第二节 药物对机体的作用

第二节药物对机体的作用——药效学
一、药物效应动力学－药效学
1、概念
在药物的影响下，机体发生的生理、生化机能或形态的变化，称为药物对机体的作用或效应。

简称药效学。

这是药理学研究的主要问题，也是应用药物防治疾病的依据。

2、目的意义
阐明药物治疗作用和不良反应的本质，指导临床合理用药,以提高疗效，避免毒、副作用；有助于新药设计及了解生命本质。

二、药物的基本作用
（一）药物作用的表现形式
药物作用是指药物小分子与机体细胞大分子之间的初始反应。

药理效应是药物作用的结果，表现为机体生理、生化功能的改变。

一般情况下不把二者截然分开，互相通用。

例如去甲肾上腺素对血管的作用，首先与血管平滑肌的α受体结合，激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成明显增加，这就是药物的作用；继而产生血管收缩、血压升高等生理效应。

药物对机体的作用主要表现在两个方面：
1、兴奋作用：
在药物作用下，使机体器官、组织的生理、生化功能增强，称为兴奋作用。

引起兴奋作用的药称兴奋药。

如：咖啡因能引起大脑皮层兴奋，使心脏活动加强；肾上腺素使血糖升高。

2、抑制作用
在药物作用下，使机体器官、组织的生理、生化功能减弱，称为抑制作用。

引起抑制作用的药称抑制药。

如氯丙嗪可使中枢神经抑制，体温下降属抑制药；胰岛素使血糖下降。

有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应。

如：阿托品能抑制胃肠平滑肌和腺体活动，但对中枢神经系统却有兴奋作用。

药物能治疗疾病就是通过兴奋或抑制作用调节和恢复被病理因素破坏的平衡。

药物的兴奋和抑制作用是可以转化的，当兴奋药的剂量过大或作用时间过长时，往往兴奋之后出现抑制，同样抑制药在产生抑制之前也可出现短时而微弱的兴奋。

药物对微生物和寄生虫的抑杀亦属于抑制作用，不过常将对侵入机体微生物、寄生虫等病原体具有抑制作用的药物称为化学治疗药。

（二）药物作用的方式
1、局部作用和吸收作用
（1）局部作用：
药物在吸收入血液之前在用药局部产生的作用称局部作用。

如：普鲁卡因在其浸润的局部使神经末梢失去感觉功能，而称局麻药。

（2）吸收作用：
药物经吸收进入全身血液循环后分布到作用部位产生的作用称为吸收作用又称全身作用。

如：阿司匹林内服后产生的解热作用，水合氯醛产生的全麻作用。

2、直接作用与间接作用：
从药物作用发生的顺序或原理来看有直接作用和间接作用。

（1）直接作用
药物吸收后在其直接影响下，对某一器官产生的作用称为直接作用或原发作用。

（2）间接作用
药物作用于机体通过神经反射、体液调节所起的作用称为间接作用或继发作用。

例如：洋地黄毒苷被机体吸收后，直接作用于心脏，加强心肌收缩力，改善全身血液循环，这是洋地黄的直接作用，又称全身作用。

由于全身血液循环的改善，肾流量增加，尿量增多，使心衰性水肿减轻或消除，这是洋地黄的间接作用又称继发作用。

（三）药物作用的选择性
1、药物作用选择性：
药物在适当的剂量时对某一组织或某一器官发生作用，而对其他组织器官很少发生或几乎不发生作用，称为药物作用的选择性。

如：洋地黄能选择性的作用于心脏，增强心功能，而对其他组织器官作用很小；缩宫素对子宫平滑肌具有高度的选择性，可用于催产。

药物作用的选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，产生很好的治疗效果，很少或没有毒副作用；反之，选择性低的药物，副作用也较多。

药物的选择性一般是相对的，往往与剂量有关，随剂量的加大，选择性就可能降低，副作用也较多。

与选择性作用相反，有些药物几乎没有选择性地影响机体各组织器官，对它们都有类似作用，称为普遍细胞毒作用或原生毒作用。

由于这类药物大多能对组织产生损伤、毒性大，故这类药物一般作为环境或用具的防腐消毒药。

药物选择性的产生原因：
1）药物对不同组织器官的亲和力不同选择性分布于靶组织。

2）药物在不同组织的代谢速率不同，因为不同组织代谢酶的分布和活性有较大差别
3）受体在组织器官的分布数量和类型不同
（四）药物作用的两重性
药物作用于机体后，既可产生对疾病有防治效果的作用，称防治作用；也会产生与治疗
目的无关，甚至对机体不利的作用称不良反应，这就是药物作用的两重性。

临床用药注意发挥药物的防治作用，尽量减少药物的不良反应。

1、防治作用
防治作用包括预防和治疗作用
（1）预防作用
预防疾病发生的为预防作用，防治疾病必须贯彻“预防为主，防重于治”的方针。

如消毒药和疫苗在传染病的预防作用。

（2）治疗作用
药物作用于机体后，产生的对防治疾病有利的作用，为治疗作用。

分为对症治疗和对因治疗：对症治疗：改善症状，不能消除病因，中医称治标。

危重病例重要，起效快。

如：用解热镇痛药可使发热病畜体温降至正常，但病因不除，药物作用过后体温又会升高。

对因治疗：消除致病因子，中医称治本。

起效慢。

如：用青霉素治疗猪丹毒、链霉素治疗结核病、用洋地黄治疗慢性充血性心力衰竭引起的水肿。

对因治疗比对症治疗重要，对因治疗是用药的根本。

一般情况下首先考虑对因治疗，但对一些严重的症状，甚至可能危及畜体生命如急性心力衰竭、呼吸困难、惊厥等则先用药解除症状，待症状缓解后再考虑对因治疗；有些情况下，则要对因治疗和对症治疗同时进行，即所谓的“标本兼治”才能达到最佳效果，即我国医药学的治疗原则“急则治其标，缓则治其本，标本兼顾”。

例：有机磷农药中毒的解救，硫酸阿托品治标，解磷定治本
2、不良反应
药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害的作用。

包括副作用、毒性作用、变态反应、继发反应和后遗效应等。

（1）副作用
在治疗剂量下产生的与治疗目的无关的作用或危害不大的不良反应。

为药物所固有，可预知，随用药目的而变。

是药物选择性低、作用广泛产生的。

如：阿托品有松弛平滑肌、抑制腺体分泌的作用，当其解除平滑肌痉挛，缓解或消除疼痛时，引起唾液腺分泌减少，口干舌燥的副作用。

（2）毒性作用
药物剂量过大或用药时间过长引起的机体生理生化或组织结构的病理变化。

可分为：
⏹急性毒性：用药后立即发生，多由药物剂量过大引起。

多表现心血管、呼吸功
能、神经损害
⏹慢性毒性：用药时间较长，逐渐蓄积后产生的。

多表现肝、肾、骨髓、内分泌损害
⏹特殊毒性：即三致：致癌、致畸、致突变。

由少数药物产生。

毒性作用危害较重，可预知，注意用药剂量和疗程，应避免。

（3）变态反应－过敏反应
药物小分子进入机体后，可与血浆蛋白或组织蛋白结合形成全抗原，能诱发机体产生特异性的抗体。

当机体再次接触该药物或结构与之相似的药物时，会在机体内产生免疫反应。

也称过敏反应。

特点：
●与剂量无关，与药物原有效应无关，不同药物可出现相似反应。

●不可预知，仅发生于少数个体
致敏物：药物代谢产物杂质
过敏反应表现：轻者表现为发热、皮疹、呕吐、支气管哮喘、血管性神经水肿；重者可引起过敏性休克甚至死亡。

例：青霉素发生过敏反应。

解救：一般轻微的过敏反应可给予苯海拉明等抗过敏药物，严重的过敏反应用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药等药物进行抢救。

临床上往往对易过敏的药物在用药前进行过敏试验。

（4）继发性反应
畜禽消化道内存在许多有益微生物，各种微生物菌群间，维持着平衡的共生状态。

长期使用广谱抗菌药物时，对药物敏感的菌株受到抑制，菌群间的相对平衡受到破坏，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大肠杆菌等）大量繁殖，可引起中毒性肠炎或全身感染。

又称为菌群失调、二重感染
（5）后遗效应
停药后由低于有效浓度以下的残存药物引起的药理效应。

可能由于药物与受体的牢固结合，靶器官药物尚未消除，或者由于药物造成不可逆的组织损害所致，如长期应用皮质激素，由于负反馈作用，垂体前叶或下丘脑受到抑制，，引起的肾上腺皮质功能低下；即使肾上腺皮质功能恢复至正常水平，但对应激反应在停药半年以上可能尚未恢复，这也称为药源性疾病。

后遗效应不仅能产生不良反应，有些药物也能产生对机体有利的后遗效应，如抗生素后效应（PAE），抗生素后白细胞促进效应（PALE），可提高吞噬细胞的吞噬能力。

（6）停药反应
机体突然停药后原有疾病加重，也称反跳。

如长期服用可乐定停药次日血压就急剧升高。

（7）特异质反应
高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。

如遗传性葡萄糖６磷酸脱氢酶缺乏个体在服用磺胺后可致溶血。

三、药物的构效关系
药物的构效关系指特异性药物的化学结构与药物效应之间的密切关系。

药物作用的特异性取决于特定的化学结构，化学结构相似的药物，一般能与同一受体或酶结合，产生类似（拟似药）或相反（拮抗药）的作用。

如氨甲酰胆碱和麻黄碱的结构与体内神经递质乙酰胆碱及肾上腺素相似，因此它们有拟胆碱和肾上腺素作用。

抗组胺药扑而敏等可与体内活性物质组胺可竞争同一受体而产生颉抗作用。

化学结构完全相同的药物，因光学异构体的不同，药理作用差异很大。

多数药物的左旋
体有药理活性，右旋体无活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。

近年来对手性药物的研究较
热。

四、药物的量效关系
即药物剂量—效应的关系（Dose-effect relationship）。

在一定的剂量范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正比，靶部位的浓度取决于药物的剂量，定量分析与阐明药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系
（一）与剂量有关的概念
1、剂量：
剂量是指药物的分量。

剂量的大小决定药物在血浆中的浓度和作用强度，在一定范围内剂量的大小与药物作用强度成正比。

2、无效量：
当药物剂量过小，不产生任何效应，称“无效量“
3、最小有效量
能引起药物效应的最小剂量或浓度称最小有效量，也称阀剂量或阀浓度。

4、有效量：
比最小有效量大，并对机体产生明显的效应，但并不引起毒性反应的剂量称为有效量或治疗量。

即通常所说的常用量或剂量。

5、半数有效量（ED50）：
对50％个体有效的剂量称半数有效量。

6、极量：
随剂量增加，效应强度相应增大，达到最大效应的剂量，称为极量。

7、中毒量：
超过有效量，引起毒性反应的剂量称中毒量。

8、最小中毒量：
出现中毒的最小剂量称为最小中毒量
9、致死量：
引起死亡的剂量称为致死量。

10、半数致死量（LD50）：
引起半数动物死亡的剂量称半数致死量。

（二）量效曲线
1、量效曲线
在药理研究中，常需要分析药物的剂量同它所产生的某种效应之间的关系，这种关系可
用曲线来表示称量效曲线。

以效应强度为纵坐标，以剂量对数值为横坐标作图，量效曲
线呈几乎对称的S形。

2、量效关系规律：
量效曲线说明量效关系存在下列规律：
（1）药物必需达到一定剂量才能产生效应。

（2）药物效应的增加并不是无止境的，而有一定的极限，这个极限称最大效应或效能。

达到最大效应后剂量再增加，效应也不再增加。

（3）量效曲线的对称点在50％处，此处曲线的斜率最大，即剂量稍有变化，效应就产生明显的差别。

所以药理上常用半数有效量（ED50）或半数致死量（LD50）来衡量药物的效价和毒性。

3、药物的效价和效能
（1）效价：
效价也称效应强度，是指产生一定效应所需药物剂量的大小，剂量愈小，表示效价愈高。

作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，在到等效时所需的剂量较小者效价强度大，所需剂量大者效价强度小。

反应了药物与受体的亲和力。

2、效能：（Maximum efficacy ，Emax）
效能是该药最大效应水平的高低。

效应强度随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增强到最大强度后虽再增加剂量或浓度而效应不再增强，该药理效应的极限值称为最大效应或效能。

反映药物的内在活性。

几种利尿药的效能与强度比较
如图：氢氯噻嗪和氯噻嗪在产生同样的效应时氢氯噻嗪所用的剂量比氯噻嗪少，说明氢氯噻嗪效价比氯噻嗪高。

呋噻米（速尿）产生的最大效应比氢氯噻嗪高，则呋噻米的效能高于氢氯噻嗪。

因此速尿是高效利尿药，氢氯噻嗪不是。

在临床上药物的效能比强度重要，因为临床用药时，由于药物具有不良反应，其剂量是有限度的，一般不能达到真正的最大效能
（三）量反应和质反应
1、量反应：
药理效应随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化（如心率、血压、血细胞、体温、血糖浓度排钠量等），称量反应。

以效应为纵坐标，以对数剂量为横坐标作图得对称的S型量效曲线。

2、质反应：
药理效应不随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化（如存活或死亡、阳性或阴性、有或无等），称质反应。

以药物剂量或浓度区段出现的阳性反应频率为纵坐标，以对数剂量为横坐标作图，可得呈正态分布曲线；以随剂量增加的累积阳性反应百分率为纵坐标作图，可得S型量效曲线。

对某个动物而言，根据反应所采纳的标准，一个药物的剂量反应可以是质反应也可是量反应。

例如，将digoxin（地高辛）给予某个狗来治疗心脏病，如果采纳的标准是心室收缩率，那么我们可以根据心电图上的连续数字来测定心率，因此这是一个量反应。

对一群狗用digoxin 来治疗，如果采纳的标准是心率降低到140bpm, 那么每个狗对某一剂量的digoxin的反应将是有或无的反应（all or none response）。

（四）治疗指数和安全范围
1、治疗指数（Therapeutic index）：
即LD50/ ED50的比值。

药物的治疗指数越大越安全。

但仅靠治疗指数来评价药物的安全性不够精确，因为在高剂量时可能出现严重毒性反应甚至死亡。

2、安全范围（Margine of safety）
即LD5和ED95的比值。

也用来表征药物的安全性。

不少学者认为用安全范围评价药物的安全性比治疗指数更好。

五、药物作用机制
药物作用的机理是指药物如何发挥作用的道理，是药效学的主要内容，由于药物种类繁多，性质各异，且机体生化过程和生理机能十分复杂，故药物作用的机理也不完全相同。

（一）药物作用的受体机制
1、受体的基本概念：
（1）受体：
是指存在于细胞膜或细胞内的，能与药物结合、相互作用并产生药理作用的生物大分子物质，可以是蛋白质、核酸及其他细胞成份。

具有高度的特异性。

（2）配体：
对受体具有选择结合能力的生物活性物质称为配体。

内源性配体：有神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体等自体活性物质等。

外源性配体：有药物、毒物。

2、受体的特性：
1）高敏感性：含量极微即可引起放大效应
2）高特异性或选择性：特定的配体与特定的受体的结合
3）高亲和力：
4）饱和性：一个细胞及细胞器上的受体数量有限
5）可逆性：配体与受体结合后可解离。

解离后的配体仍是原形。

3、受体的分类
按受体在细胞中的定位，经典的分类方法将其分为细胞膜受体和细胞内受体两大类。

前者包
括神经递质、生长因子、细胞因子、某些离子和部分激素等受体；后者主要为甾体激素、甲状腺素、维生素A、维生素D等的受体。

（1）细胞膜受体
根据受体蛋白的结构、位置、信息传导方式和效应性质等特点，大致可将膜受体分为四大类型：
①G蛋白偶联受体：
由单一肽链形成，并与G蛋白偶联，如神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体和趋化因子受体等。

其特点为受体与激动剂结合后，只能通过G蛋白的转导，才能将信号传至效应器。

②含离子通道受体：
如N胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体及甘氨酸受体等。

其特点为受体与激动剂结合后，导致离子通道开放，促进细胞内、外离子跨膜流动，产生细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制
③具酪氨酸激酶活性受体
如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子的受体。

其特点为激动剂与细胞膜外的受点结合后，其细胞内的激酶首先被激活，然后再将磷酸根转移到其效应器上，使效应器蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白质合成，使细胞生长、分化。

④细胞因子受体：
细胞因子受体由α和β两个亚基组成，α亚基与细胞因子的选择性以及低亲和力和结合有关，β亚基与信号转导以及高亲和结合有关，两个亚基均有单一跨膜区。

细胞因子受体包括白介素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、催乳素以及生长激素等的受体。

细胞因子与受体结合后，通过第二信使（Ca2+、GTP、cAMP、磷脂和蛋白激酶）将信号转导至细胞核，触发或抑制一些基因的转录，从而改变细胞蛋白症合成的模式而导致细胞行为发生变化，并调节细胞的功能。

（2）细胞内受体：
位于细胞浆和胞核内，如肾上腺激素、雌激素、孕激素的受体、维生素A、维生素D、甲状腺素、二恶英受体等。

其特点为激动剂与受体结合后，受体-药物复合物进入胞核，与染色体上的受体结合部位结合，启动DNA的转录及蛋白质的合成。

细胞发生效应很慢，一般需若干小时才开始产生细胞功能的改变。

4、受体的功能和作用方式
受体在介导药物效应中主要起传递信息作用，药物与受体的结合方式一般通过氢键、离子键、范德华力，还有少数形成共价键
配体结合受体并激活→受体构型改变→激活下游的蛋白质→产生第二信使物质→启动信号级联反应。

如去甲肾上腺素与血管内皮细胞等细胞膜上的α受体结合→激活与受体偶联的GTP酶→激活腺苷酸环化酶→使GTP分解为cAMP→激活一系列的下游蛋白激酶→使糖原分解、血管收缩等。

5、受体的调节
（1）脱敏（Desensitization）
长期使用受体激动剂而使受体数目减少，反应性降低的现象。

（2）增敏（Hypersensitization）
连续使用拮抗剂后，受体的数目增加，反应增强的现象。

6、作用于受体药物的分类
（1）激动药
又称兴奋药。

与受体有较强的亲和力和较强的内在活性。

如乙酰胆碱与胆碱受体结合。

（2）拮抗药
又称阻断药。

与受体有较强的亲和力，没有内在活性。

如阿托品阻断M-胆碱受体。

（3）部分激动药
与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。

如丁丙诺非(buprenorphine)是阿片受体部分激动药
7、受体学说：、
（1）占领学说（Occupation theory）
Clark提出：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物效应与被占领受体的数量成正比，当全部受体被占领时，会产生最大效应；药物浓度与效应服从质量作用定率。

由Arien与Stephenson补充：药物与受体能否结合取决于亲和力，结合后能否引起效应则取决于内在活性。

激动剂与受体药物间有亲和力和内在活性；
抑制剂与受体药物间有亲和力，无内在活性；部分激动剂与受体有较强的亲和力，但内在活性较弱
（2）速率学说（Rate theory）
Paton提出：药物的效应取决于药物与受体的结合速率与解离速率，与其占领受体的数量无关。

激动剂从受体解离迅速，拮抗剂则解离较慢。

解离速率常数是激动剂、拮抗剂和部分激动剂的决定因素。

（3）诱导契合学说（induced fit theory）
（4）二态模型（Two－state mode）
Monod提出：受体的构象有两种状态，静息态（R）和激活态（R*），二者可以可以相互转化，处于动态平衡。

当加入药物时，药物可与R和R*两态结合，其选择性取决于亲和力；激动剂与R*状态的亲和力大，结合后产生效应；抑制剂与R状态的亲和力大，结合后不产生效应；
当激动剂和拮抗剂同时存在时，二者竞争结合受体，其效应取决于R* （R）－药物复合物的比列，如R－药物复合物多，则表现为激动剂的作用被减弱或阻断；部分激动剂与R* 、R都有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应。

（二）药物作用的非受体机制
1、对酶的作用：
对酶的影响除受体介导某些酶的活动外，不少药物可直接对酶产生作用：包括酶抑制、酶激活、酶诱导、酶复活、影响酶的辅助因子等。

对离子通道的影响细胞膜上的离子通道除了受体操纵外，还有一些独立的离子通道，如Na+、K+、Ca2+等，有些药物可直接这些通道而产生药理效应。

普鲁卡因阻断Na+通道而产生局麻作用，多粘菌素与胞膜的磷酸根结合，破坏细膜有通透性。

影响核酸代谢新生霉素、灰黄霉素、放线菌素、丝裂霉素C等。

参与或干扰细胞代谢维生素、微量元素、磺胺药等
影响神经递质或体内自体活性物质影响其合成、贮存、释放或消除的某个环节。

如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放、利血平阻断递质进入囊泡、解热镇痛药抑制前列腺素合成等。

影响免疫功能左旋咪唑、环孢素、大环内酯抗生素
改变理化条件甘露醇、抗酸药、氯化铵酸体尿液、碳酸氢钠中和胃酸和碱化尿液 与体液或血液中的离子相互作用螯合剂如如去铁敏、二巯基丙醇、依地酸钙钠等。

等
氧化还原作用：如消毒药高锰酸钾、过氧化氢等
蛋白变性：如消毒药酚类、醇类、醛类等；收敛药铝盐、鞣酸等
物理屏障：胶性或油性物覆盖在溃疡表面以减轻刺激；润滑性泻药等 吸附作用：药用炭等
表面活性作剂：阳离子清洁剂（新洁尔灭）
放射性核素和X线造影：131I、32P、硫酸钡等。