内质网应激与肝纤维化关系研究进展
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【Key words】 Hepatic fibrosis；Endoplasmic reticulum stress；Hepatic stellate cell
内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是生物 细胞为了抵御外界各种病理刺激所产生的一系列维持自我 稳态的病理过程。肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是各种慢性 肝病的共同病理过程，持续 HF 可进展至肝硬化，甚至肝恶 性肿瘤，是慢性肝病防治的棘手问题。ERS 与多种器官纤维 化相关[1]。目前研究认为，ERS 可通过介导细胞凋亡、调节 HF 相关因子的表达等途径参与 HF 的发生发展及逆转。 1 ERS 与未折叠蛋白反应
* 基 金 项 目 ： 安 徽 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （编 号 ： 1608085MH164）；昆山市社会发展科技专项基金项目（编号：KS1719）
作者单位：215300 江苏省昆山市昆山市第一人民医院感染性疾 病科（潘高峰，傅茂英）；安徽医科大学第二附属医院肝病科（郜玉峰）
第一作者：潘高峰，男，30 岁，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎 的基础与临床研究。E-mail：pgflhd@
实用肝脏病杂志圆园18 年 11 月第 21 卷第 6 期 J Prac Hepatol，Nov. 2018.Vol.21 No.6
内质网应激与肝纤维化关系研究进展 *Leabharlann ·987·· 综述·
潘高峰 综述，傅茂英，郜玉峰 审校
【摘要】 肝纤维化（HF）的防治是一项重大的医学难题。目前普遍认为肝星状细胞（HSC）的激活和细胞外基质（ECM）的过度 沉积是 HF 发生发展的重要因素，而越来越多的研究发现内质网应激（ERS）参与 HF 的发生发展和逆转过程。本文讨论了 ERS 与
内质网作为生物细胞的重要细胞器，广泛参与蛋白质及 脂酯的转运及处理。多种病理刺激可使内质网处理细胞内蛋 白的能力下降，导致内质网腔中蛋白质大量聚集及错误折 叠，破坏细胞原有稳态。ERS 是细胞自我保护反应，为了使细 胞适应外界环境改变，内质网会启动、活化一系列信号传导 通路，以处理这些未折叠及错误折叠蛋白，该过程被称为未 折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）[2]。未折叠蛋 白 分 子 与 糖 调 节 蛋 白 78 （glucose regulated protein 78， GRP78/Bip）结合，使得 Bip 与内质网膜上的三种感受蛋白： RNA 依赖 的蛋白 激 酶 样激 酶 - 真核 翻 译 始 动 因子 2-α
HF 发生的关系，以为防治 HF 拓展新的视野。
【关键词】 肝纤维化；内质网应激；肝星状细胞 DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2018.06.041
Endoplasmic reticulum stress in pathogenesis of hepatic fibrosis Pan Gaofeng，Fu Maoying，Gao Y ufeng. Department of Infectious Diseases，The First Hospital，Kunshan 215300，Jiangsu Province，China
【Abstract】 The prevention and treatment of hepatic fibrosis （HF） is a major medical challenge worldwide.The activation of hepaticstellate cells （HSCs） and the excess deposition of extracellular matrix （ECM） are believed to play an important role in the development of HF.More and more researches have verified that endoplasmic reticulum stress （ERS） is involved in the development and reversion of HF. This review will discuss the effects of ERS on HF and explore new insights for the prevention and treatment of HF.
通讯作者：郜玉峰，E-mail：aygyf@
（protein kinase RNA-like ER kinase-eukaryotic initiation factor2α，PERK-Eif2α）、激活 肌醇 酶（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）及活化转录因子 6（activating transcription factor 6，ATF6） 解 离 出 来 ， 分 别 激 活 三 条 信 号 通 路 ：（1） PERK-eIF2α 通 路：激 活的 PERK 使 真核 翻译 调 节因 子 eIF2α 磷酸化，在翻译水平抑制蛋白质合成；（2）IREl-XBPls 通路：激活的 IREl 剪接转录因子 XBPl mRNA，产生活化的 XBPls 蛋白质，后者在转录水平上调控 ERS 相关基因的表 达；（3）ATF6 通路：激活的 ATF6 进人细胞核，可调节 XBPl、 分子伴侣等其他 ERS 相关基因的转录和表达。若 UPR 过强 或持续时间过长则会上调 CCAAT 增强子结合蛋白同源蛋 白 （CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein， CHOP）的表达，引起细胞凋亡蛋白天冬氨酸特异性半胱氨酸 蛋 白 酶 12 （cysteinyl aspartate specific proteinase-12，caspase-12）的剪切活化，从而促进细胞凋亡。 2 HF 的主要机制
内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是生物 细胞为了抵御外界各种病理刺激所产生的一系列维持自我 稳态的病理过程。肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是各种慢性 肝病的共同病理过程，持续 HF 可进展至肝硬化，甚至肝恶 性肿瘤，是慢性肝病防治的棘手问题。ERS 与多种器官纤维 化相关[1]。目前研究认为，ERS 可通过介导细胞凋亡、调节 HF 相关因子的表达等途径参与 HF 的发生发展及逆转。 1 ERS 与未折叠蛋白反应
* 基 金 项 目 ： 安 徽 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （编 号 ： 1608085MH164）；昆山市社会发展科技专项基金项目（编号：KS1719）
作者单位：215300 江苏省昆山市昆山市第一人民医院感染性疾 病科（潘高峰，傅茂英）；安徽医科大学第二附属医院肝病科（郜玉峰）
第一作者：潘高峰，男，30 岁，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎 的基础与临床研究。E-mail：pgflhd@
实用肝脏病杂志圆园18 年 11 月第 21 卷第 6 期 J Prac Hepatol，Nov. 2018.Vol.21 No.6
内质网应激与肝纤维化关系研究进展 *Leabharlann ·987·· 综述·
潘高峰 综述，傅茂英，郜玉峰 审校
【摘要】 肝纤维化（HF）的防治是一项重大的医学难题。目前普遍认为肝星状细胞（HSC）的激活和细胞外基质（ECM）的过度 沉积是 HF 发生发展的重要因素，而越来越多的研究发现内质网应激（ERS）参与 HF 的发生发展和逆转过程。本文讨论了 ERS 与
内质网作为生物细胞的重要细胞器，广泛参与蛋白质及 脂酯的转运及处理。多种病理刺激可使内质网处理细胞内蛋 白的能力下降，导致内质网腔中蛋白质大量聚集及错误折 叠，破坏细胞原有稳态。ERS 是细胞自我保护反应，为了使细 胞适应外界环境改变，内质网会启动、活化一系列信号传导 通路，以处理这些未折叠及错误折叠蛋白，该过程被称为未 折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）[2]。未折叠蛋 白 分 子 与 糖 调 节 蛋 白 78 （glucose regulated protein 78， GRP78/Bip）结合，使得 Bip 与内质网膜上的三种感受蛋白： RNA 依赖 的蛋白 激 酶 样激 酶 - 真核 翻 译 始 动 因子 2-α
HF 发生的关系，以为防治 HF 拓展新的视野。
【关键词】 肝纤维化；内质网应激；肝星状细胞 DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2018.06.041
Endoplasmic reticulum stress in pathogenesis of hepatic fibrosis Pan Gaofeng，Fu Maoying，Gao Y ufeng. Department of Infectious Diseases，The First Hospital，Kunshan 215300，Jiangsu Province，China
【Abstract】 The prevention and treatment of hepatic fibrosis （HF） is a major medical challenge worldwide.The activation of hepaticstellate cells （HSCs） and the excess deposition of extracellular matrix （ECM） are believed to play an important role in the development of HF.More and more researches have verified that endoplasmic reticulum stress （ERS） is involved in the development and reversion of HF. This review will discuss the effects of ERS on HF and explore new insights for the prevention and treatment of HF.
通讯作者：郜玉峰，E-mail：aygyf@
（protein kinase RNA-like ER kinase-eukaryotic initiation factor2α，PERK-Eif2α）、激活 肌醇 酶（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）及活化转录因子 6（activating transcription factor 6，ATF6） 解 离 出 来 ， 分 别 激 活 三 条 信 号 通 路 ：（1） PERK-eIF2α 通 路：激 活的 PERK 使 真核 翻译 调 节因 子 eIF2α 磷酸化，在翻译水平抑制蛋白质合成；（2）IREl-XBPls 通路：激活的 IREl 剪接转录因子 XBPl mRNA，产生活化的 XBPls 蛋白质，后者在转录水平上调控 ERS 相关基因的表 达；（3）ATF6 通路：激活的 ATF6 进人细胞核，可调节 XBPl、 分子伴侣等其他 ERS 相关基因的转录和表达。若 UPR 过强 或持续时间过长则会上调 CCAAT 增强子结合蛋白同源蛋 白 （CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein， CHOP）的表达，引起细胞凋亡蛋白天冬氨酸特异性半胱氨酸 蛋 白 酶 12 （cysteinyl aspartate specific proteinase-12，caspase-12）的剪切活化，从而促进细胞凋亡。 2 HF 的主要机制