No.5_——_溶出曲线的测定与比较

上海市药品检验所 谢沐风 撰写
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上海市药品检验所 谢沐风 撰写
b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达 50%以上但未达 85%时，ƒ2因子大于 55。 c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达 50%时，ƒ2因子大于 61。
¾ 调释制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 80%以上，ƒ2因子大于 50。 (2)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 50%以上但未达到 80%，ƒ2因子大于 55。 (3)参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 50%，ƒ2因子大于 61。 【用于其他各事项时】
公式（1）
t1：溶出率为dA%前的时间点 t2：溶出率为dA%后的时间点
d1：时间点为t1时的溶出率
d2：时间点为t2时的溶出率
表 1 参比制剂每一样品原始测定时间-溶出率数据汇总表
测定时间（分钟）
制剂
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 52.5 60 67.5 75 90
(1)
应如何进行校正的实例。
A-1 参比制剂平均溶出率在规定时间内达到 85%的实例
假设参比制剂的 12 个单位（片）溶出度试验测定结果如下表 1 所示。
第一步：延迟滞后时间的求算
针对每一溶出曲线，按照下列公式分别求出溶出率为dA%时的tA时间点。
tA
=
t1
+
dA d2
− d1 − d1
× (t2
− t1)
+ ⋅⋅⋅⋅⋅⋅ + A2 V2
+
A1) ×V1
其中 An为各时间点测得释放量
【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！】
(2)不补液时：
各时间点校正后的累积溶出量(%) = Cn ×[V2 − (n −1)V1] + (Cn−1 + ⋅⋅⋅⋅⋅⋅ +C2 + C1) ×V1 ×100% L
9. 溶出曲线存在滞后（亦称“延迟”）现象时的校正方法 采用延迟滞后时间对溶出曲线予以校正的方法如下进行。对于溶出曲线的校正、即便是可
以采用内插法求得溶出率，但为避免内插法带来的误差，最好还是每隔 10%以内的溶出率就 进行取样测定。当然、这样测定频率必然增加、工作量亦随之加大。 具体流程如下： a． 分别测得参比制剂和试验制剂每一个样品的溶出延迟滞后时间。 b． 先通过预试验了解溶出率随时间变化的基本情况，得知滞后时间点(tL)大约出现的时间 段。在随后的正式试验中，适当增加此时间段的取样点数，绘制完整的溶出率-时间曲线图。 对于溶出率为 5%的时间点，可在绘制的图谱中求得，亦可通过内插法计算求得。 c． 针对每一个制剂、分别采用滞后时间对原取样时间点予以校正，求得校正时间点，然后 再用校正时间点重新绘制溶出量-时间曲线图。 d． 参比制剂与试验制剂的平均溶出率-时间曲线图如下所制：
(4)
0 1.6 7.4 16.1 26.4 36.5 44.9 55.5 65.5 75.1 82.9 86.7 92.3 96.5 98.9
(5)
0 1.1 7.1 15.6 25.5 35.0 44.3 52.6 61.3 69.3 78.4 86.7 94.2 97.5 99.1
(6)
0 0.5 6.6 16.0 26.0 36.8 44.7 54.1 61.4 70.4 77.5 88.0 90.5 97.8 100.0
V2
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）； L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
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V1为各时间点固定取样体积；
V2为溶出介质体积；
该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：
各时间点校正后的累积溶出量(%)
=
An
+
( An−1
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）； L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
V1为各时间点固定取样体积；
V2为溶出介质体积；
4. 曲线比较法 由于多 pH 值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶
出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。 但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之
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e． 首先确定溶出度试验欲进行的时间(tsi)。关于测定时间点，要以校正前溶出曲线中滞后时 间以后的时间段为出发点来考虑。对参比制剂和试验制剂的每一样品，采用内插法或图谱法
求得每一时间点各自的溶出率，再计算出平均溶出率，然后绘制平均溶出率-时间曲线图。
中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。 在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。 如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂），则适当选择某一 批号，即可。 (3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关，故一般情况下应不 少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
(10)
0 0.0 5.3 10.5 17.5 30.2 35.6 43.6 52.0 59.6 67.8 80.9 88.2 94.6 98.1
(11)
0 0.8 6.3 18.2 27.3 42.5 50.5 58.4 70.3 76.4 84.1 89.9 93.3 94.9 96.5
3. 累积释放度校正计算公式
在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但
必须保证每次抽取体积的固定性。累积校正计算公式出量(%) = [ Cn
+
(Cn−1
+ ⋅⋅⋅⋅⋅⋅ +C2 L /V2
+ C1)
×V1
]×100%
L /V2
f． 关于试验制剂、按照下述A-1、A-2 中 1)-3) 的顺序，求得平均溶出率-时间曲线图。此时
的测定时间点(tsi)应与参比制剂相同。 g． 遵循指导原则确定欲比较参比制剂与试验制剂平均溶出率的时间点(tci)。随后仍是采用内 插法或图谱法求得参比制剂在各计算时间点(tci)的平均溶出率。
以下将分别列举参比制剂在规定时间内达到 85%溶出量与未达到 85%溶出量时，溶出曲线
线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于 10%的考虑。表 5 提供了溶出量平均差异与
相应ƒ2因子临界值的关系。
表 5 溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值 比较时间点溶出量平均差异 2% 5% 10% 15% 20%
ƒ2因子临界值
83 65 50 41 36
【说明：该判定依据在美国使用时未根据溶出度应用的不同方面加以区分；而日本针对 (1)仿制药研发和(2)其他事项就分别予以了拟定。详述如下：】
对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。 (2) 参比制剂标准批号的选择 取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质
不少于 3 个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（调释制剂 80%以上）以上的时间点应不多于一个。
建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的 4~5 个（如为调 释制剂可为 4~6 个，不建议超过 7 个点）时间点进行计算。
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由于溶出曲线形式多样，所以根据曲线的不同形态，分别拟定了限度值。 ¾ 普通制剂与肠溶制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85%以上 仿制制剂在 15 分钟以内平均溶出率也 达 85%以上；或 15 分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15%以内。 (2)参比制剂在 15～30 分钟平均溶出率达 85%以上时，ƒ2因子大于 42。 (3)参比制剂在 30 分钟内平均溶出率未达 85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相 似。
同以上仿制药。 日本如此作法的出发点为：对于以上评判标准，因调释制剂给药间隔较普通制剂长，在 人体消化道内滞留的时间亦较长；且制剂工艺的优劣与“体内释药特性”密切相关，故为保证 其安全性与有效性，制定了更为严格的评判标准。同时，对于仿制药、体外溶出曲线相似性 的判定主要是用于佐证之后的生物等效性试验；而其他各事项则是针对在限定的范围内，采 用体外溶出行为相似性的评价来确保变更前后生物学同等性，且一般不再进行生物等效性试 验。因此，将其他各事项的判定依据拟定为严格于仿制药研究，以确保变更前后内在品质的 一致性。对于调释制剂，由于在仿制药研究的规定中已提高了标准，故在处方变更中不在予 以提高。
后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(ƒ2)比 较溶出行为的相似性。
5. 计算公式
⎡
⎢
⎢
f2
=
50log
⎢ ⎢
⎢
⎢
⎢⎣
⎤
⎥
⎥
100
⎥
n
⎥
∑ 1 +
( Rt − Tt )2
i=1
n
⎥ ⎥ ⎥⎦
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。
6. 计算时间点的确定 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应
0 1.3 8.1 17.8 29.3 41.6 51.6 60.1 68.3 75.2 81.8 84.1 91.2 97.2 100.0