ｍ６Ａ_去甲基化酶ＦＴＯ_在脂质代谢中的研究进展

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［收稿日期㊀２０２３－０２－０１］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式
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㊀㊀［摘要］㊀肥胖相关蛋白（ＦＴＯ）被认为是第一个可调节体重指数和肥胖的Ｎ６⁃甲基腺嘌呤（ｍ６Ａ）去甲基化酶㊂ＦＴＯ通过参与ｍ６Ａ去甲基化来调控脂质代谢相关基因ｍＲＮＡ的加工㊁翻译和成熟过程㊂在脂肪组织中，ＦＴＯ通过参与ｍ６Ａ去甲基化过程促进脂肪生成并抑制脂肪分解㊂在肝脏中，ＦＴＯ过表达导致脂质过度积累以及非酒精性脂肪肝病㊂在其他组织中，ＦＴＯ表达异常影响脂质摄取和代谢障碍，从而导致相关代谢疾病的发生㊂该文对ｍ６Ａ去甲基化酶ＦＴＯ在脂质代谢中的研究进展作一综述㊂
㊀㊀［关键词］㊀肥胖相关蛋白；㊀脂质代谢；㊀ｍ６Ａ修饰
㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ５７５㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１１－１１９５－０５
㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１１．１９
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍ６ＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅＦＴＯｉｎｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ㊀ＨＵＡＮＧＣｈｕｎ⁃ｘｉａｏ，ＧＵＯＸｕｅ⁃ｙｉｎｇ，ＸＩＡＮＧＸｉｎ⁃ｘｉｎ．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａｎｄｏｎｇＦｉｒｓｔＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉᶄａｎ２７１０１６，Ｃｈｉｎａ
㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｔｈｅｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ＦＴＯ）ｉｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｓｔｈｅｆｉｒｓｔｍＲＮＡＮ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（ｍ６Ａ）ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ．ＦＴＯｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｍＲＮＡｏｆｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｂｙｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｍ６Ａｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．Ｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓ，ＦＴＯｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｐｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｌｉｐｏｌｙｓｉｓｂｙｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｔｈｅｍ６Ａｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ．Ｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ，ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦＴＯｃａｎｌｅａｄｔｏｌｉｐｉｄｏｖｅｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｎｏｎ⁃ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｏｔｈｅｒｔｉｓｓｕｅｓ，ａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦＴＯａｆｆｅｃｔｓｌｉｐｉｄｕｐｔａｋｅａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｌｅａｄｉｎｇｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍ６ＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅＦＴＯｉｎｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ．
㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ＦＴＯ）；㊀Ｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；㊀Ｎ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（ｍ６Ａ）ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ
㊀㊀目前，与脂质代谢紊乱相关疾病的发生率呈升高趋势㊂其中肥胖㊁非酒精性脂肪肝为较常见的脂质紊乱疾病，严重威胁着人类的生命健康与生活质量［１］㊂研究脂质代谢紊乱的发病机制十分重要㊂研究表明，Ｎ６⁃甲基腺嘌呤（Ｎ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ，ｍ６Ａ）修饰与脂质代谢以及脂质紊乱疾病的进展密切相关㊂ｍ６Ａ是指腺嘌呤第６位氮原子发生了甲基化修饰，是真核信使ＲＮＡ（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡ，ｍＲＮＡ）中最丰富的表观遗传修饰，其主要分布在ｍＲＮＡ的３ᶄ非翻译区（３ᶄｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎ，３ᶄＵＴＲ）㊁转录起始区（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓｔａｒｔｓｉｔｅ，ＴＳＳ）以及序列编码区（ｃｏｄｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅ，ＣＤＳ）［２］㊂由ｍ６Ａ甲基转移酶（ｍ６Ａｔｒａｎｓｍｅｔｈｙｌａｓｅ）㊁ｍ６Ａ去甲基化酶（ｍ６Ａｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ）㊁ｍ６Ａ识别蛋白（ｍ６Ａｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ）协同调控，从而发挥相应生物学功能［３］㊂肥胖相关蛋白（ｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＴＯ）作为ｍ６Ａ修饰主要的去甲基化酶，定位于细胞核，能够通过Ｆｅ（ＩＩ）／α⁃酮戊二酸和２⁃氧戊二酸依赖的方式动态去除ｍ６Ａ甲基化修饰调控脂质相关基因的表达，从而调控脂质代谢［４］㊂本文主要对ＦＴＯ在脂肪㊁骨骼肌等组织和肝脏中脂质代谢的作用和调节机制进行综述㊂
１㊀ＦＴＯ生物学功能
ＦＴＯ基因仅存在于脊椎动物和少数几种核苷酸和氨基酸序列高度保守的海藻中㊂人类ＦＴＯ基因位于染色体１６ｑ１２ ２，全长约４１０ ５０ｋｂ，包括９个外显子和８个内含子，编码多种蛋白质产物［５］㊂ＦＴＯ基因上游包含色素性视网膜炎ＧＴＰ酶调节因子相互作用蛋白⁃１（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓｐｉｇｍｅｎｔｏｓａＧＴＰａｓｅｒｅｇｕｌａｔｏｒ⁃ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１⁃ｌｉｋｅ，ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ）基因的转录起始位点，且第一个内含子含有转录因子ＣＣＵＴ样同源盒１（ＣＵＴ⁃ｌｉｋｅｈｏｍｅｏｂｏｘ⁃１，ＣＵＸ１）的结合位点㊂该位点与ＣＵＸ１结合后促进ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ的表达㊂下游与易洛魁同源盒基因家族（包括ＩＲＸ３㊁ＩＲＸ５㊁ＩＲＸ６）相邻［６］㊂ＦＴＯ作为ｍ６Ａ修饰的去甲基化酶，可与多种类型的ＲＮＡ结合并将其去甲基化，如ｍＲＮＡ㊁ｓｎＲＮＡ和ｔＲＮＡ等，当ＦＴＯ发挥去甲基化作用时，ｍ６Ａ修饰的原始位点不能被ｍ６Ａ结合蛋白（如ＹＴ５２１⁃Ｂ同源结构域家族）识别，从而影响ＲＮＡ的剪接㊁成熟㊁翻译或降解［７］㊂ＦＴＯ介导的ＲＮＡ去甲基化可以调控脂质合成过程，在多个脂肪生成基因ｍＲＮＡ的３ᶄＵＴＲ区域发挥作用，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ，ＰＰＡＲγ）和固醇调节元件⁃结合蛋白⁃１ｃ（ｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１ｃ，ＳＲＥＢＰ１ｃ），从而影响甘油三酯和胆固醇的合成［８］㊂２㊀ＦＴＯ与脂质代谢
２ １㊀ＦＴＯ在脂肪组织中的脂质代谢㊀在脂肪组织中，ＦＴＯ可以调节脂肪分化从而促进脂肪生成和脂肪沉积㊂脂肪组织通过储存和释放能量维持机体稳态，分为白色脂肪组织（ｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ＷＡＴ）和棕色脂肪组织（ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ＢＡＴ）㊂ＷＡＴ通过将甘油三酯堆积成大的脂滴来储存化学能，而ＢＡＴ通过非战栗产热消耗能量来应对机体的需求［９］㊂缺氧诱导因子１亚基α（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｓｕｂｕｎｉｔａｌｐｈａ，ＨＩＦ１Ａ）在促进ＷＡＴ的褐变和产热中发挥关键作用㊂研究表明，在高脂喂养条件下构建ＦＴＯ敲除小鼠模型，发现缺失ＦＴＯ可以促进ＨＩＦ１Ａ和相关产热基因的表达，从而显著增加白色脂肪细胞的褐变，在原代白色脂肪细胞中也验证了上述观点［１０］㊂脂肪细胞膜相关蛋白（ａｄｉｐｏｃｙｔｅｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰＭＡＰ）在细胞分化过程中起关键作用，能够促进前脂肪细胞向成熟脂肪细胞转化，从而调节脂肪生成㊂在兔原代前脂肪细胞中，发现过表达ＦＴＯ通过与ＹＴＨ结构域家庭蛋白２（ＹＴＨｍ６ＡＲＮＡｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２，ＹＴＨＤＦ２）的识别功能增加ＡＰＭＡＰ表达，从而促进脂质沉积［１１］㊂锌指蛋白２１７（ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｐｒｏ⁃ｔｅｉｎ２１７，Ｚｆｐ２１７）是参与ＦＴＯ调控脂质代谢的另一个重要因子，Ｚｆｐ２１７可以与ＦＴＯ启动子区域结合并增加其表达，从而降低ｍ６Ａ水平，通过降低成脂基因ＰＰＡＲγ的表达来阻止脂肪分化［１２］㊂已知ｍｉＲＮＡ１３０和ｍｉＲＮＡ１５５可以抑制ＣＣＡＡＴ／增强子结合蛋白β（ＣＣＡＡＴ⁃ｅｎｈａｎｃｅｒ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎβ，Ｃ／ＥＢＰβ）引起的前脂肪细胞分化，而ＦＴＯ可以通过ｍ６Ａ去甲基化下调ｍｉＲＮＡ１３０和ｍｉＲＮＡ１５５的表达，导致３Ｔ３⁃Ｌ１前脂肪细胞中Ｃ／ＥＢＰβ的上调和前脂肪细胞分化增强［１３］㊂此外，Ｃ／ＥＢＰβ还可降低脂肪细胞解偶联蛋白⁃１（ｕｎｃｏｕｐ⁃ｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１，ＵＣＰ⁃１）的表达并抑制ＵＣＰ⁃１介导的向棕色脂肪细胞表型的转化㊂ＵＣＰ⁃１能够通过脂肪酸氧化和电子传递活动将能量以热的形式释放，在能量代谢过程中起重要作用［１４］㊂Ｒｕｎｔ相关转录因子１（Ｒｕｎｔ⁃ｒｅｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ１，ＲＵＮＸ１Ｔ１）是一种与脂肪生成相关的转录因子㊂在３Ｔ３⁃Ｌ１前脂肪细胞实验中发现ＦＴＯ通过增强ｍ６Ａ水平促进富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子２（ｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ２，ＳＲＳＦ２）的ＲＮＡ结合能力，从而控制ＲＵＮＸ１Ｔ１的外源剪接，调节脂肪分化［１５］㊂除此之外，自噬与脂质代谢密切相关，自噬可以控制脂肪细胞分化且促进脂肪生成，在小鼠实验中敲除ＦＴＯ可导致自噬相关因子ＡＴＧ５和ＡＴＧ７ｍＲＮＡ修饰水平升高，脂肪生成减少［１６］㊂ＦＴＯ可以抑制脂肪
细胞的脂肪分解㊂血管生成素样蛋白４（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ⁃ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ４，ＡＮＧＰＴＬ４）是甘油三酯在细胞内外合成和水解的关键靶点㊂ＡＮＧＰＴＬ４可以抑制脂蛋白脂肪酶（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｌｉｐａｓｅ，ＬＰＬ），从而抑制细胞外脂肪分解［１７］㊂ＦＴＯ以ｍ６Ａ修饰介导的方式与ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ结合并降低其蛋白水平，从而促进细胞外甘油三酯的水解㊂ＦＴＯ通过下调ＵＣＰ⁃１导致３Ｔ３⁃Ｌ１前脂肪细胞的线粒体解偶并降低脂肪分解［１８］㊂易洛魁同源盒基因３（Ｉｒｏｑｕｏｉｓｈｏｍｅｏｂｏｘ３，ＩＲＸ３）在下丘脑中高表达，可以抑制肥胖的发生㊂在小鼠实验中发现ＦＴＯ基因的增强子通过下调下丘脑ＩＲＸ３水平，抑制外周脂肪细胞的脂肪分解，还会减少产热作用及增加ＷＡＴ［１９］㊂研究表明，ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ通过降低瘦素敏感性来增加食物摄入量，ＦＴＯ内含子１的结合位点与转录因子ＣＵＸ１相互作用，上调相邻的ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ来抑制瘦素受体转运和瘦素信号转导，从而导致热量摄入增加和脂肪分解减少，促进肥胖的发生和发展［２０］㊂因此，在脂肪组织中ＦＴＯ通过动态调控ｍ６Ａ修饰参与脂肪生成相关基因表达，从而影响脂肪组织生成㊂
２ ２㊀ＦＴＯ在肝脏中的脂质代谢㊀ＦＴＯ表达异常会影响肝脏脂质代谢，导致肝脏疾病的发生㊂研究发现，敲除ＦＴＯ通过增加靶向脂肪细胞衍生的白细胞介素６来缓解肝脂肪变性［２１］㊂此外，在小鼠原代肝细胞中敲除ＦＴＯ增加了脂肪酸合成酶（ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅ，ＦＡＳＮ）ｍＲＮＡ水平以及ＹＴＨＤＦ２的表达，从而抑制了脂肪生成［２１］㊂在非酒精性脂肪肝病患者的肝脏中观察到ＦＴＯ表达显著增加，并且在肝脏中积累了大量脂肪［２２］㊂在体外研究中，ＦＴＯ的缺失可以减轻内质网应激以及恢复线粒体功能，从而降低ＨｅｐＧ２细胞棕榈酸诱导的脂毒性［２３］㊂而ＦＴＯ过表达会降低ｍ６Ａ水平，从而导致ＨｅｐＧ２细胞中脂肪生成相关基因上调以及促进甘油三酯的积累，这与非酒精性脂肪肝病患者中观察到的脂质代谢异常一致㊂ＦＴＯ表达水平异常会导致肝细胞过度脂质沉积［２４］㊂研究还发现，在非酒精性脂肪肝病小鼠模型中，ＦＴＯ通过ＳＲＥＢＰ１ｃ途径增强肝细胞脂质合成和脂滴扩大㊂ＳＲＥＢＰ１ｃ是启动参与脂质合成的下游基因转录的关键转录因子，其过表达导致小鼠广泛肝脂肪变性［２５］㊂除此之外，ＦＴＯ还通过改变转录因子的活性来调节肝脏脂肪变性，转录激活因子４（ａｃｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４，ＡＴＦ４）是一种主要的转录因子，在脂质代谢中起着重要作用，ＡＴＦ４缺乏引起小鼠肝脂肪生成相关基因表达水平降低以及极低密度脂蛋白产生减少，可以减轻小鼠肝脏因饮食及饮酒引起的脂肪变性㊂反之，过表达ＡＴＦ４可以增强肝细胞中脂质生成基因和蛋白表达，导致甘油三酯水平升高［２６］㊂同样，在斑马鱼中过表达ＡＴＦ４导致肝脏中脂质积累增加，引起肝脏脂肪变性㊂ＦＴＯ作为ＡＴＦ４正向调节因子，ＦＴＯ通过上调ＡＴＦ４促进肝脏脂质积累［２６］㊂ＦＴＯ过表达会损伤肝细胞线粒体，抑制脂质分解，导致肝脏中脂质堆积㊂肉碱棕榈酰转移酶１（ｃａｒｎｉｔｉｎｅｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１，ＣＰＴ１）是一种长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的限速酶，ＣＰＴ１的缺失会导致线粒体脂肪酸的缺失，从而引起肝细胞的氧化应激［２７］㊂过表达ＦＴＯ通过降低ＣＰＴ１ｍＲＮＡ中的ｍ６Ａ水平和减少肝脏中的脂肪酸氧化来促进肝脏甘油三酯的积累㊂在ＨｅｐＧ２细胞中过表达ＦＴＯ，氧化应激生物标志物丙二醛的水平显著增加，而抗氧化酶超氧化物歧化酶的水平明显受到抑制，氧化应激进一步加剧线粒体功能障碍并阻碍甘油三酯的分解［２７］㊂此外，ＦＴＯ过表达已被证明通过上调与线粒体融合有关的特定基因，同时下调与线粒体生物发生和裂变有关的基因，从而减少肝细胞线粒体的生物发生和数量，最终减弱线粒体功能并阻碍肝脂质分解［２４］㊂因此，在肝脏中ＦＴＯ过表达促进脂肪生成及脂滴增大，抑制脂肪酸氧化，同时损害线粒体并抑制脂质分解，从而导致脂质过度积累㊂
２ ３㊀ＦＴＯ在其他组织中的脂质代谢㊀目前除肝脏㊁脂肪组织外，ＦＴＯ主要在骨骼肌中被证实具有调控脂质代谢的作用，骨骼肌是脂质摄取㊁储存及利用的主要场所，也是人体最大的能量产生和消耗器官，还释放各种参与全身代谢的因子㊂参与调控脂肪分解的脂肪酶主要包括单酰甘油脂肪酶（ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｌｉｐａｓｅ，ＭＡＧＬ）㊁激素敏感脂肪酶（ｈｏｒｍｏｎｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｌｉｐａｓｅ，ＨＳＬ）和脂肪甘油三酯水解酶（ａｄｉｐｏｓｅｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａｓｅ，ＡＴＧＬ）［２８］㊂据报道，ＰＰＡＲβ／δ过表达可增强小鼠骨骼肌Ｃ２Ｃ１２成肌细胞对脂质的摄取，ＦＴＯ通过抑制ＰＰＡＲβ／δ的表达导致骨骼肌脂质摄取和代谢障碍，发生高脂血症［２９］㊂腺苷酸活化蛋白激酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）是生物能量代谢的关键分子，在骨骼肌的脂质代谢中发挥重要的作用［３０］㊂研究发现，在小鼠Ｃ２Ｃ１２成肌细胞中ＡＭＰＫ通过上调ＦＴＯｍＲＮＡ的ｍ６Ａ甲基化来防止骨骼肌纤维中过多的脂质储存㊂过氧化物酶体增殖物激活受体１α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１⁃α，ＰＧＣ１⁃α）促进线粒体生物合成，促进骨骼肌中的脂质氧化㊂当胰岛素缺乏时，ＡＭＰＫ活性明显受到抑制，导致ＦＴＯ表达的上调，从而抑制Ｃ２Ｃ１２成肌细胞中ＰＧＣ１⁃α的表达［３０］㊂同时，ＦＴＯ的
表达也抑制了Ｃ２Ｃ１２成肌细胞中ＣＰＴ１和ＣＰＴ２介导
的脂肪酸从细胞质到线粒体基质的β⁃氧化㊂这些脂
质氧化相关因子的下调严重破坏了骨骼肌中的脂质
利用㊂此外，当ＡＭＰＫ活性受到抑制时，ＦＴＯ表达的
增加促进骨骼肌中Ｃ／ＥＢＰα的表达和脂质合成［３１］㊂β１肾上腺素能受体（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｂｅｔａ１，ＡＤＲＢ１）基因属于Ｇ蛋白偶联受体超家族成员，主要分布于心血
管系统，可以通过介导体内儿茶酚胺类物质发挥生理
效应㊂研究发现，在兔的肌肉组织和脂肪组织中增加ｍ６Ａ修饰水平会促进ＡＤＲＢ１的表达，进而抑制脂肪细胞的分化，ＦＴＯ通过上调ＡＤＲＢ１基因的表达以及下调ＡＤＲＢ１ｍ６Ａ修饰水平，从而促进脂肪细胞的分化［３２］㊂因此，ＦＴＯ通过靶向ＡＤＲＢ１影响ｍ６Ａ修饰水平从而调控脂肪细胞脂肪分化㊂在巨噬细胞中，ＦＴＯ抑制脂质摄取并加速胆固醇的排出㊂白细胞分化抗原３６（ＣＤ３６）是一种广泛表达于细胞表面的２型清道夫受体，是介导巨噬细胞摄取细胞外脂质的主要转运蛋白㊂研究发现，ＦＴＯ过表达会降低ＣＤ３６ｍＲＮＡ水平并降低小鼠腹腔巨噬细胞的脂质摄取［３３］㊂此外，ＦＴＯ促进小鼠巨噬细胞中ＡＭＰＫ磷酸化并上调ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａ１（ＡＴＰ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡ１，ＡＢＣＡ１），从而抑制脂质摄入，促进胆固醇的排出，降低动脉粥样硬化的发展［３４］㊂在小鼠内皮细胞中，ＦＴＯ的缺失通过增强ＡＫＴ磷酸化水平防止高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，还通过增加前列腺素Ｄ合成酶的表达水平从而保留阻力动脉中的肌源性张力预防肥胖诱发的高血压的发生［３５］㊂总之，ＦＴＯ参与骨骼肌㊁巨噬细胞㊁内皮细胞的脂质代谢，其异常表达与动脉粥样硬化等疾病密切相关㊂
３　结语
ＦＴＯ通过改变ｍ６ＡｍＲＮＡ修饰状态以及与转录因子的相互作用来调节脂肪生成基因表达，从而参与脂质代谢的调节，其异常表达会导致代谢性疾病的发生㊂ＦＴＯ表达水平增高引起脂肪生成相关基因增加，促进脂肪分化，那么降低ＦＴＯ表达可能为治疗脂质代谢相关疾病提供新的治疗方法，目前在筛选抑制ＦＴＯ去甲基化酶活性的化合物时，已鉴定出大黄酸㊁恩他卡朋等分子［３６］㊂有报道，高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗小鼠通过大黄酸治疗可以减轻体重和肥胖，但这些抑制剂发挥作用的具体机制有待研究［３７］㊂目前关于ＦＴＯ抑制剂在脂质代谢紊乱疾病中的研究较少，其作用及机制还需进一步研究㊂目前关于ＦＴＯ在脂质代谢中的作用研究已经取得了很好的进展，但发生机制尚未完全明确，仍有许多问题值得进一步研究㊂同时尚不清楚ＦＴＯ如何选择不同的ｍ６Ａ阅读器蛋白产生不同的生物学效应，其他ｍ６Ａ去甲基化酶
ＡＬＫＢＨ５和ＡＬＫＢＨ３在脂质代谢中是否影响ＦＴＯ的调控作用，以及未来有待发现新型去甲基化酶等㊂此外，脂质代谢紊乱导致胰岛素抵抗㊁高脂血症和动脉粥样硬化等多种疾病与ＦＴＯ介导的ｍ６Ａ甲基化密切相关，使其成为潜在的治疗靶点㊂因此，明确ＦＴＯ在脂质代谢中的作用及机制，能为防止脂质代谢紊乱疾病提供新的思路和靶点㊂
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［收稿日期㊀２０２３－０４－１８］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式
黄春晓，郭雪莹，相新新．ｍ６Ａ去甲基化酶ＦＴＯ在脂质代谢中的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１１）：１１９５－１１９９．。