基因工程乙肝疫苗

基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的生产工艺
• 基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的生产工艺包括 发酵、提取、纯化、吸附、配制、分装等工序。 • 生产工艺中采用世界一流的发酵罐，通过全自动 控制，提供酵母菌最优生长条件，发酵后经过细 胞破碎和一系列微滤、超滤、硅胶吸附、洗脱等 工序，再经过疏水层析，可使产品抗原蛋白纯度 达99%以上。 • 所有工艺设备可自动清洗、自动灭菌，有效地减 少了种种人为因素的干扰，确保生产稳定和质量 一致性。
频度
临床意义
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常见 常见 常见 少见 少见 少见
既往感染过，仍有 免疫力 康复期，主动被动 免疫后 未感染过HBV 急性早期，慢性 sAg携带者 早期感染，强传染 性
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恢复期，慢性sAg 携带者易阴转
• 注射后产生的保护性抗体不是永久性 的，一般只能维持 3～ 5年
（这个时间众说纷纭，WHO，世界卫生组织 认为至少有15年）
• 以后必须在医生指导下再加强注射 • 最好是定期检查（1年）
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我国乙肝病情分布金字塔
肝癌 30~50万
肝硬化 （500万）
慢性重型肝炎（50~100万）
慢性迁延性肝炎阶段（1000万）
慢性迁延性肝炎阶段（2000万）
HBV携带者（〉10%，一亿几千万）
HBV 是一种小型DNA病毒，基因组由单个环形DNA分子构成； 球形颗粒，直径42nm； 包膜为脂质构成（含乙肝表面抗原 HBsAg），内为20面体核蛋白壳（含 乙肝核心抗原，HBcAg） 。
基因工程乙肝疫苗（酵母重组）质量控制 • 基因工程乙肝疫苗（酵母重组）严格按照 美国默克公司质量标准进行质量控制，生 产单位建立了全面质量管理体系，产品原 辅材料、半成品、成品检测和环境检测等 方面均有严格质控标准和检定程序。
基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的安全性
• 基因工程乙肝疫苗的有效成分来自能表达乙肝表 面抗原的酵母工程菌，之所以选择酵母这种宿主 是因为酵母菌较其他宿主有更高的安全性和稳定 性。这种酵母工程菌源自于啤酒酵母菌，几千年 来，人类利用啤酒酵母生产啤酒的历史表明啤酒 酵母是非常安全的。 • 在我国基因工程乙肝疫苗已使用1500万人份以上， 如此大规模接种，尚未出现严重副反应报道。
第4剂
1月
2月
3月
4月
5月
6月 第 3剂
8月
第 1剂 第 2剂
18～ 24 月
4岁
6岁
• 大致是在6个月的时段内注射（皮下）3次疫苗 • 结束时做一次血液乙肝三系的检查。因为只有注 射疫苗后能产生足量抗体的人，才有预防作用。 • 约有90~95%人会因此而获得免疫能力
编号
HBsAg
HBsAb
HBeAg
– 因为婴儿和儿童的免疫系统尚未健全，无法识别“敌人”,反而把 “敌人”当成体内的“自己人”, 长期“和平共处”
HBV侵染肝细胞 当HBV进入人体后,它将首先攻击 肝细胞。乙肝病毒不直接引起肝细胞病
变，只是利用肝细胞摄取养料赖以生存， 并在肝细胞内复制。
乙肝传播途径
• B型肝炎病毒通过接触被感染者的血液或体 液传播，和导致艾滋病的人类免疫缺陷病 毒(HIV)的途径相同。然而，HBV比HIV感 染性强50到100倍。 • 乙肝病毒主要传播途径：
安徽安科生物高技术有限责任公司
基因工程乙肝疫苗
基因工程乙肝疫苗（酵母重组）是一种乙肝 表面抗原（HbsAg）亚单位疫苗，它系采 用现代生物技术将乙肝病毒表达表面抗原 的基因进行质粒构建，克隆进入啤酒酵母 菌中，通过培养这种重组酵母菌来表达乙 肝表面抗原亚单位。这种乙肝表面抗原亚 单位具有原料易得、产量大、安全、高效 等特点。美国默克公司研究的此产品最早 获美国FDA批准。国内生产此产品技术均 从其引进。
– 血源性传播； – 医源性传播； – 胎源性传播
是病毒传染，而不是遗传!
– 生活密切接触性传播
在世界范围内，大多数传染发生于从被感染的母 亲到孩子，一家人中儿童和儿童的接触，以及重 用未杀菌的针和耳咽管。 但2003年的一项调查表明：
随着社会的发展、医疗技术条件的改进、人 们生活方式的变迁，通过生活密切接触传播 已越来越成为乙肝的主要传播方式。
• 国家第五次全国人口普查数据显示，我国每年新 生儿为1700万左右，再加上5岁～12岁儿童的使 用量，大致推测用于预防的乙肝基因疫苗市场需 求量至少每年3000－3200万人份（折合9000－ 9600万支）。如果考虑从事特殊职业的高危人群 和乙肝病毒高流行区的人员等，实际市场需求量 还要略高于上述数字。 • 目前，国内市场实际生产与需求基本处于平衡状 态
• 但乙肝不会通过水和食物以及通常的接触 传播 (不过不能合用剪刀，指甲钳，牙刷等) • 所以对乙肝携带者的歧视是由于人们对乙 肝知识的匮乏导致的偏见造成的。
远离乙肝
• 最安全有效的方法就是注射乙肝疫苗，一般来 说，凡没有感染过乙肝病毒者都应该注射乙肝 疫苗。 • 疫苗—是利用微生物及其代谢产物，经过人工 减毒或灭活或基因工程等方法方法制成，用于 预防疾病的自动免疫制剂。
s=surface proteins c=core protein D=Viral DNA p=DNA Polymerase
HBV进入人体
– 通常，大多数成人的免疫系统都能够抵抗B型 肝炎病毒，并毫无问题地“复原”。
• 但是也有许多成人无法抵抗B型肝炎病毒， 尤其是大多数受到传染的婴儿和儿童
按含吸附剂划分 吸附疫苗(吸附DPT)、非吸附疫苗(MV) 按使用方法划分 注射用、划痕用、口服用、喷雾用
国家免疫规划疫苗的免疫程序
疫苗 乙肝疫苗 卡介苗 脊灰疫苗 百白破疫苗 白破疫苗 麻疹疫苗 第1 剂 第 2剂 年（月）龄 出生时 1剂 第 1剂 第 2剂 第 3剂 第 1剂 第 2剂 第 3剂 第 4剂 1剂
马铃薯乙肝疫苗人体试验成功
乙肝疫苗市场竞争现状分析
• 目前，全球约有20家企业被世界卫生组织 认定为疫苗生产商，然而疫苗市场实际上 被4家跨国企业所垄断，分别是原史克必成 公司（SKB）、巴斯德梅里公司 （Pasteur Merieux，PMSV）、默克公司 （MSD）和立达公司（Lederle）。这4家 公司掌握着全球约3／4的疫苗市场。
基因工程乙肝疫苗取代血源乙肝疫苗已成定局 • 乙肝表面抗原携带者由于已感染乙肝病毒，在此 情况下，再抽取其血浆作为乙肝疫苗原料，对携 带者的身体健康有损害; • 疫苗的生产受到乙肝病毒表面抗原携带者血浆来 源和质量限制，无法大规模稳定生产； • 在表面抗原阳性血浆的采集、运输和加工过程中， 存在着引发血源性传染病流行的可能性；在血源 乙肝疫苗的生产过程中，虽采用三步灭活工艺， 但三步灭活不足以将血源中所有已知和未知的潜 在致病因子全部灭活，难以最大限度地保证血源 乙肝疫苗受种者绝对安全.
基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的使用
• 基因工程乙肝疫苗的接种对象、用法、贮存条件和有效期 等方面均同于血源乙肝疫苗，但其规格则不同于血源乙肝 疫苗。基因工程乙肝疫苗规格为5μg/0.5ml。 • 基因工程乙肝疫苗（酵母重组）与血源乙肝疫苗可互换使 用。 • 临床研究表明，人体对基因工程乙肝疫苗（酵母重组）有 很好的耐受性，无严重副反应出现。有报道极少数对酵母 高敏者，在接种后有致敏现象，这种人群应禁用。
• 乙肝疫苗有两种类型：
– 血源性疫苗
乙肝血源疫苗是采用乙肝表面抗原携带者的血清或血 浆作为原料，经过化学浓缩，提纯其中的表面抗原， 而制成的乙肝疫苗，这种疫苗已停止使用
– 基因工程疫苗
疫苗分类
分类的方法 按性质划分 按剂型划分 按成份划分 按品种划分 名 称 灭活疫苗[乙脑疫苗等]、减毒活疫苗[卡介苗]、重组 基因工程疫苗（乙型肝炎疫苗等） 液体疫苗[百白破混合制剂]、冻干疫苗（冻干BCG 等） 全菌体（病毒）疫苗（伤寒疫苗）、亚单位疫苗[A群 脑膜炎球菌多糖疫苗、无细胞百日咳等] 单价疫苗[麻疹疫苗]、多价疫苗(DPT)
国内市场——产销平衡少波澜
• 我国生产的基因乙肝疫苗有两种: • 一种是从默克公司引进的酵母基因工程乙肝疫苗， 共有两条生产线，一条在北京天坛生物（北京生 物技术研究所），另一条在深圳康泰公司。自 1995年建成生产后，北京天坛生物年生产能力为 3600万支；深圳康泰公司年生产能力为6000万支， 估计实际年产量为3000万支。上海生物技术研究 所从史克必成公司进口酵母基因工程乙肝疫苗自 行分装，估计年产量为2000万支左右。
基因工程乙肝疫苗
乙肝的潜在危害
• 很多病例病程迁延或转为慢性，其中一部 分可发展为肝炎后肝硬化变甚至肝癌； • 极少数病例病程发展迅猛，肝细胞出现大 片坏死，成为重型肝炎； • 另有一些感染者则成为无症状的病毒携带 者。
• 慢性乙肝病人肝硬化发生率为2％～20％， 发展成肝癌的占6％～15％。 • 据调查推算，中国的慢性乙肝病人中，约25 ％～40％最终将死于肝硬化或合并肝癌。 HBV携带者最终死于相关肝病的危险性，男 性为50％，女性为15％。这与男性吸烟、饮 酒等有关。
基因工程乙肝疫苗（酵母重组）免疫效果
• 基因工程乙肝疫苗能有效阻止乙肝的传播。它通过主动免 疫的方式使人获得对乙肝的抵抗力。大量临床资料表明： 它是一种安全有效的制品，它的抗体阳转率在95%以上， 母婴阻断率在85%以上，它能降低乙肝感染率、携带率， 成为控制乙肝的一种重要手段。 • 基因工程乙肝疫苗（酵母重组）有着远高于血源乙肝疫苗 的母婴阻断效果。5μg基因工程乙肝疫苗（酵母重组）阻 断效果超过了国产30μg血源乙肝疫苗。 • 基因工程乙肝疫苗（酵母重组）因是一个新产品，免疫持 久性可以保护5年。基因工程乙肝疫苗可刺激人体产生免 疫记忆反应，因此，长期受益是可能的。
• 另一种是1991年中国预防医学科学院病毒学研 究所联合长春生物技术研究所等单位研制成功哺 乳动物（CHO）细胞表达的基因工程疫苗，已 有长春生物技术研究所、华北制药集团、北京华 尔盾公司、兰州生物技术研究所、武汉生物技术 研究所和成都生物技术研究所获得生产批文，这 6家合计年产量估计约为 200－600万支。从目 前国内从事生产CHO细胞乙肝疫苗的6家生产单 位中,华北制药的生产技术水平处于绝对领先地 位。该企业乙肝疫苗年产量居国内第3位（与上 海生研所并列）。
HBeAb
HBcAb
频度
临床意义
1
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+来自百度文库
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常见
急肝，慢性活动期， 有传染性
2
常见
恢复期，弱传染性
3
常见
恢复期，弱传染性 急肝，慢性sAg携带 者 急性窗口期，既往 感染过 康复期
4
常见
5
常见 常见
6
编 号
7
HBsAg
HBsAb
HBeAg
HBeAb
HBcAb