硫酸特布他林合成工艺的优化和改进
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硫酸特布他林,又名博利康尼,化学名为 α
-[(叔丁胺基)甲基]
3,
5
-二羟基苯基甲醇硫酸盐,最早由阿斯
利康制药有限公司研制开发,
1988 年在国外生产上市。临床上硫酸特布他林用作 β2 肾上腺受体激动药,主
要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛等症状的治疗 [1],也可用于预防
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20 型三用紫外分析仪,上海鹰迪 仪 器 设 备 有 限 公 司 提 供;
SHB
-Ⅲ 循 环 水 式 多 用 真 空 泵,郑 州 长 城 科
工贸有限公司提供;MP
301E 隔膜真空泵,郑州长城科工贸有限公司提供;
DZF
6050 型真空干燥箱,郑州长
第5期
赵学斌,等:硫酸特布他林合成工艺的优化和改进
三溴化铵)=1∶1.
3 时,反应时间减少至 6h,收率达到 99.
1% ;缩合反应中,用苄基叔丁 胺 代 替 叔
丁胺,
n(
3,
5
-二苄氧基α
-溴代苯乙酮)∶n(苄基叔丁胺)=1∶3,反应收率达到 69.
9% ;催化加氢脱
苄基反应 中,以 甲 醇 为 溶 剂、
Raney Ni用 量 为 15% 、压 力 为 1.
381
城科工贸有限公司提供。
3,
5
-二苄氧基苯乙酮,购自上海易势化工有限 公 司;四 丁 基 三 溴 化 铵,购 自 石 家 庄 青 禾 生 物 科 技 有 限 公
司;硼氢化钠,由阿拉丁试剂公司提供;
Raney Ni,由石家庄恒润科技有限公司提供;氢气,购自石家庄东联气
体有限公司;其余溶剂均由天津大茂化学试剂有限公司提供。
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16]—文献[
21],对合成工艺进行了
重新设计。由于目标化合物中存在着 2 个酚羟基,在后处理的过程中很容易 被 氧 化,使 产 品 颜 色 变 深,因 而
严重影响了产品质量。通过多次实验,先将羰基进行还原然后再进行催化加 氢 脱 苄,不 仅 提 高 了 反 应 收 率,
而且提高了目标化合物的质量。硫酸特布他林的合成路线如图 1 所示。
二氧化硒,容易对员工造成危害,此外副反应产物对环境也会造成威胁。文献[
5]—文献[
8]以市售的盐酸班
布特罗为原料,该路线条件温和,操作简单但成本很高。文献[
9]—文献[
12]使用 的 溴 化 试 剂 为 液 溴 和 溴 化
铜。用液溴为溴化试剂,收率较低、刺激性强;以溴化铜作为溴化试剂,反应的后处理会比较麻烦。
文章编号:
1008
1542(
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硫酸特布他林合成工艺的优化和改进
赵学斌1,谷
岚1,李晓梦1,董莎莎2,姚
军1
(
河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018;
石药集团欧意药业有限 公 司,河 北
1.
2.
石家庄 050051)
摘
要:为了提高硫酸特布他林的反 应 收 率 和 产 品 质 量,对 其 合 成 方 法 进 行 了 优 化 研 究。 以 3,
本文在文献[
1]的基础上对工艺进 行 优 化,以 3,
5
-二 苄 氧 基 苯 乙 酮 为 起 始 原 料。 在 溴 代 反 应 中 参 照 文
献[
13]—文献[
15],采用甲醇和四氢呋喃作为溶剂,经过调整物料比例,反应时间由 24h 缩减到 6h,析晶后
得到类白色固体,收率也接近于理论值。在缩合和还原反应中参照文献[
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河 北 科 技 大 学 学 报
第 40 卷第 5 期
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1 主要仪器与试剂
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-API2000 液相色谱质谱联用仪,加拿大 SCIEX 公 司 提 供;
Avanc
e600 型 核 磁 共 振 波 谱 仪,瑞 士
Brucke
r公司提供;高效液相色谱仪,日本岛 津 公 司 提 供;
1.
0 L 氢 化 反 应 釜,威 海 博 锐 化 工 机 械 有 限 公 司 提
早产和胎儿窒息,具有选择性高、副作用少等特点,在国内外已得到广泛应用 [2]。
在文献报道的制备方法中,文献[
3]以 3,
5
-二 苄 氧 基 苯 甲 酸 为 原 料,由 于 该 方 法 采 用 了 重 氮 甲 烷,因 此
国内生产厂家都未予采用。文献[
4]以 3,
5
-二 羟 基 苯 甲 酸 为 原 料,该 路 线 中 用 到 了 危 险 化 学 试 剂 甲 基 锂 和
2.
2 3,
5
-二苄氧基-N-苄基叔丁氨基苯乙酮(化合物 4)的制备
将 60g(
0.
15mo
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5
-二苄氧基α
-溴代苯乙酮加入到480mL 的乙腈中,升温至60 ℃ ,滴加含72.
6g
(
0.
45 mo
mL 甲基叔丁基醚,用水(
120mL×3)进行洗涤,保留有机相。用无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩,正丙醇进行析
1
晶,得到类白色的固体60
.9g,收率为99
.1% 。
H NMR(
600MHz,
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图 1 硫酸特布他林的合成路线
1 实验部分
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二苄氧基苯乙酮为起始原料,依次经过溴代反应、烷基化反应、羰基还原、催化加氢脱苄得到硫酸特
布他林,对反应的条件和参数进行了优化和改进。结果表 明:溴 代 反 应 中,采 用 四 丁 基 三 溴 化 铵 来
代替液溴和溴化铜作为溴代试剂,以四氢呋喃和甲醇为溶剂,
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3,
5
-二苄氧基苯乙酮)∶n(四丁基
ArH),5
.16 (
s,4H,
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C NMR (
600
MHz,
DMSO_d6)
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.2 (
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.2,
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.6,
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硫酸特布他林,又名博利康尼,化学名为 α
-[(叔丁胺基)甲基]
3,
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-二羟基苯基甲醇硫酸盐,最早由阿斯
利康制药有限公司研制开发,
1988 年在国外生产上市。临床上硫酸特布他林用作 β2 肾上腺受体激动药,主
要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛等症状的治疗 [1],也可用于预防
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20 型三用紫外分析仪,上海鹰迪 仪 器 设 备 有 限 公 司 提 供;
SHB
-Ⅲ 循 环 水 式 多 用 真 空 泵,郑 州 长 城 科
工贸有限公司提供;MP
301E 隔膜真空泵,郑州长城科工贸有限公司提供;
DZF
6050 型真空干燥箱,郑州长
第5期
赵学斌,等:硫酸特布他林合成工艺的优化和改进
三溴化铵)=1∶1.
3 时,反应时间减少至 6h,收率达到 99.
1% ;缩合反应中,用苄基叔丁 胺 代 替 叔
丁胺,
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5
-二苄氧基α
-溴代苯乙酮)∶n(苄基叔丁胺)=1∶3,反应收率达到 69.
9% ;催化加氢脱
苄基反应 中,以 甲 醇 为 溶 剂、
Raney Ni用 量 为 15% 、压 力 为 1.
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城科工贸有限公司提供。
3,
5
-二苄氧基苯乙酮,购自上海易势化工有限 公 司;四 丁 基 三 溴 化 铵,购 自 石 家 庄 青 禾 生 物 科 技 有 限 公
司;硼氢化钠,由阿拉丁试剂公司提供;
Raney Ni,由石家庄恒润科技有限公司提供;氢气,购自石家庄东联气
体有限公司;其余溶剂均由天津大茂化学试剂有限公司提供。
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16]—文献[
21],对合成工艺进行了
重新设计。由于目标化合物中存在着 2 个酚羟基,在后处理的过程中很容易 被 氧 化,使 产 品 颜 色 变 深,因 而
严重影响了产品质量。通过多次实验,先将羰基进行还原然后再进行催化加 氢 脱 苄,不 仅 提 高 了 反 应 收 率,
而且提高了目标化合物的质量。硫酸特布他林的合成路线如图 1 所示。
二氧化硒,容易对员工造成危害,此外副反应产物对环境也会造成威胁。文献[
5]—文献[
8]以市售的盐酸班
布特罗为原料,该路线条件温和,操作简单但成本很高。文献[
9]—文献[
12]使用 的 溴 化 试 剂 为 液 溴 和 溴 化
铜。用液溴为溴化试剂,收率较低、刺激性强;以溴化铜作为溴化试剂,反应的后处理会比较麻烦。
文章编号:
1008
1542(
2019)
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硫酸特布他林合成工艺的优化和改进
赵学斌1,谷
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军1
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河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018;
石药集团欧意药业有限 公 司,河 北
1.
2.
石家庄 050051)
摘
要:为了提高硫酸特布他林的反 应 收 率 和 产 品 质 量,对 其 合 成 方 法 进 行 了 优 化 研 究。 以 3,
本文在文献[
1]的基础上对工艺进 行 优 化,以 3,
5
-二 苄 氧 基 苯 乙 酮 为 起 始 原 料。 在 溴 代 反 应 中 参 照 文
献[
13]—文献[
15],采用甲醇和四氢呋喃作为溶剂,经过调整物料比例,反应时间由 24h 缩减到 6h,析晶后
得到类白色固体,收率也接近于理论值。在缩合和还原反应中参照文献[
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第 40 卷第 5 期
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1 主要仪器与试剂
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-API2000 液相色谱质谱联用仪,加拿大 SCIEX 公 司 提 供;
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r公司提供;高效液相色谱仪,日本岛 津 公 司 提 供;
1.
0 L 氢 化 反 应 釜,威 海 博 锐 化 工 机 械 有 限 公 司 提
早产和胎儿窒息,具有选择性高、副作用少等特点,在国内外已得到广泛应用 [2]。
在文献报道的制备方法中,文献[
3]以 3,
5
-二 苄 氧 基 苯 甲 酸 为 原 料,由 于 该 方 法 采 用 了 重 氮 甲 烷,因 此
国内生产厂家都未予采用。文献[
4]以 3,
5
-二 羟 基 苯 甲 酸 为 原 料,该 路 线 中 用 到 了 危 险 化 学 试 剂 甲 基 锂 和
2.
2 3,
5
-二苄氧基-N-苄基叔丁氨基苯乙酮(化合物 4)的制备
将 60g(
0.
15mo
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5
-二苄氧基α
-溴代苯乙酮加入到480mL 的乙腈中,升温至60 ℃ ,滴加含72.
6g
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mL 甲基叔丁基醚,用水(
120mL×3)进行洗涤,保留有机相。用无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩,正丙醇进行析
1
晶,得到类白色的固体60
.9g,收率为99
.1% 。
H NMR(
600MHz,
DMSO_d6)
δ7
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图 1 硫酸特布他林的合成路线
1 实验部分
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5
-
二苄氧基苯乙酮为起始原料,依次经过溴代反应、烷基化反应、羰基还原、催化加氢脱苄得到硫酸特
布他林,对反应的条件和参数进行了优化和改进。结果表 明:溴 代 反 应 中,采 用 四 丁 基 三 溴 化 铵 来
代替液溴和溴化铜作为溴代试剂,以四氢呋喃和甲醇为溶剂,
n(
3,
5
-二苄氧基苯乙酮)∶n(四丁基
ArH),5
.16 (
s,4H,
CH2-Bn),4
.93 (
s,2H,
CH2Br)。
C NMR (
600
MHz,
DMSO_d6)
δ34
.2 (
CH2Br),
69
.7,
107
.2,
107
.6,
127
.8,
127
.9,
128
.5,
135
.9,
136
.6,
159
.7,
191
.4 ×
10-6(
C=O)。
1.
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收稿日期:
2019
06
04;修回日期: