中国冠心病介入治疗发展现状介入治疗器械

【摘要】　当前，冠状动脉介入治疗已成为冠心病最主要的治疗手段，冠状动脉介入治疗器械的研发也与时俱进。

我国冠状动脉介入治疗起步较晚，介入治疗器械研发创新整体实力偏弱，但近年来也涌现了一批我国自主研发的介入治疗器械产品，包括药物洗脱球囊、药物洗脱支架、可降解冠状动脉支架、冠状动脉腔内影像学设备等。

本文回顾了我国冠心病介入治疗器械研究和应用现状，重点介绍了药物球囊导管、可降解冠状动脉支架、腔内影像和功能学以及创新型介入治疗设备四个方面，展示了我国冠状动脉介入治疗器械研发从无到有、从模仿到创新、从引进到超越的发展历程。

【关键词】　冠心病；介入治疗器械；药物洗脱球囊；可降解冠状动脉支架；血管内超声；光学相干断层显像；血流储备分数Development status of interventional therapy for coronary heart disease in China: interventional therapy devices Deng Xin, Shen Li, Ge Junbo (Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)Correspondingauthor:GeJunbo,E-mail:*******************.cn 【Abstract 】　In recent years, interventional therapy has become the most prevailing treatment for coronary heart disease (CHD), and the development of coronary interventional therapy devices is also advancing with the times. The history of interventional therapy for CHD in China is short, and the ability of innovation of interventional device is weak. However, a number of interventional devices independently developed by domestic companies have emerged, including drug eluting balloons, drug eluting stents, and degradable coronary stents, coronary intraluminal imaging equipment. This paper reviews the research and application status of coronary interventional therapy devices in China. We focus on four aspects including drug balloon catheters, biodegradable coronary stents, intraluminal imaging, and innovative interventional therapy equipment. We demonstrate the development process of interventional devices which experiences from zero to one, from imitation to innovation, from introduction to transcendence.【Key words 】　Coronary heart disease; Interventional therapy devices; Drug eluting balloons; Degradable coronary stents; Intra-vascular ultrasound; Optical coherence tomography; Fractional flow reserve
中国冠心病介入治疗发展现状：介入治疗器械
邓欣，沈雳，葛均波（复旦大学附属中山医院　心内科，上海　200032）
基金项目：上海市申康发展中心重大临床研究项目（SHDC2020CR3023B ）
通信作者：葛均波　E-mail ：*******************.cn
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已成为世界疾病负担的主要原因，具有较高的发病率和死亡率，且其在绝大多数国家仍呈现持续增长的趋势[1]。

我国心血管病现患人数约为3.3亿，其中冠心病患者1100万例，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因首位，占比接近45%[2]。

1977年，德国医生Grüntzig 成功实施首例经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty ，PTCA ），标志着冠心病介入治疗新时代的正式开启。

冠状动脉介入治疗器械的发展也与时俱进，从裸金属支架到药物洗脱支架（drug eluting stent ，DES ）再到可降解支架，从普通扩张导管到药物涂层导管，从单纯血管造影到腔内影像和功能学评估，这些发展不断推动着介入治疗理念和技术的革新。

我国冠心病介入治
疗起步较晚，经历了从无到有、从模仿到创新、从引进到超越的阶段。

在此，本文回顾了我国冠心病介入治疗器械研究和应用的发展现状。

1　我国冠状动脉介入治疗器械整体现状
据2020年全国介入心脏病学论坛报告，推测2019年我国经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention ，PCI ）总病例数为103.8万余例，保持着平均13.5%的年增长率。

据中金企信国际信息咨询公司统计数据显示，2019年我国冠状动脉介入治疗器械市场规模达61.8亿，预计至2024年，介入治疗器械市场规模将达到103.6亿。

在通过国家药品监督管理局的创新医疗器械“绿色通道”审批并且成功上市的100个医疗器械产品中，冠状动脉介入治疗器械占比高达10%以上。

但我国冠状动
DOI ：10.12037/YXQY .2021.03-03
脉介入治疗器械整体创新程度不高，高端器械研发能力弱，器械品种相对局限，全球化市场占有率低。

近年国家鼓励和支持科技创新，涌现了一大批我国自主研发的冠状动脉介入治疗器械，有些产品已经达到甚至领先国际水平。

本文将重点从球囊扩张导管、DES、腔内影像和功能学及创新型介入治疗设备四个方面介绍国产冠状动脉介入治疗器械产品的研究发展现状。

2　球囊扩张导管
球囊扩张导管是冠状动脉介入治疗的必备器械，早年被国外各大医疗器械公司垄断。

近年来国内球囊导管的研发水平迅速提升，但特殊用途球囊导管的研发相对滞后，如切割球囊和棘突球囊，在我国市场基本上被波士顿科学和日本株式会社戈德曼公司垄断，主要包括Flextom切割球囊和新一代Wolverine切割球囊以及戈德曼棘突球囊扩张导管。

国产原研的切割球囊仅有乐普医疗研发的Vesscide 切割球囊系统，2020年末通过审批准予上市，填补了国内在切割球囊领域的空白。

同时，国内亦有包括锚定球囊及专用冠状动脉慢性闭塞病变的小外径球囊（1.0 mm）上市，与国际先进水平相当。

药物洗脱球囊（drug eluting balloon，DEB）可以看作是一类具有特殊功能的球囊。

DEB的亮点在于其不会在血管局部遗留多聚物和支架，保持血管原来结构，避免了植入物的影响[3,4]。

根据美国透明市场研究数据显示，2017年全球药物球囊市场规模约为4.2亿美金，预计2026年将增长至18亿美金，行业处于快速增长阶段。

国内DEB领域的研发较为活跃，目前已经上市的球囊包括辽宁垠艺生物科技股份有限公司的轻舟、远大医药有限公司的RESTORE、上海申淇医疗科技有限公司的DEB以及乐普医疗的Vesselin等。

而在进行临床试验的药物球囊则竞争激烈，近10家企业正在开展临床前研究和临床研究，相信未来国内的DEB将与支架一样，市场将会高度国产化。

2018年，国内RESTORE SVD多中心随机研究表明，紫杉醇涂层球囊9个月的再狭窄率与支架组类似，表明DEB可以用于小血管病变[5]。

国内还有报道DEB在急性心肌梗死患者中的应用，发现DEB 可用于2.0～2.8 mm直径血管的心肌梗死患者，随访2年的临床不良事件和晚期管腔丢失终点与支架组比较差异均无统计学意义[6]。

DEB在冠状动脉介入治疗中的适应证正在不断拓宽，包括原位大血管、慢性完全闭塞、弥漫性病变、桥血管等病变类型的临床研究均在进行中。

尽管DEB前途光明，但仍有血管急性期弹性回缩、球囊扩张后严重夹层或闭塞等问题。

目前，大多数DEB以紫杉醇药物为主，国内信立泰公司采用了雷帕霉素，正在进行临床前研究。

相信未来新型药物的研发将成为DEB的研究方向之一。

除了球囊扩张导管，普通导管也有国内自主创新产品问世。

TransportaGe微导管是一款由湖南埃普特医疗器械有限公司自主研发的创新型导管。

针对药物球囊在输送过程中表面药物丢失、可降解支架通过性差等问题，TransportaGe凭借其柔软管身和光滑的大内腔设计，可以快速、安全、高效地将药物球囊和可降解支架输送至血管目标位置，因而具有独特的临床优势和广阔的市场前景。

而且，TransportaGe微导管头端带侧孔，可提供持续充分的前向血流，增加患者对缺血的耐受性。

对于血栓负荷较大的患者，TransportaGe微导管还可以用于抽吸血栓。

3　药物洗脱支架
在我国冠状动脉支架市场中，国产支架产品占据国内市场总份额的70%以上。

随着我国冠状动脉支架“带量采购”政策的实施，相信国产支架将会更多地被大众接受和认可。

目前冠状动脉支架市场产品基本属于第二代DES，但存在如新生内膜覆盖延迟、局部血管炎性反应、长期双联抗血小板治疗及晚期管腔丢失等问题。

也因此，“无植入”的可降解冠状动脉支架理念应运而生。

可降解冠状动脉支架是冠心病介入治疗史上继球囊扩张、裸金属支架、DES之后的第四次革命性进展。

可降解支架在植入后早期可支撑血管壁，后期可完全降解，不会禁锢边支血管，不影响血管生理结构和功能。

美国雅培公司的Absorb可降解支架是第一个上市的可降解支架，但在2017年9月，雅培公司宣布Absorb支架退市，国外的可降解支架研发陷入低谷。

Xinsorb支架是我国第一个自主研发的完全可降解雷帕霉素洗脱支架。

对接受Xinsorb支架植入的30例冠心病患者随访6个月发现，无一例患者发生临床不良事件和支架内血栓[7]；对简单和中度
复杂的冠状动脉病变患者支架植入12个月后发现，Xinsorb支架晚期管腔丢失与雷帕霉素洗脱支架比较差异无统计学意义[8]。

3年随访发现，接受Xinsorb 支架植入患者心源性死亡、靶血管相关心肌梗死或缺血驱动的靶病变血运重建终点与雷帕霉素洗脱支架比较差异均无统计学意义[9]。

5年随访发现，接受Xinsorb支架治疗的30例冠状动脉病变患者无一例死亡，临床不良事件发生率为16.7%[10]。

自2013年9月接受Xinsorb支架植入的第一例患者至今已完成7年随访，期间未发生任何不良事件，多次复查造影均显示原支架植入部位通畅，支架已几乎完全吸收[11]。

Xinsorb支架目前已正式获批上市，同样上市的还有乐普医疗的NeoVas可降解支架。

目前在临床研究阶段的还有微创®的Firesorb支架、先健科技公司的IBS支架、阿迈特医疗器械有限公司的AMsorb支架等。

总体来说，生物可降解支架的力学性能和可视性均较差。

相比而言，可降解金属支架具有良好的支撑性能，目前研究较多的是镁合金、铁合金和锌合金冠状动脉可降解金属支架。

镁支架降解速度较快，无法提供足够的血管支撑力。

铁支架降解缓慢，应严格控制降解总量和速度以免引起后期铁过量中毒。

中国医学科学院阜外医院研究了可降解氮化铁冠状动脉支架的性能，并探讨了其生物吸收机制，发现植入猪模型的铁支架在53个月后最终降解进入淋巴管并进入淋巴结[12]；将96头猪分为西罗莫司洗脱可降解铁支架组和XIENCE Prime支架组，分别于植入支架后7、14、28、90、180 d进行冠状动脉造影、光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）、扫描电镜和组织病理学观察，发现铁支架具有与XIENCE Prime支架相当的可操作性、中期疗效和安全性[13]。

张海军团队比较了多种锌合金在血液中的耐腐蚀性、兼容性和力学性能，证实了锌合金能够作为生物可降解支架的基质材料[14]。

随后进一步开展了猪模型动物实验，发现锌支架能够在植入后6个月内保持一定的支撑强度，为血管提供充足的修复时间。

支架的降解过程未引发严重的炎性反应，降解产物可以进入机体代谢过程，不产生严重的原位沉积。

植入2年后，支架的残留体积仅约为20%，且血管生理功能恢复[15]。

目前，锌合金冠状动脉可降解支架已完成动物实验，
正在进行临床应用准备。

雅培公司Abbott BVS退市后，国内厂家扛起了该领域的大旗。

Abbott BVS的退市并不意味着该技术已经被宣判死刑。

雅培公司已经推出了一种新的薄壁生物可吸收支架（Espirit支架），该支架具有更好的血流动力学适应性和剪切应力分布特性。

复旦大学附属中山医院也已开始了第二代生物可吸收支架的研发，目前该支架已完成长期动物实验随访，这充分说明“血管修复无植入”的理念是先进而正确的。

但我们也要认识到，可降解支架并非完美，受制于机械性能、支架厚度、降解速度、炎性反应、药物洗脱速度等因素，其仍有进一步改进的空间。

4　影像学和功能学器械设备
尽管冠状动脉造影是冠心病诊断的金标准，但其本质上仍只是二维血管投照显影，无法评估斑块特性和心肌缺血程度。

冠状动脉造影显示的病变狭窄程度常与心肌缺血程度不甚一致，而研究表明心肌缺血才是临床不良事件的直接相关因素[16]。

冠状动脉腔内影像学和功能学技术不但可以对冠状动脉管腔进行精确评价，且可对斑块负荷程度和易损性进行评价，对优化指导冠心病PCI具有重要意义。

血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）、OCT 及血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）是最常用的3种技术。

4.1　血管内超声　IVUS被称为“第三只眼睛”，可见其对冠状动脉介入治疗的意义之大。

全球仅有波士顿科学、飞利浦等个别公司拥有此项技术，占据中国市场的垄断地位。

近年来，国内心血管影像器械研究创新异军突起。

深圳北芯生命科技有限公司（深圳北芯）研发了高清高速IVUS诊断系统，其成像分辨率高达19.6 μm，较传统的血管内光声和超声成像分辨率高10倍左右。

深圳开立生物医疗科技股份有限公司自主研发的国产IVUS系统（V-Reader V10），是国内唯一获准进入创新医疗器械特别审批程序的IVUS成像诊断产品，目前已完成动物实验，预计于2021年第一季度进入临床试验。

4.2　光学相干断层成像　与IVUS相比，OCT有很高的敏感性和极高的分辨率，因而可更清楚地了解血管和斑块的细微结构，更好地判断血栓性质。

据国际市场研究机构统计，OCT占领全球光学成像技术市场的70%，2013—2018年，OCT的市场以4%
的年均增长率增长。

在国内，2016—2019年，共有7家企业的7款OCT进入了创新医疗器械特别审批申请程序通道，包括苏州阿格斯医疗技术有限公司、南京沃福曼医疗科技有限公司、深圳中科微光医疗器械有限公司等。

深圳中科微光医疗器械有限公司的创新产品“心血管OCT设备及附件”已经获批上市，其主机重量更轻（86 kg）、体积更小、成像导管外径更细（0.86 mm）、尖端距离更短，全面加强了临床操作的通过性和安全性，回拉速度更快、采样帧数更多。

苏州阿格斯医疗技术有限公司独立自主研发的Argus OCT采取高强度无光纤焊点成像导管、高灵敏度系统，在国内3家中心开展了临床试验，共纳入119例患者，已发现与雅培公司的OPTIS具有相当的诊断效能。

除OCT本身的技术创新研发，双模融合也成为近两年OCT技术的研发新方向。

OCT和IVUS二者各有利弊，并表现出优势互补的特点，IVUS-OCT双模系统的问世，可以使医生同时获得两种影像，在介入手术过程中将获得更加丰富的影像信息。

2018年，深圳英美达医疗技术有限公司开发出超高速IVUS＋OCT双模成像系统，完成一次成像仅需2～3 s。

4.3　血流储备分数　通过FFR测量，医生可从功能学的角度评价狭窄病变，准确识别引起心肌缺血、有功能意义的狭窄病变，从而为医生选择最佳的治疗方案提供关键决策信息。

2014年前后，FFR在国内逐步推广，年复合增长率约为65%，2025年市场规模预期将达到15亿。

我国FFR市场基本被雅培和飞利浦（原V olcano）两家外企的产品垄断。

目前国内已获得和即将获得FFR产品注册证的国产厂商主要有深圳北芯、博动医学影像科技（上海）有限公司、苏州润心医疗器械有限公司（苏州润心）、深圳科亚医疗科技有限公司（科亚医疗）、深圳睿心智能医疗科技有限公司（睿心医疗）等。

FFR测量系统主要包括压力导丝、压力微导管和基于影像的FFR测量技术三部分。

深圳北芯自主研发了国内首个TruePhysio压力微导管，拥有超细微导管上的自主专利封装技术，传感器体积更小，具有更加细腻的操控性。

目前深圳北芯已经完成了国内首个FFR压力微导管的前瞻性、多中心对照的临床试验，结果显示压力微导管和压力导丝FFR具有高度一致性。

定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）被称为“无导丝的FFR快速分析系统”，截至2019年8月，文献共报道了3777例患者的4516条血管的QFR，证实了QFR较高的诊断准确度。

类似的还有苏州润心研发的Flash Angio CAFFR测量系统，其无需使用血管扩张药物和压力导丝，基于两种体位冠状动脉造影数据，结合实时主动脉压力，进行血管重建和血流计算，从而实现对冠状动脉狭窄处FFR 的精准测定。

有别于基于冠状动脉造影图像分析的FFR，科亚医疗的深脉分数®通过其自主研发的基于血流动力学和深度神经网络的DeepV essel、DeepFFR 深度学习算法，利用冠状动脉计算机断层扫描影像进行无创功能学分析（CT-FFR），从而发挥介入导管室“看门人”的作用，同时，在检测效率方面，其将结果产出时间由3～8 h缩短至＜10 min，处于世界领先水平。

类似的还有睿心医疗研发的冠状动脉供血功能（CT-FFR）评估软件，其已完成全国首个大规模、前瞻性临床试验，推出的心血管智能诊断平台是全球首个全自动化的“形态学＋功能学”冠心病影像分析系统，目前产品已经获批上市。

5　创新型介入器械设备
尽管冠状动脉介入治疗技术和器械得到了快速发展，但冠状动脉介入治疗的基本模式没有较大的革新。

值得欣慰的是，近年创新型介入辅助设备如介入手术机器人、磁导航系统、人工心脏等技术已经走进了临床探索和应用改进阶段。

虽然距市场化仍有一段距离，但前进的脚步从未停止，未来可期。

由西门子公司和美国Stereotaxi公司联合开发的磁导航系统可以通过计算机对冠状动脉影像进行三维重建引导，利用固有磁场引力控制导丝运动，保证导丝始终与血管走行方向同轴，顺利通过闭塞或迂曲血管，减少并发症，并且整个过程可以在射线区域外完成，减少射线暴露。

机器人介入手术是人工智能在医疗领域发展的必然产物，根据普华永道咨询公司的数据显示，2020年全球手术机器人市场规模约为58.2亿美元。

2009年12月，由中国人民解放军总医院第六医学中心、北京航空航天大学机器人研究所和北京医院合作，完成了我国首例微创血管介入手术机器人动物实验。

目前，国内已有宁波柳叶刀医疗科技有限公司、唯迈医疗设备有限公司、上海奥朋医疗科技有限公司等企业在研发介入手术机器人，精度误差在毫米以内。

2017年中国医
学科学院阜外医院完成了亚洲首例机器人辅助冠心病的介入治疗，机器人辅助精确测量了需要置入的支架长度，通过机械手成功置入了一枚33 mm长的支架。

但目前机器人手术的成本太高，部分技术仍不够成熟，民众接受度还不高。

未来机器人手术研究方向将集中于精确感知和反馈能力、多器械操作能力及实时控制等方面。

在人工心脏方面，我国的创新乏善可陈。

2014年美国植入人工心脏的数量超过2500例，雅培、美敦力等公司均在积极研发心室辅助/人工心脏，已经发展到第三代全磁悬浮式产品。

当前，国内上市的人工心脏有EV AHEART这一款，还是第二代机械接触式产品。

重庆永仁心医疗器械有限公司的植入式左心室辅助系统通过了国家药品监督管理局的创新医疗器械“绿色通道”审批上市。

此外，国内研发人工心脏的企业主要包括苏州同心医疗器械有限公司、苏州心擎医疗技术有限公司、久安人工心脏科技开发有限公司、航天泰心科技有限公司等。

中国冠状动脉介入治疗患者数量、规模已位居世界之最，未来市场巨大。

尽管我国器械研发已迈进了一大步，但器械行业市场主体仍然被国外公司垄断。

因此，加强医疗器械创新、推动高端介入器械国产化、提高国产器械研发能力势在必行，这离不开政府政策的支持、社会层面的鼓励、企业高校的研发转化以及医疗市场的实践。

未来冠心病介入治疗器械发展将围绕“无植入、无创性、智能化、个体化”四大原则展开，在药物球囊、可降解支架、人工智能方面存在突破空间。

我们期待更多的临床研究开展，期待更多的器械研发和理念诞生，期待医生和企业摩擦出更多的思想火花，为我国冠心病介入治疗事业继续奋斗。

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收稿日期：2021-01-19
本文编辑：李大鑫。