降压治疗与卒中二级预防

神经病学与神经康复学杂志2010年9月第7卷第3期J N e u r ol N eur or eh abi l．Sept em be r2010，V01．7。

N o．3
降压治疗与卒中二级预防
张玲综述李焰生审校
(上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海200127)
高血压是复发性卒中的重要危险因素，卒中后血压在140／80m m H g以上的患者相对于血压<140／80m m H g的患者，卒中复发的危险比(H R)为2．4…。

在伴有心血管疾病和多种血管危险因素的患者中，这种风险可能更高。

大量临床研究显示，降压药物在起到降压作用的同时也减少卒中复发风险。

各种降压药物在临床应用、指南推荐及预后转归等方面存在不同之处。

本文就降压治疗在卒中二级预防中的作用予以综述。

l高血压与卒中复发
卒中是我国成人死亡和致残的首要原因，尽管在预防治疗和管理上有所进展，但复发性卒中仍是卒中幸存者的主要风险。

Coul l等¨1对短暂性缺血发作(TI A)或腔隙性梗死后的患者进行随访，发现早期3个月的复发风险分别为17．3％和18．5％。

H i l l 等¨1对2285例有T I A史的居民进行随访。

第1年的卒中发生率为15．1％，其中高血压患者校正后的卒中风险更高(H R为1．54，95％C I为1．22—1．94)。

D ham oon等H1针对既往有缺血性卒中史、年龄≥40岁的患者进行研究，结果显示卒中复发的远期风险是所有心血管事件的2倍多，在校正年龄和性别后，5年的致死性和非致死性卒中复发风险为18．3％。

因此，对卒中应采取更为严格的二级预防干预。

有研究表明，任何年龄、性别或种族的高血压患者，对于卒中一级和二级预防所进行的降压治疗均能获益，有效地控制收缩压(SP)和舒张压(D P)可以降低卒中复发的风险。

英国TI A队列研究”。

是一项基于医院的前瞻性纵向队列研究，结果显示S P每降低10m m H g和D P降低5m m H g，卒中复发的风险分别减少28％和34％，同时发现卒中复发与SP和D P 均存在线性和连续的关系。

在心脏结局预防评估(H ear t O ut co m es Pre ve nt i on E val ua t i on，H O PE)研
l作者简介】张玲(19s6一)。

女．上海人，硬士研究牛在读
【通讯作者】李焰生(196I一)，男．江苏南京人，主任医师，硕士生导师
综述
究M o中，约l000例既往有脑血管事件患者，接受5年降压治疗后的卒中复发风险下降32％。

心血管健康研究(The C ar di ovas cul ar H ea l t h Study，C H S)¨1中，在校正年龄、性别、卒中亚型、种族、高血压、糖尿病、吸烟等多因素后，高血压水平导致卒中复发风险增高(H R为1．42，95％C I为1．03—1．99)。

对9项随机对照试验的M e t a分析¨1发现，降压治疗使卒中复发风险降低28％。

2降压治疗与卒中二级预防的临床证据
1990年代，我国开展了卒中后抗高血压治疗研究(PA TS)一1。

此研究为随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入5665例患者(平均年龄60岁)，既往均有过卒中或TIA史，随机接受利尿剂(吲达帕胺2．5 m g／d)降压治疗或安慰剂治疗，终点为致死及非致死卒中的发生率。

经3年治疗，吲达帕胺组患者较安慰剂组患者的血压下降5／2m m H g，减少致命及非致命卒中29％(P<0．001)。

国际多中心的培哚普利防止复发性卒中(Per i ndopr i l P r ot ect i on A ga i nst R ecu r-r e nt St roke S t udy，PR O G R E SS)研究¨叫入选6105例卒中后患者，治疗组(n=3051)中，42％接受单用培哚普利(4m g／d)治疗，58％在此基础上加用吲达帕胺(2．5m e,／d)；安慰剂组(r t=3054)中，58％患者给予双重安慰剂，42％给予单个安慰剂；平均随访3．9年。

与安慰剂组相比，治疗组总的卒中再发风险降低28％，其中缺血性卒中风险降低24％，具有统计学意义。

单用培哚普利者的卒中再发风险仅降低5％，而培垛普利与吲哒帕胺合用后，则可减少卒中再发风险43％，提示两种降压药物联合应用效果好。

PA T S试验和PR O G R E SS试验均未将血压水平作为入选标准，在非高血压亚组中，卒中复发的相对风险分别降低49％(n=913)和27％(／7,=3189)，说明降压治疗对于不伴高血压的卒中患者也有益处。

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依普沙坦和尼群地平卒中二级预防效果的比较研究(M or bi di t y a nd M or t a l i t y A f t e r St r oke：Epros ar t an ve r s u s N i t r e ndi pi ne i n Secondar y Prevent i on．M O SE S)‘11
1为前瞻性、多中心、随机、双盲对照试验，I405例有脑血管事件的患者，服用依普沙坦或尼群地平控制血压，必要时可服用非a受体阻滞剂类的其他降压药，平均治疗2．5年。

结果显示两种药物的降压程度相似，但依普沙坦较尼群地平对脑血管事件复发的预防更为有效，两者发病密度比(i nci denc e de ns i t y r at i o，I D R)为0．75(95％c，为0．58—0．97，P= 0．026)。

值得注意的是，该研究中约65％的复发事件为T I A，与绝大多数试验所见的复发类型比明显不同，可能与试验主要在全科医生中完成有关。

卒中二级预防有效性试验(Pr e ve nt i on R e gi m e n For E f f ect i ve l y A v oi di n g Second St r okes．PRO FESS)…对20332例起病90d内的缺血性卒中患者(年龄≥50岁)随机分成替米沙坦治疗组和安慰剂组，主要终点事件是卒中的复发时间；随访2．4年后，替米沙坦组首次再发卒中发生率8．7％，安慰剂组为9．2％，差异无显著统计学意义。

以上两项关于血管紧张素受体拮抗剂(A R B s)预防脑血管复发事件的研究得出了不同的结果，原因可能多种。

M O S ES试验中，依普沙坦组的基线收缩压与尼群地平组的相比较低，为150．7m m H g对152m m H g，因此发生卒中的风险与尼群地平组相比也相应减低，且试验中仅有一小部分患者单独使用了依普沙坦。

P R O FES S试验也是如此，存在基线血压差异且合并治疗多(74％的高血压患者在基线时使用了其他降压药物)，治疗期间大批患者脱落。

再者，两项试验的随访时间均较短，也可能影响试验结果。

R as hi d等¨副对多个随机对照试验进行M et a分析，证实降压治疗使卒中、心肌梗死和联合血管事件复发风险减少20．5％一25％，致死性卒中减少24％。

L a w e s等¨引也得出相近的结果，降压治疗可降低约三分之一的卒中复发风险。

3指南推荐及临床注意事项
关于卒中二级预防血压控制的绝对目标值目前尚无定论，指南m3推荐卒中二级预防的血压靶目标为小于130／80m m H g。

2003年美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第七次报告(J N C7)I t6]根据PR O G R E SS研究结果，指出血管紧张素转化酶抑制剂(A C EIs)联合噻嗪类利尿剂可以用于脑卒中后预防。

其他指南¨L”1也推荐利尿剂与A C EI s或A R B s 联用预防卒中复发。

由于大量研究显示临床获益主要来自于血压的降低，故欧洲高血压指南(ESH／ES C)I t s]认为各类降压药物和合理的联合用药均可用于卒中二级预防。

对于血压>160／90m m H g或高于目标值20／10m m H g以上的患者，多数指南推荐两种药物初始治疗，且其中一种至少为噻嗪类利尿剂。

联合用药具有多重、互补机制，使用较小剂量的即可产生附加或协同作用，减少负性事件发生¨钆…。

Law 等心¨证明2种或3种药物联合使用具有叠加作用，与单药治疗相比，3药联用在额外降低血压值的基础上，还显著降低了卒中发生率(63％)和缺血性心脏病(46％)，同时表明联合用药可以减少负性事件的发生频率，提高药物耐受性。

在卒中二级预防中，各类降压药物对心血管预后作用可能有所差别。

新的英国指南¨21不再推荐B 受体阻滞剂作为高血压初始药物治疗的首选，因为现有的数据表明B受体阻滞剂对卒中预防没有显著性影响。

如荷兰T I A研究¨33和卒中／TI A后对阿替洛尔疗效的研究(TE ST)Ⅲ1发现，与安慰剂相比，阿替洛尔不减少卒中复发风险。

与其他种类降压药物相比，13受体阻滞剂降压效果不佳，降低卒中风险效果也相对薄弱，且可能增加新发糖尿病的发生率∞川。

B angal or e等心71则发现，B阻滞剂使全因死亡率、心血管死亡率和心肌梗死显著增加(P均< 0．0001)。

但是考虑到作为联合用药的一部分，B阻滞剂对伴心绞痛或其他冠脉疾病的患者而言可能是最为受益的。

i s]。

2007美国心脏协会(A H A)高血压指南Ⅲ’和高血压全国联合委员会第七次报告(J N C7)推荐伴心绞痛、心肌梗死后或心力衰竭的患者优先考虑使用13受体阻滞剂。

另外，对大多数试验的分析结果是在B阻滞剂的基础上同时使用了利尿剂，且不同B阻滞剂之间存在显著的异质性，所以在临床作用及对患者预后的影响可能有所不同，不应轻易否定B受体阻滞剂的降压地位。

对于伴糖尿病的卒中患者，肾素一血管紧张素系统(R A S)阻滞剂不仅对糖尿病病程进展有良好的效果，还能延缓肾小球滤过率下降和蛋白尿进展。

对
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2型糖尿病患者具有肾脏保护作用。

M et a分析"钊显示使用A C E I或A R B可使新发糖尿病风险减少20％一30％。

B akr i s等旧刚对1513例2型糖尿病伴相关肾病和高血压的患者，随机给予氯沙坦或安慰剂，随访3．4年后，发现氯沙坦组能有效减少终末期肾病的发生率。

指南¨“蝠’2副推荐RA S阻滞剂作为糖尿病患者的一线用药，且糖尿病患者血压应控制在130／80m m H g以下。

在TI A或卒中患者中，大约20％至少一侧颈动脉严重狭窄或闭塞”．3I]，这部分患者普遍伴有高血压，且具有相当高的卒中复发风险。

对于此类患者，因缺乏证据，指南均没有具体的降压推荐。

大多数双侧颈动脉狭窄≥70％的患者存在严重的大脑灌注受损，一旦降压引起脑灌注压下降，则可导致分水岭梗死或侧支循环受损等"引。

欧洲颈动脉外科试验(E ur opea n C a rot i d Sur ge ry T r i al，E C ST)¨副和北美症状性颈动脉狭窄内膜切除试验(N or t h A m er i can
Sy m pt o m at i c C a r ot i d Endar t er ect om y％a1．N A SC ET)‘M3均为多中心、随机对照试验，入选不同程度颈动脉狭
窄的患者。

发现双侧颈动脉狭窄<70％以及单侧颈动脉狭窄≥70％的患者，S P和卒中风险之间存在正相关；双侧颈动脉狭窄i>70％的患者，SP则与卒中风险呈在线性负相关；双侧颈动脉狭窄≥70％的患者，SP在150m m H g以下的5年卒中风险为64．3％，150m m H g以上的卒中风险为24．2％(P=0．002)。

提示对这部分患者进行强效降压可能不是很适当。

4各类降压药物比较
利尿剂单用常见的不良反应是代谢紊乱，包括血钾、血钠和血糖异常。

I N SI G H T试验(I nt e r nat i ona l N i f edi pi ne O nce—da i l y S t udy：I nt er ve nt i on as a G oal i n H y per t ens i on Tr eat m ent)[351为随机、双盲、前瞻性大规模临床试验，纳入7432例55—80岁的高血压患者，随机给予长效硝苯地平30m g／d或利尿剂(双氢克尿噻25m g／d联合阿米洛利2．5m g／d)，结果示利尿剂组代谢性不良事件发生率远高于硝苯地平组。

E l l i ot t 等旧纠对接受利尿剂或B受体阻滞剂治疗的患者进行研究分析，发现高血糖症和新发糖尿病的发生率比A C E I或A R B更常见，利尿剂与B阻滞剂联用则使血糖异常更为严重。

有研究Ⅲ3发现阿替洛尔与利尿剂联用更不利于血糖控制，增加糖化血红蛋白浓度，新发糖尿病发生率高于A R B与钙离子拮抗剂(C C B)联用。

B受体阻滞剂对糖尿病具有不良代谢作用的原因包括肌糖原分解成葡萄糖途径被阻断导致低血糖掩蔽、胰岛素抵抗及血脂异常等¨7|。

然而，B受体阻滞剂存在显著异质性∞8|，对代谢影响大不相同。

如扩血管性p受体阻滞剂，通过阻断d。

肾上腺素受体，舒张血管，减少氧化应激，抗炎症反应等机制，减少周围血管阻力，增加骨骼肌末梢血流量，提高葡萄糖摄取，增加胰岛素敏感性。

同时，扩血管性B阻滞剂对心排出量影响小，且不升高总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇(L D L．C)水平。

C C B和A C E I在动物实验模型中显示能减少动脉粥样硬化旧引。

C CB具较高亲脂性，能弱化内皮功能障碍，使氧化L
D L正常化，激活LD L受体，抑制超氧化自由基生成及血管平滑肌细胞增殖和迁移，还能抑制血小板产生的丙二醛等，具有潜在抗动脉粥样硬化和稳定血小板的作用。

I N S I G H T试验关于拜新同与利尿剂对颈动脉内膜中层厚度(C I M T)进展的分支研究(I M T—I N SI G H T)m1，证实C C B有减少C I M T倾向，而利尿剂则无。

此外，欧洲拉西地平动脉粥样硬化研究(EL SA)H“、氨氯地平干预轻度冠状动脉粥样硬化研究(P R EV EN T)m1，对比氨氯地平和依那普利限制血栓形成试验(C A M
E L O T)的亚试验”副均提示CC B能延缓动脉粥样硬化的进程。

已确定肾素一血管紧张素一醛固酮系统(R A A S)的主要最终活性产物血管紧张素Ⅱ(A TⅡ)是动脉粥样硬化性疾病的危险因素，而A C E I可抑制血管紧张素Ⅱ(A I I)合成，抗动脉粥样硬化。

意大利降低斑块、高血压、血脂的研究(PH Y LL I S)Ⅲ。

对508例伴无症状性颈动脉粥样硬化的高血压和高胆固醇血症患者进行研究，随机分别给予福辛普利、双氢克尿噻、福辛普利加普伐他汀、双氢克尿噻加普伐他汀，随访2．6年，每年超声测定患者的C I M T。

结果显示两种降压药物对血压的降低程度相同，但服用福辛普利者的C I M T没有增加，而服用双氢克尿噻者的C I M T有所增加。

交感神经系统在心血管疾病的病理生理机制中起重要作用。

不同的证据表明，交感神经系统激活可能是原发性高血压的一个关键性因素。

交感神经激活的程度与血压升高的程度相平行，交感神经激活除升高血压外，还可导致心律失常、猝死、胰岛素
’182。

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抵抗及高胰岛素血症等H51。

明确能影响交感神经系统的降压药有B受体阻滞剂、a受体阻滞剂及作用于中枢的药物，而A E C I、A R B、C C B和利尿剂等的作用不明。

Egan等Ⅲ1研究B受体阻滞剂对于高血压患者心血管事件的预防作用，发现B阻滞剂能有效降低血压及心血管事件。

一目前也有临床证据H7’拈’显示西尼地平，能同时抑制L型和N型钙离子通道，降低或几乎不影响血浆去甲。

肾上腺素水平和心率，显著降压的同时也不引起交感神经活性增加。

最新的研究血压变异性是独立于血压平均水平的极为重要的卒中危险因素，有效控制血压波动性可能是降低血压水平之外另一个重要的卒中预防措施。

B ot hw el l等H刊对A SC O T．B PL A试验进行研究分析，根据患者每次随访时的多次血压测量之间的差值及不同次随访间血压测量的差值判断血压的变异度。

结果提示，长期(随访间)血压变异性的增加是T I A后卒中风险强有力的预测因子，患者的平均血压水平相当，但存在较高的S P变异性者的卒中风险是较低者的5倍。

提出血压变异性可解释氨氯地平组与阿替洛尔组问卒中和冠脉事件预后的明显差异，而不能用平均血压或其他危险因素的改变解释。

A S C O T—
B P LA试验中对于24h动态血压监测(A B P M)降压疗效的分析以其他研究”刮的结果提示，
C CB减小短期个体间血压变异性，而且在动物试验中也得到了相同结果”1’52】。

W ebb等∞33对各类降压药物进行比较，发现C C B显著降低s P变异性(成交量变异率为0．81，95％C／为0．76—0．86，P<0．0001)，而A C EI、A R B和B受体阻滞剂则增加血压变异性(成交量变异率为0．76，95％C I为0．67—0．85，P<0．0001)。

在常用5类降压药物中，C C B作用时间持久，减少血压波动，降低SP变异性作用最强。

也有证据表明，C C B和小剂量利尿剂对于人类动脉系统具有生理学功效，有望减小个体间血压变异性。

5结语
总之，降压药物对于卒中二级预防的作用主要得益于血压值的降低，但在选择降压药物或联合治疗时，还须结合患者的个体差异、药物使用的临床注意事项及作用机制等因素，以期达到长期、平稳降压，最大限度的降低卒中复发风险，同时使药物不良反应降至最低。

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