DNA的损伤和修复讲述
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18
（三） DNA链断裂
磷酸二酯键的断裂和脱氧戊糖的破坏是引起DNA链断裂的直 接原因。
碱基的破坏和脱落在DNA链上形成的不稳定位点是DNA链断裂 的间接原因。 单链断裂（SSB）：一条链断裂的DNA双股螺旋 双链断裂（DSB）：两条链于同一处或紧密相邻处同时断裂。
19
（四）DNA交联
41
（五）. 易错修复（SOS修复
SOS repair）
“SOS”是国际上通用的紧急呼救信号。SOS修复是指DNA受到严重 损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果 只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误 较多，故又称为错误倾向修复(error prone repair)，使细胞有 较高的突变率。 此系统由十几个修复蛋白组成。调控蛋白LexA参与此 系统的启动。
17
正常成人Hb (HbA)β亚基
肽链 N-val ·his · leu ·thr ·pro ·glu ·glu · · · · · · C CTC 基因 GAG 镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基 肽链 N-val ·his · leu ·thr ·pro ·val ·glu · · · · · · C CAC 基因 GTG
A· TG· C 转变
烯醇式渗入为
G· CA· T 转变 10
2、 碱基的化学修饰剂
又称化学突变剂：指对DNA链中的碱基的修饰,改变其配对 性质,进而改变DNA结构的化合物. 亚硝酸（nitrous acid HNO2） HA） EMS）
羟氨（hydroxylamine 甲磺酸乙酯（ethyl
DNA的损伤和修复
南华大学心血管疾病研究所 动脉硬化学湖南省重点实验室
1
DNA 的损伤和修复
Mutagen (诱变剂）
碱基的化学反应
DNA 损伤
损伤的修复 完全修复
回复正常
Hale Waihona Puke 不完全修复畸变不能有效修复 凋亡
2
第一节
多种因素可引起DNA损伤并 具有各自的机制
诱发DNA损伤的因素：
环境因素：辐射、化学毒物、药物、病毒感染、植
K+ 嘌呤插入酶
25
3）DNA单链断裂重接
DNA单链断裂中有一部分是通过简单的重接而修复
的，只需要一种酶——DNA连接酶(ligase)参加，因此 也属于直接修复。 DNA连接酶能催化DNA双螺旋结构中一条链缺口处
的5’磷酸根与相邻的一个3’羟基形成磷酸二酯健。 连接所需的能量ATP(如动物细胞)。
47
二、参与DNA修复的主要基因
DNA修复相关基因：
直接参与DNA修复的基因 DNA修复调控相关的基因
48
第三节 生物标记物可作为DNA损伤和 修复的参考标记
1. 甲基化损伤修复相关基因的突变可作为甲基化损伤的基因 型标记物。MGMT突变可以作为甲基化损伤的基因型标记物。 2.切除修复相关的酶和基因可作为切除修复的生物标记物。大 肠杆菌Uvr基因家族，人ecrr基因。
26
27
(二)、切除修复
将损伤的部位（或连同其附近的一定部位）切 除，然后用正确配对的、完好的碱基替代修复。 有多种酶和基因参与 过程：识别（损伤位点）→切除→修复（补） →连接 酶和蛋白质 DNA聚合酶
DNA连接酶
按照产物的不同可以分：碱基切除修复、核苷酸切除修复
28
1)碱基切除：
平均每2kb左右有一GATC seq. 错配修复系统受甲基化的引导
40
（2） 修复过程 a、MutH/MutS 扫描识别错配 碱基和邻近的GATC序列 切点－－甲基化GATC中 G的5’侧 甲基化程度的差异
DNA helicase II, SSB, exonuclease I去除包括错 配碱基的片段 DNA polymerase III 和 DNA ligase 填充缺口 昂贵的代价用于保证DNA的准确性
:G
酮式5-BrU的渗入
AGCTBCCTA TCGAAGGAT
烯醇式enol
第一轮复制
AGCTTCCTA TCGAAGGAT
酮式到稀醇 式的转变
AGCTBCCTA TCGAGGGAT
H
O
Br
:A
第二轮复制
AGCTBCCTA TCGAAGGAT AGCTCCCTA TCGAGGGAT
酮式Keto 5-BrU
常见的DNA修复方式：直接修复、切除修复、错配修复和重 组修复
21
(一）直接修复
直接修复
细胞对DNA的某些损伤可以用很简单的方式加以修复在 单一基因产物的催化下，一步反应就可以完成。这种修复方 式叫直接修复。
包括：酶光学复活、嘌呤的直接插入、O6－甲基鸟嘌呤－DNA甲 基转移、单链断裂重接等。
mathanesulfonate
N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍 （N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidion NNG）
11
12
（a）亚硝酸修饰G、C、A；（b）羟基修饰C；（c）甲基磺酸乙酯修饰T（引自Russell,1992）.
3、嵌入染料对DNA的损伤作用
吖啶橙 (Acridine Orange AO) 溴化乙锭 (Ethidium Bromide EB ) 分子插入 -ATTTTTCG - AO -TAAAAAGCEB TAO T -A TTTCG -T AAAGC-AT EB TTTTCG-TA X AAAAGC -
22
1）、酶学光复活（photo reactivation ）
识别
----TT-------AA----
----TT-------AA---PR
----TT-------AA---PR
可见光激活
----TT-------AA---释放
23
烷基化碱基可以直接修复
24
2）嘌呤的直接插入
嘌呤插入酶 受损嘌呤→APS →插入嘌呤（糖苷键）
42
（2） SOS 修复机制 SOS 修复－－无模板指导的DNA复制
大剂量的紫外线照射，大量的二聚体产生
SOS系统诱导，错误潜伏的复 制超越二聚体而进行
错误碱基
43
SOS 修复只是SOS反应的一部分
RecA在SOS反应
反应中起核心作用
RecA与LexA组成 调控环路 DNA 损伤
RecA受LexA的 部分抑制
与S.S, DNA结合
激活RecA-p的proteinase活性 修复损伤 LexA-p降解 RecA-p高效表达 SOS open
46
当DNA复制度过难关后 RecA-p很快消失 LexA gene on SOS off
SOS repair 是一种错误倾向性极强的修复机制 是进化中形成的“ 竭尽全力，治病救人” 的措施 （正常状态下，SOS是关闭的）
DNA连接酶连接
30
2.识别的酶：
（1）一类DNA糖苷酶，各具特异性
e.g.尿嘧啶DNA糖苷酶—识别DNA中的U （由C突变而来） （2）作用： 识别-----DNA中改变的碱基 水解-----受损的碱基与脱氧核糖间的糖苷键 使受损的碱基脱落
31
32
2）. 核苷酸切除
E．coli的核苷酸切除修复机理。
在E．coli中，UvrA，UvrB，UvrC三种蛋白必须同时存在才能发 挥作用，所以也叫UvrABC切除核酸酶。 UvrA是一种腺苷三磷酸酶，是损伤识别蛋白。它与UvrB 结合成 A2B1复合物，结合在损伤区，使DNA解旋、扭曲，并引起UvrB构象 改变，与损伤部位形成紧密的结合。 然后UvrA与UvrB—DNA复合物解离，后者成为UvrC特异结合靶。 UvrB 在损伤的3’侧作一内切，随而复合物构象改变， UvrC 得 以在5’侧作第二个切口。 解旋酶 Ⅱ(UvrD)使寡聚核苷酸片段及UvrC从DNA链上释放，然后 DNA聚合酶Ⅰ取代UvrB。修补缺损区；最后由连接酶连接补片。
物和微生物代谢产物等。
生理因素：机体代谢过程中产生的有毒物质、DNA
复制错配、DNA本身的热不稳定性。
3
一、DNA损伤的因素及其机制
（一）辐射致DNA损伤
根据作用原理的不同： 电离辐射（α粒子，β粒子，γ射线，Χ射线等） 直接作用：能量直接传递给大分子而引起结构的破坏 间接作用：辐射先作用于溶剂分子而产生活性物质从 而导致细胞损伤 非电离辐射（紫外线以及能量低于紫外线的电磁辐射）
MCE (mismatch correct enzyme)
3 subunits mutH, L, S 识别新生链中非 m6A 的GATC序列 扫描新生链中错配碱基 酶切含错配碱基的新生DNA区段
39
★
DNA合成过程中的甲基化变化 DNA中的GATC(palindromic seq.)
为m6A甲基化敏感位点
14
（一） 碱基和核糖的破坏
由于碱基或者核糖的损伤，在DNA链上形成不稳定位点，最 终可导致DNA链的断裂。
15
16
（二）错配
DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。
1. 转换
发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另一嘌呤， 或嘧啶代替另一嘧啶。
2. 颠换
发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶或嘧啶 变嘌呤。
特点是切除受损伤的碱基。主要过程是水解受损
伤的碱基与脱氧核糖磷酸链之间的N—糖苷键。反应由 一类糖基化酶催化。
也即：糖基化酶→APS→内、外切酶去除残基→以对侧
链为模板修补→DNA连接酶连接
整个修复过程可分以下几步。
29
DNA糖苷酶识别切除改变的碱基
核酸内切酶切除磷酸二酯键 DNA聚合酶Ⅰ填补
36
重组修复
(链转移修复)
• 复制后修复 • 容易出错 • RecA, DNApolymerae • ligase 重组修复后的损伤位点可 由其它机制进一步修复 RecA 二聚体后起始
聚合酶、连接酶
37
（四）、错配修复
错配修复:碱基切除修复的一种特殊形式.
使复制的保真性提高102～103倍
错配修复 系统(MRS Mismatch Repair System)
8
1、碱基类似物（Base analog）
是指与DNA正常碱基结构类似的化合物,在DNA复制时掺入并与互 补链上碱基配对,从而引起碱基对的置换. 5-溴尿嘧啶 5-Bromine Uracil O Br NH2 2-氨基嘌呤
2-Amino purine
O
9
OH
H
O
Br
AGCTTCCTA TCGAAGGAT
44
RecA-P; 三种功能 a、 DNA 重组活性 b、 与S.S. DNA结合活性 c、 少数蛋白的proteinase活性
当DNA正常复制时
（无复制受阻，无DNA损伤， 无TT dimer）
RecA-p不表现proteinase活性
45
当DNA复制受阻/ DNA damaged
细胞内原少量表达的RecA-p
33
34
35
（三） 重组修复
当DNA双链发生严重损伤时需要另一种机理来完成正确
的修复。
一种情况是两条链同时受到损伤；另一种情况是单链 损伤尚未修复时发生了复制，造成对应于损伤位置的 新链缺乏正确模板；此时需要重组酶系将另一段未受 损伤的双链DNA移到损伤位置附近，提供正确的模板， 进行重组。这便是重组修复。
+ ----- A----- ------C--DNA mismatch
DNApol (ξ = 10-8) -11 经第二次校正ξ = 10 38
错配修复系统（Mismatch repair system）
（1）组成 DNA polymerase Helicase SSB 外切核酸酶 (Ⅰ和Ⅶ) 连接酶
扁平染料分子
-ATTTCG -TAAAGC-ATX’TTTTCG-TAX AAAAGC-
结果产生－－－移框突变
13
二、DNA损伤的类型
DNA分子中的碱基、核糖和磷酸二酯键等均是DNA损伤作用的靶点。
常见的损伤有:碱基脱落、碱基破坏、嘧啶二聚体形成、单链和 双链DNA断裂、DNA交联、DNA-蛋白质交联等。
链间交联：DNA双螺旋链上一条链上的碱基和另一条链上的 碱基以共价键结合
链内交联：DNA分子中同一条链内的两个碱基以共价键结合 DNA－蛋白质交联：DNA和蛋白质以共价键结合
20
第二节 DNA损伤的修复
DNA损伤的修复：指纠正错配的碱基，清除DNA链上的损伤， 恢复DNA正常结构的过程。
4
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5
•
紫外线的致损伤作用
6
（二）自由基致DNA损伤
自由基：指能够独立存在，核外带有未配对电子的原子和分子。
自由基的产生可以是外界因素与体内物质共同作用的结果。 自由基可导致碱基、核糖、磷酸基的损伤，引起DNA的结构和 功能异常。
7
（三）化学毒物致DNA损伤
按其作用原理可分为： 碱基类似物 碱基修饰物 嵌入染料
（三） DNA链断裂
磷酸二酯键的断裂和脱氧戊糖的破坏是引起DNA链断裂的直 接原因。
碱基的破坏和脱落在DNA链上形成的不稳定位点是DNA链断裂 的间接原因。 单链断裂（SSB）：一条链断裂的DNA双股螺旋 双链断裂（DSB）：两条链于同一处或紧密相邻处同时断裂。
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（四）DNA交联
41
（五）. 易错修复（SOS修复
SOS repair）
“SOS”是国际上通用的紧急呼救信号。SOS修复是指DNA受到严重 损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果 只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误 较多，故又称为错误倾向修复(error prone repair)，使细胞有 较高的突变率。 此系统由十几个修复蛋白组成。调控蛋白LexA参与此 系统的启动。
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正常成人Hb (HbA)β亚基
肽链 N-val ·his · leu ·thr ·pro ·glu ·glu · · · · · · C CTC 基因 GAG 镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基 肽链 N-val ·his · leu ·thr ·pro ·val ·glu · · · · · · C CAC 基因 GTG
A· TG· C 转变
烯醇式渗入为
G· CA· T 转变 10
2、 碱基的化学修饰剂
又称化学突变剂：指对DNA链中的碱基的修饰,改变其配对 性质,进而改变DNA结构的化合物. 亚硝酸（nitrous acid HNO2） HA） EMS）
羟氨（hydroxylamine 甲磺酸乙酯（ethyl
DNA的损伤和修复
南华大学心血管疾病研究所 动脉硬化学湖南省重点实验室
1
DNA 的损伤和修复
Mutagen (诱变剂）
碱基的化学反应
DNA 损伤
损伤的修复 完全修复
回复正常
Hale Waihona Puke 不完全修复畸变不能有效修复 凋亡
2
第一节
多种因素可引起DNA损伤并 具有各自的机制
诱发DNA损伤的因素：
环境因素：辐射、化学毒物、药物、病毒感染、植
K+ 嘌呤插入酶
25
3）DNA单链断裂重接
DNA单链断裂中有一部分是通过简单的重接而修复
的，只需要一种酶——DNA连接酶(ligase)参加，因此 也属于直接修复。 DNA连接酶能催化DNA双螺旋结构中一条链缺口处
的5’磷酸根与相邻的一个3’羟基形成磷酸二酯健。 连接所需的能量ATP(如动物细胞)。
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二、参与DNA修复的主要基因
DNA修复相关基因：
直接参与DNA修复的基因 DNA修复调控相关的基因
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第三节 生物标记物可作为DNA损伤和 修复的参考标记
1. 甲基化损伤修复相关基因的突变可作为甲基化损伤的基因 型标记物。MGMT突变可以作为甲基化损伤的基因型标记物。 2.切除修复相关的酶和基因可作为切除修复的生物标记物。大 肠杆菌Uvr基因家族，人ecrr基因。
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(二)、切除修复
将损伤的部位（或连同其附近的一定部位）切 除，然后用正确配对的、完好的碱基替代修复。 有多种酶和基因参与 过程：识别（损伤位点）→切除→修复（补） →连接 酶和蛋白质 DNA聚合酶
DNA连接酶
按照产物的不同可以分：碱基切除修复、核苷酸切除修复
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1)碱基切除：
平均每2kb左右有一GATC seq. 错配修复系统受甲基化的引导
40
（2） 修复过程 a、MutH/MutS 扫描识别错配 碱基和邻近的GATC序列 切点－－甲基化GATC中 G的5’侧 甲基化程度的差异
DNA helicase II, SSB, exonuclease I去除包括错 配碱基的片段 DNA polymerase III 和 DNA ligase 填充缺口 昂贵的代价用于保证DNA的准确性
:G
酮式5-BrU的渗入
AGCTBCCTA TCGAAGGAT
烯醇式enol
第一轮复制
AGCTTCCTA TCGAAGGAT
酮式到稀醇 式的转变
AGCTBCCTA TCGAGGGAT
H
O
Br
:A
第二轮复制
AGCTBCCTA TCGAAGGAT AGCTCCCTA TCGAGGGAT
酮式Keto 5-BrU
常见的DNA修复方式：直接修复、切除修复、错配修复和重 组修复
21
(一）直接修复
直接修复
细胞对DNA的某些损伤可以用很简单的方式加以修复在 单一基因产物的催化下，一步反应就可以完成。这种修复方 式叫直接修复。
包括：酶光学复活、嘌呤的直接插入、O6－甲基鸟嘌呤－DNA甲 基转移、单链断裂重接等。
mathanesulfonate
N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍 （N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidion NNG）
11
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（a）亚硝酸修饰G、C、A；（b）羟基修饰C；（c）甲基磺酸乙酯修饰T（引自Russell,1992）.
3、嵌入染料对DNA的损伤作用
吖啶橙 (Acridine Orange AO) 溴化乙锭 (Ethidium Bromide EB ) 分子插入 -ATTTTTCG - AO -TAAAAAGCEB TAO T -A TTTCG -T AAAGC-AT EB TTTTCG-TA X AAAAGC -
22
1）、酶学光复活（photo reactivation ）
识别
----TT-------AA----
----TT-------AA---PR
----TT-------AA---PR
可见光激活
----TT-------AA---释放
23
烷基化碱基可以直接修复
24
2）嘌呤的直接插入
嘌呤插入酶 受损嘌呤→APS →插入嘌呤（糖苷键）
42
（2） SOS 修复机制 SOS 修复－－无模板指导的DNA复制
大剂量的紫外线照射，大量的二聚体产生
SOS系统诱导，错误潜伏的复 制超越二聚体而进行
错误碱基
43
SOS 修复只是SOS反应的一部分
RecA在SOS反应
反应中起核心作用
RecA与LexA组成 调控环路 DNA 损伤
RecA受LexA的 部分抑制
与S.S, DNA结合
激活RecA-p的proteinase活性 修复损伤 LexA-p降解 RecA-p高效表达 SOS open
46
当DNA复制度过难关后 RecA-p很快消失 LexA gene on SOS off
SOS repair 是一种错误倾向性极强的修复机制 是进化中形成的“ 竭尽全力，治病救人” 的措施 （正常状态下，SOS是关闭的）
DNA连接酶连接
30
2.识别的酶：
（1）一类DNA糖苷酶，各具特异性
e.g.尿嘧啶DNA糖苷酶—识别DNA中的U （由C突变而来） （2）作用： 识别-----DNA中改变的碱基 水解-----受损的碱基与脱氧核糖间的糖苷键 使受损的碱基脱落
31
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2）. 核苷酸切除
E．coli的核苷酸切除修复机理。
在E．coli中，UvrA，UvrB，UvrC三种蛋白必须同时存在才能发 挥作用，所以也叫UvrABC切除核酸酶。 UvrA是一种腺苷三磷酸酶，是损伤识别蛋白。它与UvrB 结合成 A2B1复合物，结合在损伤区，使DNA解旋、扭曲，并引起UvrB构象 改变，与损伤部位形成紧密的结合。 然后UvrA与UvrB—DNA复合物解离，后者成为UvrC特异结合靶。 UvrB 在损伤的3’侧作一内切，随而复合物构象改变， UvrC 得 以在5’侧作第二个切口。 解旋酶 Ⅱ(UvrD)使寡聚核苷酸片段及UvrC从DNA链上释放，然后 DNA聚合酶Ⅰ取代UvrB。修补缺损区；最后由连接酶连接补片。
物和微生物代谢产物等。
生理因素：机体代谢过程中产生的有毒物质、DNA
复制错配、DNA本身的热不稳定性。
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一、DNA损伤的因素及其机制
（一）辐射致DNA损伤
根据作用原理的不同： 电离辐射（α粒子，β粒子，γ射线，Χ射线等） 直接作用：能量直接传递给大分子而引起结构的破坏 间接作用：辐射先作用于溶剂分子而产生活性物质从 而导致细胞损伤 非电离辐射（紫外线以及能量低于紫外线的电磁辐射）
MCE (mismatch correct enzyme)
3 subunits mutH, L, S 识别新生链中非 m6A 的GATC序列 扫描新生链中错配碱基 酶切含错配碱基的新生DNA区段
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★
DNA合成过程中的甲基化变化 DNA中的GATC(palindromic seq.)
为m6A甲基化敏感位点
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（一） 碱基和核糖的破坏
由于碱基或者核糖的损伤，在DNA链上形成不稳定位点，最 终可导致DNA链的断裂。
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（二）错配
DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。
1. 转换
发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另一嘌呤， 或嘧啶代替另一嘧啶。
2. 颠换
发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶或嘧啶 变嘌呤。
特点是切除受损伤的碱基。主要过程是水解受损
伤的碱基与脱氧核糖磷酸链之间的N—糖苷键。反应由 一类糖基化酶催化。
也即：糖基化酶→APS→内、外切酶去除残基→以对侧
链为模板修补→DNA连接酶连接
整个修复过程可分以下几步。
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DNA糖苷酶识别切除改变的碱基
核酸内切酶切除磷酸二酯键 DNA聚合酶Ⅰ填补
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重组修复
(链转移修复)
• 复制后修复 • 容易出错 • RecA, DNApolymerae • ligase 重组修复后的损伤位点可 由其它机制进一步修复 RecA 二聚体后起始
聚合酶、连接酶
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（四）、错配修复
错配修复:碱基切除修复的一种特殊形式.
使复制的保真性提高102～103倍
错配修复 系统(MRS Mismatch Repair System)
8
1、碱基类似物（Base analog）
是指与DNA正常碱基结构类似的化合物,在DNA复制时掺入并与互 补链上碱基配对,从而引起碱基对的置换. 5-溴尿嘧啶 5-Bromine Uracil O Br NH2 2-氨基嘌呤
2-Amino purine
O
9
OH
H
O
Br
AGCTTCCTA TCGAAGGAT
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RecA-P; 三种功能 a、 DNA 重组活性 b、 与S.S. DNA结合活性 c、 少数蛋白的proteinase活性
当DNA正常复制时
（无复制受阻，无DNA损伤， 无TT dimer）
RecA-p不表现proteinase活性
45
当DNA复制受阻/ DNA damaged
细胞内原少量表达的RecA-p
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34
35
（三） 重组修复
当DNA双链发生严重损伤时需要另一种机理来完成正确
的修复。
一种情况是两条链同时受到损伤；另一种情况是单链 损伤尚未修复时发生了复制，造成对应于损伤位置的 新链缺乏正确模板；此时需要重组酶系将另一段未受 损伤的双链DNA移到损伤位置附近，提供正确的模板， 进行重组。这便是重组修复。
+ ----- A----- ------C--DNA mismatch
DNApol (ξ = 10-8) -11 经第二次校正ξ = 10 38
错配修复系统（Mismatch repair system）
（1）组成 DNA polymerase Helicase SSB 外切核酸酶 (Ⅰ和Ⅶ) 连接酶
扁平染料分子
-ATTTCG -TAAAGC-ATX’TTTTCG-TAX AAAAGC-
结果产生－－－移框突变
13
二、DNA损伤的类型
DNA分子中的碱基、核糖和磷酸二酯键等均是DNA损伤作用的靶点。
常见的损伤有:碱基脱落、碱基破坏、嘧啶二聚体形成、单链和 双链DNA断裂、DNA交联、DNA-蛋白质交联等。
链间交联：DNA双螺旋链上一条链上的碱基和另一条链上的 碱基以共价键结合
链内交联：DNA分子中同一条链内的两个碱基以共价键结合 DNA－蛋白质交联：DNA和蛋白质以共价键结合
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第二节 DNA损伤的修复
DNA损伤的修复：指纠正错配的碱基，清除DNA链上的损伤， 恢复DNA正常结构的过程。
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紫外线的致损伤作用
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（二）自由基致DNA损伤
自由基：指能够独立存在，核外带有未配对电子的原子和分子。
自由基的产生可以是外界因素与体内物质共同作用的结果。 自由基可导致碱基、核糖、磷酸基的损伤，引起DNA的结构和 功能异常。
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（三）化学毒物致DNA损伤
按其作用原理可分为： 碱基类似物 碱基修饰物 嵌入染料