唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展ppt课件
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伊班膦酸 50 mg
(Body 2004)
.59 .77 .82 .86
氯屈膦酸（口服）1,600 mg .69
(Kristensen)
(Paterson) (Tubiana-Hulin)
.83 .92
风险降低 P值
41%
.001
23% <.001
18% .004
14% .08
31%
17%
.03
8%
P=NS
380
370
360
350
366
340
349
330
320
310
乳腺癌化疗
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44.
延缓30%，P<0.05
415 370
唑来膦酸 4mg 帕米膦酸二钠90mg
乳腺癌激Es) 发生危险达20%－多事件分析
0.799
帕米膦酸二钠90mg 49
366
1.57
—
P值
.189
.186
.102
.025
*恶性肿瘤所致的高钙血症(HCM)被包括在骨相关事件(SREs)内。
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
乳腺癌骨转移，择泰对照安慰剂 1501研究设计（日本）
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
• 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) – 未推荐口服双膦酸盐
• 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况 显著下降
Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.
1
2
3
4
5
6
7
Years
ATAC1 Anastrozole vs tamoxifen upfront,
IES2 Exemestane vs tamoxifen following switch after 2-3 years tamoxifen,
MA-173 Letrozole vs placebo following switch after 5 years on tamoxifen,
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
010研究－疗效总结
唑来膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相关事件 (SREs)危险，疗效优于帕米膦酸二钠
唑来膦酸4mg
发生SREs的 至SREs的中位 患者比例% 时间（天）*
46
376
骨相关事件 年发病率*
0.91
多事件分析危 险比*
0
13月
25 月
核心分析
最终分析
双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件 (SREs)的发生
至首次骨相关事件(SREs)天数
420
410
400 390
小结
• 治疗和预防SRE，维持患者功能独立性和生活质量 是肿瘤骨转移治疗的目标
• 010和1501试验奠定了择泰在乳腺癌骨转移治疗中 的地位
• 指南推荐乳腺癌骨转移优先选择唑来膦酸，并建议 长期使用，可以最大程度减少SRE发生
唑来膦酸（择泰）的研发历程
治疗晚期乳腺癌骨转移
预防早期乳腺癌AI治疗 引起的骨丢失
.001
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
相关风险
有利于唑来膦酸
有利于安慰剂
*Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
预防早期乳腺癌术后复发
芳香化酶抑制剂治疗导致快速骨丢失
4
3
TAM (ATAC)
2
Pla (MA-17)
1
0
LET (MA-17)
Lumbar spine BMD
-1
TAM (IES)
-2
EXE (IES)
-3
-4
ANA (ATAC)
-5
EXE (TEAM-Germany)
-6
-7
EXE (TEAM-US)
P = .003 60
29.8 50
40
相对值 39%
49.6
30
20
10
0
安慰剂 (N = 113)
唑来膦酸 4mg (N = 114)
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
唑来膦酸显著降低骨并发症风险达41%
降低风险 P 值
.59
41%
双膦酸盐治疗AIBL机理
• 维护骨健康可以减少后续骨折和死亡风险 • AIBL比绝经后骨丢失更快速1,2
• 双膦酸盐等有效的骨代谢治疗，可以预防潜在的骨 丢失 – 双膦酸盐治疗还可能进一步减少骨转移风险3,4,5
AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss. 1. Osteoporosis Int. 1997;7(1):1-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006; 21(8):1215-1223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):195-201; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 1998;339(6):357-363.
双膦酸盐治疗目标---SRE
• SRE发生导致疾病进展、 生活质量降低、生存期 缩短、并引起医疗费用增加1-3
• 预防或延缓SRE发生，减少SRE发生次数是减缓 疾病进展和维持患者功能独立性的重要环节 –双膦酸盐治疗综合而且全面覆盖以上目标4
1. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 2. Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396. 3. Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91:17-24. 4. Coleman RE. Oncologist. 2000;5:463-4670.
乳腺癌骨转移，择泰对照帕米膦酸 010研究设计
1,130例IV期乳腺癌患者
518例多发性骨髓瘤患者
n = 564 唑来膦酸 4 mg，1次/3－4 周
随
机
化 分
n = 526
组
唑来膦酸 8 /4mg，1次/3－4 周
n = 558 帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/3－4 周
三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mg
1. Adapted from Hadji P, et al. US Oncological Disease. 2007;1:18-21; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 15..
唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠
危险比
危险降低 P 值
(95%可信区间)
乳腺癌患者 (n = 1,130)
0.799
20% 0.025
所有患者 (n =1,648)
0.841
16% 0.030
有利于唑来膦酸 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
有利于帕米膦酸二钠 1.2 1.4 1.6 1.8 2
ATAC2 6,186 68 months
IES3 4,724 58 months
BIG 1-984 8,010
26 months
MA.175 5,187 30 months
TEAM6 9,670 33 months
F/U, follow-up; NS, not significant; ATAC, Arimidex tamoxifen alone or in combination; IES, intergroup exemestane study; BIG 1-98, breast international group 1-98 collaborative group; TEAM, Tamoxifen exemestane adjuvant multinational.
– 放疗
• 缓解重度疼痛 • 治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫
– 病理性骨折
• 锥体骨折 • 其他骨折
– 脊髓压迫 – 骨骼手术 – 恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)
FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点
Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411 Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21
TEAM4 Exemestane vs tamoxifen for 2-3 years (before switching from TAM to EXE vs. EXE for 5 years)
1. Howell A, et al. Lancet 2005;365:60-62; 2. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 3. Goss PE, et al. J Natl Cancer inst. 2005;97:1262-1271;
Fractures, %
P < .0001
11
12
10
7.7
8
6
4
P = .003
7.0
5.0
Letrozole Tamoxifen
Placebo
Exemestane
Anastrozole
P < .001
5.7
4.0
P = .25
5.3 4.6
P = NS
2.7 2.3
2
0
N=
Median F/U =
唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展
唑来膦酸（择泰）的研发历程
治疗晚期乳腺癌骨转移 预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失
预防早期乳腺癌术后复发
唑来膦酸（择泰）的研发历程
治疗晚期乳腺癌骨转移
预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失 预防早期乳腺癌术后复发
骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生
• 骨相关事件（SREs）包括：
自研究开始的时间，周
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效
唑来膦酸 4 mg
(Kohno 2005)
帕米膦酸 90 mg
(Aredia study 18 & 19)
伊班膦酸 6 mg
(Body 2003)
n = 114唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
随机 分组
（
n=228
） n = 114
安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
唑来膦酸显著降低 发生一次SRE的患者比例
4. Hadji P, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 1143.
所有的芳香化酶抑制剂均增加骨折风险1
唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分
较基线变化的平均值
增加骨痛
减轻骨痛
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0
0
唑来膦酸 安慰剂
*
*
**
***
*
* *
*
*
*
2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
*P < .05.
总 (95% CI)
0 0.2 0.4 0.6 0.8
Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.
1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
21% <.001
ASCO 乳腺癌骨转移治疗指南
• 推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用 静脉双膦酸盐
(Body 2004)
.59 .77 .82 .86
氯屈膦酸（口服）1,600 mg .69
(Kristensen)
(Paterson) (Tubiana-Hulin)
.83 .92
风险降低 P值
41%
.001
23% <.001
18% .004
14% .08
31%
17%
.03
8%
P=NS
380
370
360
350
366
340
349
330
320
310
乳腺癌化疗
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44.
延缓30%，P<0.05
415 370
唑来膦酸 4mg 帕米膦酸二钠90mg
乳腺癌激Es) 发生危险达20%－多事件分析
0.799
帕米膦酸二钠90mg 49
366
1.57
—
P值
.189
.186
.102
.025
*恶性肿瘤所致的高钙血症(HCM)被包括在骨相关事件(SREs)内。
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
乳腺癌骨转移，择泰对照安慰剂 1501研究设计（日本）
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
• 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) – 未推荐口服双膦酸盐
• 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况 显著下降
Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.
1
2
3
4
5
6
7
Years
ATAC1 Anastrozole vs tamoxifen upfront,
IES2 Exemestane vs tamoxifen following switch after 2-3 years tamoxifen,
MA-173 Letrozole vs placebo following switch after 5 years on tamoxifen,
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
010研究－疗效总结
唑来膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相关事件 (SREs)危险，疗效优于帕米膦酸二钠
唑来膦酸4mg
发生SREs的 至SREs的中位 患者比例% 时间（天）*
46
376
骨相关事件 年发病率*
0.91
多事件分析危 险比*
0
13月
25 月
核心分析
最终分析
双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件 (SREs)的发生
至首次骨相关事件(SREs)天数
420
410
400 390
小结
• 治疗和预防SRE，维持患者功能独立性和生活质量 是肿瘤骨转移治疗的目标
• 010和1501试验奠定了择泰在乳腺癌骨转移治疗中 的地位
• 指南推荐乳腺癌骨转移优先选择唑来膦酸，并建议 长期使用，可以最大程度减少SRE发生
唑来膦酸（择泰）的研发历程
治疗晚期乳腺癌骨转移
预防早期乳腺癌AI治疗 引起的骨丢失
.001
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
相关风险
有利于唑来膦酸
有利于安慰剂
*Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
预防早期乳腺癌术后复发
芳香化酶抑制剂治疗导致快速骨丢失
4
3
TAM (ATAC)
2
Pla (MA-17)
1
0
LET (MA-17)
Lumbar spine BMD
-1
TAM (IES)
-2
EXE (IES)
-3
-4
ANA (ATAC)
-5
EXE (TEAM-Germany)
-6
-7
EXE (TEAM-US)
P = .003 60
29.8 50
40
相对值 39%
49.6
30
20
10
0
安慰剂 (N = 113)
唑来膦酸 4mg (N = 114)
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
唑来膦酸显著降低骨并发症风险达41%
降低风险 P 值
.59
41%
双膦酸盐治疗AIBL机理
• 维护骨健康可以减少后续骨折和死亡风险 • AIBL比绝经后骨丢失更快速1,2
• 双膦酸盐等有效的骨代谢治疗，可以预防潜在的骨 丢失 – 双膦酸盐治疗还可能进一步减少骨转移风险3,4,5
AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss. 1. Osteoporosis Int. 1997;7(1):1-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006; 21(8):1215-1223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):195-201; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 1998;339(6):357-363.
双膦酸盐治疗目标---SRE
• SRE发生导致疾病进展、 生活质量降低、生存期 缩短、并引起医疗费用增加1-3
• 预防或延缓SRE发生，减少SRE发生次数是减缓 疾病进展和维持患者功能独立性的重要环节 –双膦酸盐治疗综合而且全面覆盖以上目标4
1. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 2. Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396. 3. Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91:17-24. 4. Coleman RE. Oncologist. 2000;5:463-4670.
乳腺癌骨转移，择泰对照帕米膦酸 010研究设计
1,130例IV期乳腺癌患者
518例多发性骨髓瘤患者
n = 564 唑来膦酸 4 mg，1次/3－4 周
随
机
化 分
n = 526
组
唑来膦酸 8 /4mg，1次/3－4 周
n = 558 帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/3－4 周
三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mg
1. Adapted from Hadji P, et al. US Oncological Disease. 2007;1:18-21; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 15..
唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠
危险比
危险降低 P 值
(95%可信区间)
乳腺癌患者 (n = 1,130)
0.799
20% 0.025
所有患者 (n =1,648)
0.841
16% 0.030
有利于唑来膦酸 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
有利于帕米膦酸二钠 1.2 1.4 1.6 1.8 2
ATAC2 6,186 68 months
IES3 4,724 58 months
BIG 1-984 8,010
26 months
MA.175 5,187 30 months
TEAM6 9,670 33 months
F/U, follow-up; NS, not significant; ATAC, Arimidex tamoxifen alone or in combination; IES, intergroup exemestane study; BIG 1-98, breast international group 1-98 collaborative group; TEAM, Tamoxifen exemestane adjuvant multinational.
– 放疗
• 缓解重度疼痛 • 治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫
– 病理性骨折
• 锥体骨折 • 其他骨折
– 脊髓压迫 – 骨骼手术 – 恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)
FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点
Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411 Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21
TEAM4 Exemestane vs tamoxifen for 2-3 years (before switching from TAM to EXE vs. EXE for 5 years)
1. Howell A, et al. Lancet 2005;365:60-62; 2. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 3. Goss PE, et al. J Natl Cancer inst. 2005;97:1262-1271;
Fractures, %
P < .0001
11
12
10
7.7
8
6
4
P = .003
7.0
5.0
Letrozole Tamoxifen
Placebo
Exemestane
Anastrozole
P < .001
5.7
4.0
P = .25
5.3 4.6
P = NS
2.7 2.3
2
0
N=
Median F/U =
唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展
唑来膦酸（择泰）的研发历程
治疗晚期乳腺癌骨转移 预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失
预防早期乳腺癌术后复发
唑来膦酸（择泰）的研发历程
治疗晚期乳腺癌骨转移
预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失 预防早期乳腺癌术后复发
骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生
• 骨相关事件（SREs）包括：
自研究开始的时间，周
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效
唑来膦酸 4 mg
(Kohno 2005)
帕米膦酸 90 mg
(Aredia study 18 & 19)
伊班膦酸 6 mg
(Body 2003)
n = 114唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
随机 分组
（
n=228
） n = 114
安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.
唑来膦酸显著降低 发生一次SRE的患者比例
4. Hadji P, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 1143.
所有的芳香化酶抑制剂均增加骨折风险1
唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分
较基线变化的平均值
增加骨痛
减轻骨痛
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0
0
唑来膦酸 安慰剂
*
*
**
***
*
* *
*
*
*
2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
*P < .05.
总 (95% CI)
0 0.2 0.4 0.6 0.8
Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.
1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
21% <.001
ASCO 乳腺癌骨转移治疗指南
• 推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用 静脉双膦酸盐