基于靶点的药物设计

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第三节 基于靶点的药物设计方法
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主要内容
3.1 基因性靶点及药物设计方法 3.2 机制性靶点及药物设计方法
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靶点分类：
➢ 基因性靶点: 与疾病特异性相关的基因或基因产物。 1. 这些基因或基因产物带有变异 2. 能引起更高的疾病风险
➢ 机制性靶点: 通过生物学观察发现，影响某一个分 子机制就足以获得显著的治疗效果。
(1) 在疾病相关的细胞和组织中测定该靶点的表达情况; (2) 调节靶点表达水平, 观察有无相应的表型变化; (3) 在动物模型上测定靶点与表型的关系。
靶点确证技术
(1) 微扰RNA(siRNA)和反义技术直接对mRNA进行调控； (2) 利用肽核酸、锁核酸、锌指、核酶在转录水平上对 mRNA进行调控。
• 化学基因组学（chemical genomics ）： 用小分子化合物 与未知生物功能的蛋白质相互作用，以确定细胞内蛋白质的 功能。
• 功能基因组学（Functional Genomics ）：又称后基因组学 （Postgenomics），在基因组或系统水平上全面分析基因 的功能，这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入对基 因组动态的生物学功能学研究。
确定基因和表型之间的关系 把编码目标蛋白的基因敲除，产生不在表达 该基因的动物，研究该目标蛋白的功能。 切除部分 --- 观察整体--- 推测功能
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6. 反义技术：根据核酸杂交原理，针对待研究靶点的核 苷酸序列，设计合成与之互补的DNA寡核苷酸系列。
反义寡聚核苷酸（ 由7到30个核苷 酸组成）与 mRNA特异性结 合，阻断翻译过 程
第二章 基于靶点的药物设计 Target Based Drug Design
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主要内容
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第一节 概 述
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主要内容
1.1 靶点内涵 1.2 靶点在药物研究中的意义 1.3 靶点的研究现状
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1.1 靶点内涵
• 靶点（target）：具有重要的生理或病理功能，能够与药 物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结合位 点。
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第二节 药物靶点的发现和确证
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2.1 药物靶点的发现
发现途径：
a 分子途径： 临床样本、细胞模型
b 系统途径： 临床患者、动物模型
系统途径距离疾病更为接近，情况更为复杂。
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例1 ：LDL受体的发现
• LDL受体：是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋白，可 以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合，介导LDL被细胞内 吞，循环中70%的LDL在肝脏被摄取并代谢掉。
现基 因 的 发
动转 物基
因
选高 通 量 筛
理证 实 原
化先 导 物 优
1. 人类 基因组计 划2.后基 因组时代
确定基因 的有效性
得到小 分子化 合物
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3. 人类遗传学基因识别方法
定位克隆 从一种致病基因的染色体定位出发逐步缩
小范围，最后克隆该基因。
系统的定位克隆工作
① 遗传学分析(确定致病基因染色体定位)
交换分析、连锁不平衡分析
② 分子生物学分析
染色体异常(缺失、易位等)分析、基因
文库的筛选与基因克隆
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4. 生化通路途径的研究
5. 基因敲除
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靶点优化
多个靶点都对某一疾病表型起决定作用， 优选出最佳靶点
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2.3 药物靶点研究的主要技术平台
• 1. 生物信息学 • 2. 基因芯片 • 3. 人类遗传学基因识别方法 • 4. 生化途径的研究 • 5. 基因敲除 • 6. 反义技术
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பைடு நூலகம்
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2. 基因芯片
在一块基片表面固定了序列已知的八核苷酸的 探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列，与基因 芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过 确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全 互补的探针序列。
这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些核酸或其他 物质。
• 类型:
基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子
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靶点特征:
1. 生物大分子; 2. 有结合位点; 3. 这个生物大分子和其他物质结合后发生结构变化, 而且
这个变化通常是可逆的; 4. 这个生物大分子通过结构变化可以发挥生理和病理的调
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降脂药物：考来烯胺、考来替泊 作用机制： 1. 增加肝脏LDL受体合成； 2. 阻止胆固醇或胆固醇从肠道吸收，
促进胆酸或胆固醇从粪便中排出； 3. 促进胆固醇降解。
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例2：Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）
一直困扰免疫学家的问题是，机体的免疫系统是通过何种方式识别病 原微生物，继而产生免疫应答的？这种免疫识别的机制是什么？
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TLR的发现
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2.2 药物靶点的识别和确证
靶点识别：是靶点评价的第一阶段，在此过
程中发现那些可能与疾病相关的分子。
正向识别过程（从表型到基因）：疾病——识别哪 些靶点与其相关。
逆向识别过程（从基因到表型）：改变某一靶点表 达——观测疾病相关现象变化。
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靶点确证
包括：
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1.3 靶点的研究现状
• 治疗药物的靶点约500个
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45% 28%
11% 5% 2% 2% 7%
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靶点研究技术
• 生物信息学 (Bioinformatics) ：利用信息科学、计算机科学 等学科对生物信息进行采集、处理、存储、分析和解释，阐 述生物大分子的存在和价值。
• 化学信息学(Chemoinformatics) ：从各种信息源中提取化学 信息数据，形成规则和原理，加速先导物的发现和优化。
节作用; 5. 这个物质结构变化的生理效应在机体复杂调控体系中占
有主导作用。
药物靶点
与药物作用对疾病治疗有效，毒副反应小。
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1.2 靶点在药物研究中的意义
• 1. 是药物发现途径中关键的第一步； • 2. 新颖的靶点意味着新的作用环节和机制，这样的新药有较强的竞争力； • 3. 新的靶点也很容易成为竞相开发的众矢之的。
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一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基 因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影 响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族 性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的 作用很小。
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针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：