（*+6>[）［((］；Q! V;/d TRT研究中非奈利酮组因高钾血症而停药的比例达*6+[，虽高于安慰剂组（,6)[），但两组之间不良事件的总体发生率没有统计学差异［#］。

总体而言，非奈利酮发生的风险要低于甾体类^/;，具有更好的安全性［#_((］。

此外，非奈利酮还有一些常见不良反应（发生率≥$[），如肌酸激酶与血糖水平升高、头痛和眩晕等，但程度较轻。

<　小结
综上，^/;是各种心血管和肾脏疾病管理的重要基石。

多项研究表明，^/;在改善g;&/、难治性高血压、心力衰竭诱导的重塑和血管损伤方面展现出有益的保护作用。

与非选择性^/;相比，新一代选择性^/;可能是更好的选择，非奈利酮是其中的佼佼者。

基于诸多的临床试验结果，美国食品药品监督管理局（QT;）+,+*年已批准非奈利酮用于降低&RT合并W+T^成人患者的FVQ/持续下降、终末期肾病（A0/T）、心血管死亡、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院的风险。

0VSW+抑制剂和VS% *受体激动剂也对W+T^患者&RT进展带来良好获益，近来亦备受临床期望
和关注。

非奈利酮与这些药物是否可以联合使用或孰将成为首选用药，仍是悬而未决的问题［+］。

期待后续更多关于非奈利酮的大型研究得以完成和公布，以获得有效性和安全性的更可靠证据，为心血管疾病的预防和治疗带来更多获益选择。

参考文献
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