联苯苄唑乳膏工艺规程

目录
1. 目的 (2)
2. 编制依据 (2)
3. 范围 (3)
4. 责任 (3)
5. 正文 (3)
5.1. 产品名称及剂型 (3)
5.1.1. 产品名称 (3)
5.1.2. 剂型 (3)
5.1.3. 产品编号 (3)
5.1.4. 包装规格 (3)
5.2. 批准文号 (3)
5.3. 产品概述： (3)
5.4. 工艺处方及处方依据： (5)
5.5. 质量标准： (6)
5.5.1. 半成品、成品质量标准 (6)
5.5.2. 联苯苄唑原料药质量标准 (7)
5.5.3. 外购辅料质量表示准 (7)
5.5.4. 过程控制质量标准 (8)
5.5.5. 包装材料质量标准及所需标准量 (8)
5.6. 工艺流程图 (8)
5.7. 生产过程及工艺条件 (8)
5.7.1. 配料 (8)
5.7.2. 乳化 (9)
5.7.3. 灌装 (10)
5.7.4. 外包装 (11)
5.7.5. 必要的温湿度要求 (12)
5.8. 生产过程中关键质量控制要点 (12)
5.9. 收率及平衡率计算 (12)
5.10. 劳动保护及技术安全 (14)
5.11. 个人卫生与工艺卫生 (15)
5.12. 不合格品处理 (16)
5.13. 印刷包装材料样张 (16)
5.14. 文件编号及名称 (16)
5.15. 主要操作间编号 (17)
5.16. 主要设备及生产能力 (17)
6. 文件修订记录： (17)
1.目的：建立联苯苄唑乳膏工艺规程。

2.编制依据：
2.1.《中国药典》2015年版二部。

2.2.VR-PV-13-121《联苯苄唑乳膏（1%）工艺验证报告》。

2.3.VR-PV-13-171《联苯苄唑乳膏（1%）工艺再验证报告》。

2.4.VR-AM-QC-191《联苯苄唑乳膏灌装后成品储存期限验证报告》。

2.5.《药品生产质量管理规范》。

2.6.联苯苄唑乳膏新药报批资料。

3.范围：联苯苄唑乳膏（1%）。

4.责任：质量部QA、技术部、外用药车间对本标准的实施负责。

5.正文：
5.1.产品名称及剂型：
5.1.1.产品名称：
通用名：联苯苄唑乳膏
商品名：孚琪®
英文名：Bifonazole Cream
汉语拼音：Lianbenbianzuo Rugao
5.1.2.剂型：乳膏剂。

5.1.3.产品编号：15克规格：A103211
20克规格：A103212
5.1.4.包装规格：15克规格：1支/盒×10盒/包×50包/箱
20克规格：1支/盒×10盒/包×30包/箱
5.2.批准文号：国药准字H10930043
5.3.产品概述：
5.3.1.成份：本品每支含主要成份联苯苄唑150毫克（20克规格为200毫克），
辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、司盘60、丙二醇、
甘油、乳化硅油、HR-S1型乳化剂、杰马A（重氮咪唑烷基脲）、纯化水。

其主要成份联苯苄唑化学名称为：（±）1（α-联苯-4-基苄基）-1H-咪唑。

5.3.2.结构式为：
5.3.3.性状：本品为乳白色至微黄色乳膏。

5.3.4.作用类别：本品为皮肤科用药类非处方药药品。

5.3.5.适应症：本品主治各种皮肤真菌病，如手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣
及念珠性外阴阴道炎。

5.3.
6.规格：1%
5.3.7.用法用量：外用，一日1次，2-4周为一疗程。

涂布患处，并轻柔几分钟。

5.3.8.不良反应：偶见过敏反应。

个别患者局部发生瘙痒、灼热感、红斑等反应。

5.3.9.禁忌：对咪唑类药物有过敏史者或对本品过敏者禁用。

5.3.10.注意事项
5.3.10.1.避免接触眼睛和其他粘膜（如口、鼻等）。

5.3.10.2.用药部位有灼烧感、红肿等情况应停药，并将局部药物洗净，必要时
向医师咨询。

5.3.10.3.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

5.3.10.4.本品性状发生改变时禁止使用。

5.3.10.5.请将本品放在儿童不能接触的地方。

5.3.10.
6.儿童必须在成人监护下使用。

5.3.10.7.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

5.3.11.药物相互作用：如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情
请咨询医师或药师。

5.3.12.药理作用：本品为广谱抗真菌药，作用机制是抑制细胞膜的合成，对皮
肤癣菌及念珠菌等有抗菌作用
5.3.13.贮藏：密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。

5.3.14.包装：15克规格：薄顶铝制软管，每支15克，每盒1支。

20克规格：薄顶铝制软管，每支20克，每盒1支。

5.3.15.有效期：48个月
5.3.1
6.执行标准：《中国药典》2015年版二部。

5.4. 工艺处方及处方依据：
5.4.1.生产批量：15g 规格：20333支；20g 规格：15250支（配制批量305 kg ） 5.4.2.处方：
备注：a.联苯苄唑投料量根据原料含量折干折纯计算；当联苯苄唑含量大于100%时，含量按100%计算。

b.计算公式：干燥失重）
联苯苄唑含量-⨯=
1(kg
050.3W 1
如涉及两个批次原料选择以下公式：
11g k 050.3W 221112w ）干燥失重（联苯苄唑含量）
干燥失重（联苯苄唑含量-⨯-⨯⨯-=
总投料量为：W 1+ W 2
W 1：代表上批联苯苄唑投料量 W 2：代表下批联苯苄唑投料量
5.4.3.处方依据：
联苯苄唑为类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味，不易溶于氯仿、溶于甲醇、略溶于无水乙醇、几乎不溶于水，在强酸或强碱性介质中易分解，在pH4～7时，其性质稳定且杀菌效能最强，是本制剂的主药成份。

硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、十八醇、十六醇是本制剂乳膏中的油相；甘油、乳化硅油、丙二醇、纯化水是本制剂乳膏中的水相；HR-S
型乳化剂、司盘60是本制剂的乳化剂；杰马A
1
是本制剂的抑菌剂。

杰马A化学名为重氮咪唑烷基脲，具有广谱抗菌活性，据报道可以与各种成分相配伍，其抑菌能力不受表面活性剂、蛋白质等添加物的影响。

单硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇起到稳定剂和增稠剂的作用；甘油、丙二醇为保湿剂、HR-S1型乳化剂为烷基磷酸酯钾盐型乳化剂，有利于油相在水相中的均匀分散；加入乳化硅油可使软膏易于涂布；硬脂酸的作用是可增加基质稠度并使乳膏用于皮肤上时无油腻感，水分蒸发后留有一层薄膜起保护作用，延长药物在皮肤上的存留时间。

5.5.质量标准：
5.5.1.半成品、成品质量标准：
5.5.2.联苯苄唑原料药质量标准：
5.5.3.外购辅料质量表示准：
5.5.4.过程控制质量标准：
5.5.5.包装材料质量标准及所需标准量
5.6.工艺流程图：见附图-1
5.7.生产过程及工艺条件：
5.7.1.配料：
5.7.1.1.生产房间：中间站(1507)、称量室(1511)、容器清洗间(1509)
5.7.1.2.按处方量称取辅料，联苯苄唑投料量应依据原料含量折干折纯称量。

5.7.2.乳化：
5.7.2.1.生产房间：乳化间（1314）、容器清洗间（1334）
5.7.2.2.联苯苄唑的研磨：向不锈钢配液桶中加入处方量的联苯苄唑和适量甘
油(12.00kg～15.00kg)，搅拌成糊状，将联苯苄唑糊倒入LJM-140胶
体磨中反复研磨3～5次，使平均粒径≤75μm，≥180μm的粒径不得
检出。

研磨后用适量甘油（2.00kg～3.00kg）冲洗胶体磨中残留的联
苯苄唑糊，以降低联苯苄唑损失，并将其和研磨后的联苯苄唑糊收集
至不锈钢桶中。

5.7.2.3.杰马A溶液的配制：向另一不锈钢桶中加入13.40kg纯化水，边搅拌
边加入0.610kg的杰马A，持续搅拌使其全部溶解。

5.7.2.4.预热ZRJ-350真空乳化机乳化罐，升温至40～65℃。

向ZRJ-350真空
乳化机油相罐内加入硬脂酸6.10kg、单、双硬脂酸甘油酯6.10kg、十
八醇14.94kg、十六醇6.40kg和0.610 kg的司盘60，加热油相罐，
温度控制在80～90℃，待搅拌桨处物料熔融后，启动搅拌装置，待油
相罐内物料全部熔融，维持此温度，继续搅拌5～8分钟。

5.7.2.5.向ZRJ-350真空乳化机水相罐内加入剩余甘油、乳化硅油3.06kg、丙
型乳化剂6.10kg及纯化水205.00kg，启动水相二醇9.15 kg、HR-S
1
罐，升温至80～90℃，维持此温度，继续搅拌≥30分钟使水相全部溶
解，边搅拌边向水相罐内加入5.7.2.3中的杰马A溶液，继续搅拌并
保温（80～90℃）5分钟。

5.7.2.
6.将乳化罐抽真空至不小于0.08MPa。

5.7.2.7.启动乳化罐搅拌装置，转速为70～90转/分钟，将油相内已熔融的物
料抽入乳化罐内，将水相罐内已溶解的物料抽入乳化罐内；启动乳化
罐均质装置，将均质器转速逐步升至2900转/分钟；抽料完毕后保持
速度继续均质3～5分钟后，边均质边向乳化罐内加入研磨后的联苯苄
唑糊，并用适量水相溶液冲冼不锈钢桶，将冲洗液抽入乳化罐内；加
药完毕，维持80～90℃，在真空度不大于0.04MPa状态下继续均质5～
10分钟。

5.7.2.8.关闭乳化罐均质装置，在搅拌状态下打开冷却水，降温至≤40℃，出
料。

5.7.2.9.通知QA，按OS-QA-002《半成品、成品取样规程》取样，送QC进行半
成品检验。

5.7.2.10.出料，将半成品密封称重后，贴挂状态标识并交乳化中间站。

5.7.2.11.半成品储存期限：不超过7天。

储存条件：半成品收集于洁净的双层塑料袋、储存于有盖的周转容器
中，放置于配制中间站，容器外贴明显状态标识。

5.7.2.12.不可再制品由QA监督确认称重记录后交储运部统一销毁。

5.7.3. 灌装：
5.7.3.1.生产房间：灌封（1307）、灌封清洁间（1306）
5.7.3.2. 15g规格灌装：
5.7.3.2.1.向中间站领取检验合格的半成品，灌装前应核对产品名称、批号、
数量等。

5.7.3.2.2.向内包装材料储存间领取灌封用铝管。

5.7.3.2.3.用C-140或C-155乳膏灌装机进行灌装，灌装材料用薄顶铝质软管，
装量控制在每支15.0～15.5g；产品批号印在软管尾部，控制光标不得
外露。

5.7.3.2.4.装量检查：每10分钟检查装量1次，装量应在15.0～15.5g范围内。

标准装量为15.0g，最佳值为15.2g。

5.7.3.3. 20g规格灌装：
5.7.3.3.1.向中间站领取检验合格的半成品，灌装前应核对产品名称、批号、
数量等。

5.7.3.3.2.向内包装材料储存间领取灌封用铝管。

5.7.3.3.3.用C-140或C-155乳膏灌装机进行灌装，灌装材料用薄顶铝质软管，
装量控制在每支20.0～20.5g；产品批号印在软管尾部，控制光标不得
外露。

5.7.3.3.4.装量检查：每10分钟检查装量1次，装量应在20.0～20.5g范围内。

标准装量为20.0g，最佳值为20.2g。

5.7.3.4.称取30支药支总重和30支空管重，计算药支均重和空管均重。

5.7.3.4.1.收集成品于洁净的有盖的周转容器中，分别对成品、不合格药支、
和不可再制品由QA监督确认称重、记录；成品转运至灌封中间站，贴
挂状态标识。

不合格药支、不可再制品统一称重，贴挂状态标识，填写
于批生产记录中，由QA确认签字后，交储运部统一销毁。

5.7.3.4.2.灌装过程中，按OS-QA-002《半成品、成品取样规程》取样，送QC
进行成品检验。

5.7.3.4.3.内包装后的成品储存期限：不超过20天。

5.7.3.4.4.储存条件：储存于有盖的周转容器中，放置于中间站储存，容器外
贴明显状态标识。

5.7.3.4.5.将剩余的内包装材料计数、记录，退回内包装材料储存间或退库。

5.7.4.外包装：
5.7.4.1.生产房间：外包间(1308)。

5.7.4.2.向灌封中间站领取本批生产用药品。

领用时，发料人应与领用人员核
对所领药品的名称、批号、数量、重量等，核对无误后在R-P-032《物
料进出中间站台帐》及批生产记录上签名。

5.7.4.3.包装规格：15克∶150毫克/支/盒×10盒/包×50包/箱
20克∶200毫克/支/盒×10盒/包×30包/箱
5.7.4.4.药品码上放心追溯码关联方式：小盒→中包→大箱，三级关联。

5.7.4.5.小盒：在指定位置打印生产日期、有效期至、产品批号，每小盒药支1
支、说明书1张。

5.7.4.
6.塑封：每包10小盒，用TGB-6型透明纸裹包机进行塑封，由小盒的药
品码上放心追溯码生成中包码上放心追溯码，贴附于指定位置。

5.7.4.7.大箱：每箱装50包（20g规格为每箱装30包）及装箱单1张，大箱
内上下各有1张衬垫，满一箱中包扫码完毕，自动生成两张大箱“码上
放心追溯码”，由操作人员贴附于对应大箱指定位置。

使用纸箱印字机在
指定位置打印生产日期、有效期至、产品批号；用印有北京华素制药股
份有限公司标志的胶带封箱，用白色尼龙带捆扎。

5.7.4.8.领班及QA检查员应对第一个包装好的产品进行检查，合格后才能下令
开始正式包装。

5.7.4.9.留取本批产品使用的小盒、说明书、装箱单、中包及大箱药品码上放
心追溯码样张，贴附于批生产记录指定位置；留取本批大箱打印文字样
本，贴附于批生产记录指定位置。

5.7.4.10.包装结束后，将成品入库、不可再制品由QA监督确认记录数量后交储
运部统一销毁。

5.7.4.11.包装结束后，印有批号等的残损或剩余小盒、装箱单、大箱等应由领
班指定专人在监督下计数撕毁，按一般生产废弃物处理。

5.7.4.12.将剩余的未打印批号等的印刷包装材料，经领班检查、核对数量后，
储存于外包材贮存间或退库。

5.7.4.13.成品留样：包装过程中，由QA按MS-QC-114《留样管理规程》进行留
样。

5.7.4.14.清洁方法：按OS-P4-204《外用药车间外包装工序清场规程》进行清
洁。

5.7.5.必要的温湿度要求：
依据历年质量回顾结论，建议以后温湿度不作为关键工艺参数，仅作为一般工艺参数每工作日监测即可。

5.8.生产过程中关键质量控制要点：
5.9. 收率及平衡率计算： 5.9.1.乳化工序：
%100⨯=
）
总投料量（）
半成品重量（乳化收率kg kg
%100310⨯+-⨯+=）
总投料量（）
不可再制品重量（）样品量（）半成品重量（乳化物料平衡率kg kg g kg
灌封工序：
%100kg 3
10
/g ）
半成品净重　（支）灌封标准装量（成品数量（支）灌封收率⨯-⨯⨯=
[]%
100kg kg 310g/ ）
半成品净重（）
不可再制品量（
支）平均装量（不合格品数量（支）
取样数量（支）成品数量（支）灌封物料平衡率
⨯+-⨯⨯++=
成品率和总平衡率
%
100)
kg (10
)/g ()(3
-⨯⨯⨯=总投料量支灌装标准量支本批产量成品率
%
100kg kg kg 3
10/g ⨯++-⨯⨯=）
总投料量（）
本批不可再制品量（）本批样品量（支）平均装量（本批产量（支）总平衡率判断标准：乳化、灌封工序的收率为95.00%～100.00%，成品率为92.00%～100.00%；乳化、灌封物料平衡率及物料总平衡率为97.00%～101.00%，超出时需进行偏差调查。

5.9.2.内包装材料平衡：
偏差数量=（上批结转+本批领用）-（样品使用+产品使用）-销毁数量-本批结存+盈亏
判断标准：内包装材料允许的偏差数量为0，超出需进行偏差调查。

5.9.3.印字包装材料平衡：
偏差数量=（上批结转+本批领用）-（记录留样+样品使用+产品使用）-销毁数量-本批结存+盈亏
判断标准：印字包装材料允许的偏差数量为0，超出需进行偏差调查。

5.10. 劳动保护及技术安全：
5.10.1.生产操作应符合GMP 要求，防止发生污染及交叉污染。

5.10.2.联苯苄唑对皮肤有一定的刺激性，操作人员在操作过程中应注意防护。

5.10.3.乳化液温度控制在80～90℃，加热时间不宜过长。

5.10.4.均质时间应在15～25分钟之间，不应超出时间规定。

5.10.5.设备操作维修保养应严格按标准操作规程进行。

5.10.
6.操作人员应正确佩戴合格的防护用具，严格按照各设备及岗位操作规程
进行生产操作，防止发生烫伤、触电等人身安全事故。

5.10.7.操作人员从储运部或中间站领取各种原辅料或半成品时应认真复核品
名、规格、批号、数量、是否检验合格等。

5.10.8.称量、投料时应由第二人和QA复核。

5.10.9.领用各种包装材料如装箱单、小盒、说明书、大箱等时应进行复核，复
核项目包括数量、批号、版本号等。

5.10.10.生产操作过程中应及时、准确、清晰地填写批生产记录，并由操作者及
复核者签名确认。

5.10.11.生产过程中发现可能影响产品质量的任何情况都应立即向车间主任及
QA检查员报告，将发生情况及处理过程详细记录于批生产记录中。

5.10.12.生产过程中出现偏差及异常情况应立即向车间主任及QA检查员报告，
并填写R-QA-019《偏差处理记录》，提出调查申请，组织相关人员进行
调查。

5.11.个人卫生与工艺卫生：生产过程中，个人卫生行为、设备及工作区的卫
生状况应与相应的洁净级别相适应。

5.11.1.个人卫生要求：
5.11.1.1.生产人员应建立健康档案，每年至少体检一次；患有传染病、隐性
传染病及体表有伤者不得从事药品生产工作。

5.11.1.2.保持个人卫生，经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、换洗衣服。

5.11.1.3.直接接触药品生产的操作人员，不得化妆，不得佩带饰物、手表等
可能对生产造成污染或潜在影响的物品。

5.11.1.4.生产区内严禁做与生产操作无关的事情，不得在操作间内大声喧哗，
不能在操作间内存放与生产无关的物品和私人杂物。

5.11.1.5.操作人员在进入操作间前应按相应级别的净化、更衣规程进行，工
作服装不得穿离相应级别的生产洁净区；工作服装的清洗应按相应级
别的工作服洗涤规程进行。

5.11.1.
6.严禁用手直接接触原辅料、半成品、内包装材料内壁，需接触时应
戴一次性手套。

5.11.2.环境卫生要求：
5.11.2.1.生产前检查操作间的清洁、清场情况。

5.11.2.2.地面整洁无积水、无粉尘、无杂物，门、窗、玻璃、墙面、天花板
清洁完好。

5.11.2.3.工作台面要清洁，无异物，无粉尘。

5.11.2.4.设备、容器、用具、物料定置存放。

5.11.2.5.生产废弃物应集中存放于指定容器，及时按OS-P0-107《生产废弃物
处理及转运规程》进行处理，使用后的清洁工具应清洗、消毒后存放
于清洁工具间，待用。

5.11.2.
6.操作间及中间站应按相应的清洁、清场规程进行清洁、清场。

5.11.3.设备卫生：
5.11.3.1.生产前检查器具、容器、用具的清洁情况。

5.11.3.2.生产过程中的设备、容器、工具等要按相应的清洁规程进行清洁、
消毒，应注意防止粉尘污染、异物混入及微生物污染。

5.11.3.3.设备管道、管线排列整齐并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，定期清
洁、维修并记录。

5.11.3.4.生产过程中设备要尽量保持清洁、整齐，设备周围无油污、积水、
杂物。

5.12.不合格品处理：
5.12.1.原辅料及包装材料：
5.12.1.1.原辅料及包装材料检验不合格，不准使用，应作退货处理。

5.12.1.2.当发现原辅料有黑点、异物、色泽不合格及其它可能影响产品质量
的问题时，应暂停使用并及时向车间主任、QA检查员报告。

5.12.2.半成品和成品：
5.12.2.1.半成品和成品不合格，应立即标识并隔离，及时向车间主任、QA检
查员及QA主任报告，按MS-QA-119《不合格品处理规程》进行处理。

5.12.2.2.发生质量事故应及时上报车间主任及QA检查员，由QA组织有关部
门及责任者召开事故分析会，调查事故原因，提出解决方案及预防措
施。

5.12.2.3.包装过程中发现混药时，包装出的药品必须逐箱返工，杜绝混淆。

5.13.印刷包装材料样张：见附图-2
5.14.文件编号及名称：见附表-1
5.15.主要操作间编号：见附表-2
5.1
6.主要设备及生产能力：见附表-3
6.文件修订记录：
附图编号：TS-QA-001-附图-1
附图名称：联苯苄唑乳膏生产工艺流程图
附图编号：TS-QA-001-附图-2
附图名称：印刷包装材料样张
1. 联苯苄唑乳膏铝管（15克）
产品批号打印位置
2. 联苯苄唑乳膏铝管（20克）
产品批号打印位置
3. 联苯苄唑乳膏说明书（15克）
4. 联苯苄唑乳膏说明书（20克）
5.联苯苄唑乳膏小盒（15克）
产品批号等打印位置
6.联苯苄唑乳膏小盒（20克）
产品批号等打印位置
7.联苯苄唑乳膏（15克）装箱单
8.联苯苄唑乳膏（20克）装箱单
9. 联苯苄唑乳膏（15克）大箱
产品批号等打印位置
产品批号等打印位置
10.联苯苄唑乳膏（20克）大箱
产品批号等打印位置
产品批号等打印位置
附表编号：TS-QA-001-附表-1 附表名称：文件编号及名称
附表编号：TS-QA-001-附表-2 附表名称：主要操作间编号
附表编号：TS-QA-001-附表-3
附表名称：设备一览表及主要设备能力
设备一览表及主要设备能力
注意保存
注意保存。