血浆置换联合血液灌流治疗急性重度有机磷农药中毒临床观察及对炎性因子的影响

血浆置换联合血液灌流治疗急性重度有机磷农药中毒临床观察
及对炎性因子的影响
刘卓;王倩梅;尹文;黄杨
【摘要】目的：探讨血浆置换( plasma exchange, PE)联合血液灌流
( hemoperfusion, HP)治疗急性重度有机磷农药中毒( acute severe organophosphorus pesticide poisoning, ASOPP)的临床效果以及对炎性因子的影响。

方法收集我院2012年12月—2014年12月收治的91例ASOPP临床资料,采用随机数字表法分为常规治疗组( CT组)33例、HP组30例和HP联合PE( HE)组28例。

3组均给予洗胃、导泻等常规治疗,在常规治疗基础上HP组和HE组分别给予HP治疗和PE联合HP治疗。

观察比较各组临床治愈率、阿托品及氯解磷定总用量、住院时间、昏迷时间,治疗前后胆碱酯酶( CHE)含量及肿瘤坏死因子-α( TNF-α)、白细胞介素( IL)-1β、IL-6、IL-8炎性因子水平,以及并发症发生情况。

结果与CT组比较,HP组和HE组临床治愈率显著升高,阿托品总用量、氯解磷定总用量减少,住院时间、昏迷时间显著缩短(P<0.05),且HE组与HP组比较,上述指标差异亦有统计学意义(P均<0．05)。

与组内治疗前以及CT组治疗后比较,HP组和HE组治疗后 CHE均显著升高(P<0．05),TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均降低(P均<0．05)；与HP组比较,HE组治疗24 h后CHE显著升高
(P<0．05),TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低(P均<0．05)。

结论 PE联合HP治疗可提高ASOPP临床治愈率,降低阿托品和氯解磷定总用量,缩短住院时间和昏迷时间,加速CHE活性恢复,具体机制可能与清除血浆内炎性因子有关。

%Objective To explore the clinical efficacy and inflammatory factors on hemoperfusion ( HP) with plasma exchange ( PE) in patients with acute severe organophosphorus pesticide poisoning. Methods A total of 91 patients
with acute severe organophosphorus pesticide poisoning ( ASOPP) admitted to our hospital during December 2012 and December 2014 were divided randomly into conventional treatment group (CTG, n=30), hemoperfusion group (HPG, n=30) and he-moperfusion with plasma exchange group (HEG, n=28). In addition to gastric lavage, catharsis and other conventional treat-ment, patients in HPG were given HP and those in HEG were given HP as well as PE. The cure rate, total dosage of atropine and pralidoxime chloride, duration of hospitalization and coma, plasma cholinesterase activity, complications and inflammatory factor including TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8 before and after treatment of all patients were statistically analyzed. Results In patients of HPG and HEG, the cure rate was significantly improved while total dosage of atropine and pralidoxime chloride, and duration of hospitalization and coma were significantly decreased compared to those in CTG (P<0. 05). Moreover, the above indexes of HEG were decreased as compared with those in the HPG (P<0.
05). HPG and HEG showed a significantly decreased plasma inflammatory factor including TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 and increased plasma cholinesterase activity at 4 h, 24 h and 72 h after admission compared with CTG and these before treatment in the same group ( P<0. 05 ) . Plasma cholinesterase activity of HEG was higher than that of HPG 24 h after treatment (P<0. 05). HEG showed a significantly de-creased plasma inflammatory factor including TNF-α, IL-1β, and IL-6 compared to HPG after treatment (P<0. 05). Howev-er, there was no difference of IL-8 between HEG and HPG. Conclusion HP with PE is effective in improving the
cure rate&nbsp;of ASOPP. Reducing dosage of atropine and pralidoxime chloride, reducing hospitalization time and accelerating CHE activity may be related to eliminating inflammatory factors.
【期刊名称】《临床误诊误治》
【年(卷),期】2015(000)010
【总页数】5页(P93-97)
【关键词】中毒;农药;血浆置换;血液灌流;治疗结果
【作者】刘卓;王倩梅;尹文;黄杨
【作者单位】710032西安，第四军医大学西京医院急诊科; 710077西安，西电集团医院急诊科;710032西安，第四军医大学西京医院急诊科;710032西安，第四军医大学西京医院急诊科;710032西安，第四军医大学西京医院急诊科
【正文语种】中文
【中图分类】R595.9;R457.1
作者单位：710032西安，第四军医大学西京医院急诊科(刘卓、王倩梅、尹文、黄杨)；710077西安，西电集团医院急诊科(刘卓)
Analysis of Clinical Efficacy and Inflammatory Factor on Hemoperfusion with Plasma Exchange in Patients with Acute Severe Organophosphorus Pesticide Poisoning
LIU Zhuo
1,2, WANG Qian-mei
1, YIN Wen
1, HUANG Yang
1 ( 1. Emergency Department, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University of PLA, Xi'an 710032, China; 2. Emergency Department, Xidian Group Hospital, Xi'an 710077, China)
[Key words] Plasma exchange； Poisoning； Pesticide； Blood perfusion；Treatment outcome
在发展中国家，有机磷农药(organophosphorus pesticide, OP)是最常用的农药
之一，可以轻易获得。

全球每年有超过300万例的OP中毒，口服OP自杀死亡
人数超过25万，占到自杀人数的30%
[1]，也是较为常见的中毒
[2]。

OP中毒的治疗原则包括去除污染源、抗胆碱能药物(阿托品等)应用、肟类复能剂(氯解磷定等)应用、支持治疗等。

即使在及时有效的治疗下，OP中毒
后病死率仍可高达40%
[3]。

然而，针对急性重度有机磷农药中毒(acute severe organophosphorus pesticide poisoning, ASOPP)的治疗水平在既往50年里并未明显提高
[1]，进一步探讨改进其治疗措施非常必要。

本研究对西京医院急诊科2012年12月—2014年12月ASOPP患者的相关临床资料进行回顾性研究，探
讨血浆置换(plasma exchange, PE)联合血液灌流(hemoperfusion, HP)对ASOPP的疗效，以期对ASOPP的治疗提供临床依据。

1.1 对象及分组将我院急诊科2012年12月—2014年12月收治的ASOPP
患者中资料完整的91例纳入研究，按照《职业性急性有机磷农药中毒诊断标准及
处理原则》
[4]中ASOPP诊断标准确诊，入院时血清胆碱酯酶(CHE)活性均<0.30，
均为口服OP中毒，服毒至我院就诊时间<8 h，发病24 h内实施HP和(或)PE治疗。

排除标准：①服毒至我院就诊时间>8 h者；②伴有肝肾功能不全、心脏病、
高血压病、糖尿病等基础疾病者；③拒绝行HP和(或)PE治疗者；④治疗过程中转院、放弃治疗或死亡者。

采用随机数字表法将91例分为常规治疗组(CT组)33例、HP组30例和HP联合PE(HE)组28例。

3组性别、年龄、中毒途径、中毒剂量、CHE含量、中毒至治疗开始时间和白细胞计数等一般资料比较差异均无统计学意
义(
P>0.05)，具有可比性。

3组一般资料见表1。

1.2 治疗方法CT组患者入院后给予洗胃、导泻、利尿以及予阿托品、胆碱酯酶复能剂等常规治疗。

HP组、HE组患者在以上常规治疗基础上分别加用HP和HP 联合PE治疗。

HP治疗方法：入院2 h内采用股静脉插管建立血管通道，采用YTS-180型一次性血液灌流器(爱尔血液净化器材厂生产)进行HP，血流量设为130～190 ml/min，首剂肝素用量1 mg/kg，以后每半小时加用8～10 mg，灌
流时间为90～120 min/次。

PE治疗方法：采用3台4008S型血泵(德国费森由斯生产)同时进行PE，分别行驱动体外循环、分离移除废血浆和输入代置换液，并采用肝素进行抗凝，血流量设为100 ml/min，对患者输入新鲜冰冻血浆2000～2500 ml，废弃等量患者血浆。

血液净化治疗前后均静脉推注甲泼尼龙40 mg、10%葡萄糖酸钙10 ml和人血白蛋白20 g。

HP及PE治疗次数根据患者病情决定。

1.3 临床疗效评估评估指标包括临床治愈率、阿托品及氯解磷定总用量、住院
时间、昏迷时间，治疗后4、24和72 h CHE活性。

治愈标准为患者中毒症状基
本消失，治疗后24 h血清CHE活性>0.60
[5]。

1.4 并发症评估比较3组并发症发生情况，主要包括中间综合征、呼吸衰竭、
肺部感染、肾损伤、肝损伤、消化道出血等。

1.5 血浆炎性因子检测3组患者应用双抗体夹心酶标免疫法检测治疗前和治疗
后24 h肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8血浆炎性因子
水平。

试剂盒由深圳晶美股份有限公司提供，操作按照试剂盒说明进行。

1.6 统计学方法应用SPSS 18.0软件分析数据。

计数资料以率(%)表示，比较
采用χ
2检验；计量资料以均数±标准差
±s)表示，比较前先行正态性检验及方差齐性分析，方差齐性数据采用
t检验，方差不齐数据采用秩和检验，组间比较采用方差分析，组内比较
采用
t检验。

以α=0.05为检验水准。

2.1 临床疗效比较与CT组比较，HP组和HE组临床治愈率显著升高，阿托品、氯解磷定总用量减少，住院时间、昏迷时间显著缩短，差异均有统计学意义(
P<0.05)。

与HP组比较，HE组阿托品、氯解磷定总用量减少，昏迷时间显著缩短，差异均有统计学意义(
P<0.05)；临床治愈率、住院时间比较差异无统计学意义(
P>0.05)。

见表2。

2.2 CHE动态变化与治疗前比较，除CT组治疗后4 h外，3组治疗后各时点CHE均显著升高(
P<0.05)；与CT组比较，HP组和HE组治疗后各时点CHE均显著升高( P<0.05)；与HP组比较，HE组治疗后24 h CHE升高(
P<0.05)，治疗4、72 h后CHE比较差异无统计学意义(
P>0.05)。

见表3。

2.3 并发症比较HP组和HE组中间综合征、呼吸衰竭、肺部感染、肝肾损伤及消化道出血发生率均低于CT组(
P<0.05)，且HE组与HP组上述并发症发生率差异均无统计学意义(
P>0.05)。

见表4。

2.4 血浆炎性因子变化与治疗前比较，CT组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平比较差异无统计学意义(
P>0.05)；HP组和HE组治疗后上述炎性因子水平均降低(
P<0.05)。

与CT组治疗后比较，HP组和HE组上述炎性因子水平均降低( P<0.05)。

与HP组比较，HE组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低( P<0.05)，IL-8差异无统计学意义(
P>0.05)。

见表5。

3.1 ASOPP常规治疗面临的瓶颈OP可通过皮肤、胃肠道、眼睛和呼吸系统迅速吸收，并在脂肪组织、肝脏和肾脏中分布和蓄积。

因其可在脂肪组织中蓄积和代谢再分布，所以自动代谢能力较弱
[2]。

口服OP后6 h即可达到血液峰浓度且半衰期较长，并因脂肪组织的缓慢吸收和再分布，半衰期常达数天。

OP是极强的胆碱酯酶抑制剂，可导致乙酰胆碱的异常蓄积
[3]。

乙酰胆碱的持续刺激使胆碱酯酶受体麻痹，最终导致M样症状(恶心、呕吐、腹泻、分泌物增加、瞳孔缩小等)、N样症状(肌纤维震颤)和中枢神经系统
症状(头晕、头痛、谵妄、昏迷等)的发生
[2,6]。

ASOPP症状可分为急性胆碱能危象、中间综合征和延迟的多发性
神经病变3个时期。

中间综合征是由于亲脂类OP或脂肪内OP代谢产物向循环内释放导致的，可出现周围肌肉和呼吸肌麻痹，多于中毒后24～96 h出现
[7-9]。

如发生中枢性呼吸暂停可导致患者在入院前迅速死亡，入院后如出现该症状可通过呼吸机支持等治疗得到救治。

本病如早期得到有效治疗，则可以避免后续的神经病变，因此临床早期合理有效的治疗极为关键。

OP中毒的治疗属于综合性治疗，具体方法包括移除污染源、洗胃、导泻、抗胆碱能药物(如阿托品等)、肟类复能剂(如氯解磷定等)以及对症支持治疗等。

常规治疗
药物主要有抗胆碱能药物和胆碱酯酶复能剂，再辅助其他治疗方式，对轻中度OP 中毒可取得良好效果，治愈率较高。

但是ASOPP患者病情重，并发症多，病死率高，这些治疗方法尚不能取得良好的治疗效果，所以探索重度有机磷农药中毒的治疗方法显得极为重要。

3.2 PE联合HP的治疗机制及意义HP是将患者血液引入有固态吸附剂的灌流
器中，通过对高脂溶性、易于蛋白结合的OP分子的有效清除来达到清除内外源毒素的目的，并将净化血液回输
[10-11]。

OP属亲脂性分子，首次吸收及缓慢从脂肪组织释放的OP均可与CHE结合，生成磷酰化胆碱酯酶，使CHE丧失水解乙酰胆碱的功能，导致胆碱能神经递质大量积聚，作用于胆碱受体，产生严重的神经功能紊乱，特别是呼吸功能障碍，从而影响患者生命活动。

有研究指出，HP对轻度OP中毒患者无太大作用，但可显著提高ASOPP患者的生存率，降低阿托品用量，缩短昏迷时间，迅速
增强CHE活性，提高抢救成功率
[12-13]，这和本研究结果相一致。

还有报道显示，HP联合血液滤过可有效改善有机磷中毒患者的肝肾功能，治疗效果和中毒剂量有着密切联系
[14]。

PE是一种血液净化疗法，通过血浆膜式分离技术将患者的血浆分离移除，补充新鲜的冷冻血浆或人血白蛋白，清除血浆吸附的大分子物质，从而达到治疗作用
[15]。

PE和HP均是针对血液内与OP分子结合蛋白的治疗方法，但作用机制不同。

既往研究结果显示，单次PE可清除毒物65%以上，两次毒物清除率达86.5%，3次可达95%
[16-17]。

本研究结果表明，PE联合HP治疗可显著提高临床治愈率，降低阿托品和氯解磷
定总用量，缩短住院时间和昏迷时间，迅速提高血浆CHE含量。

与单独HP治疗
相比，联合治疗虽未显著提高临床治愈率，治疗后72 h CHE含量也无差异，但降低了阿托品和氯解磷定总用量，缩短了昏迷时间，并且使血浆CHE含量迅速恢复。

PE不仅能够清除血浆内的OP和磷酰化胆碱酯酶，并且回输的血浆中含有大量的CHE，可使ASOPP患者血液内CHE活性和含量快速上升，分解多余的CHE，缓解患者症状。

这可能是PE在HP治疗基础上短期内即可改善患者病情的原因。

3.3 PE联合HP治疗对炎性因子的影响ASOPP的致死原因和多脏器功能障碍
综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)密切相关，而炎性介质
的异常释放是MODS发生的重要环节
[18]。

报道显示，OP可损伤血管的内皮细胞，激活多种免疫细胞而诱发
炎性反应，释放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性介质
[19-20]。

TNF-α可直接诱发MODS，其含量与MODS严重程度直接相
关，而且可促进IL-1β、IL-6、IL-8的释放,而IL-1β、IL-6、IL-8又可反馈增强TNF-α效应，促进C反应蛋白的释放，进一步加重脏器的功能衰竭
[21]。

HP可清除人体内多种炎性因子，有效减轻机体炎性反应，保护机
体器官功能，对ASOPP治疗起辅助作用。

PE通过清除血浆结合蛋白的OP分子，避免了OP进一步激活产生炎性因子。

本结果显示，HE组治疗后血浆TNF-α、
IL-1β、IL-6、IL-8较治疗前及CT组均显著下降，和CHE上升趋势相一致。

然而，PE并未在HP治疗基础上降低并发症发生率，这也是PE治疗的局限性。

总之，PE联合HP治疗可提高ASOPP患者的临床治愈率，降低阿托品和氯解磷
定总用量，缩短住院时间和昏迷时间，加速CHE活性的恢复，具体机制可能与清
除血浆内的炎性因子有关。

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