咳嗽变异性哮喘

咳嗽变异性哮喘

咳嗽变异性哮喘（（cough variant asthma，CV A））慢性咳嗽常见的病因之一[1]，其临床特点是咳嗽持续或反复发作超过4w，少痰或无痰，昼夜均有咳嗽，运动时、感冒时、吸入冷空气后咳嗽加重，肺功能检查可发现可逆性气道阻塞，支气管激发试验阳性具有诊断意义，往往有个人或家族过敏史。目前认为，儿童中约30%的干咳是由CV A引起，而CV A患者中部分可发展成典型的哮喘，故认为CV A是典型哮喘的前驱状态[2]。

1发病机理

多数学者认为CV A与哮喘发病机理十分相同，99～100%的患者表现为持续的气道炎症和气道高反应性（AHR），但比典型哮喘程度为轻，其气道痉挛多发生于末梢气道，因而无或很少闻及哮鸣音，而哮喘的气道痉挛发生于小气道，常伴有肺内哮鸣。咳嗽的产生可能与气道炎症和气道平滑肌收缩刺激咳嗽反射感受器有关，也有认为，并无明显的平滑肌痉挛[3]。

2我国CV A诊断标准

①咳嗽持续或反复发作>4w，痰少，运动后加重，但无喘息发作；②症状多发生于零晨、夜间或就寝时；③季节性发病或接触刺激性气味即出现憋气、呛咳难忍等症状；④支气管激发试验阳性和（或）PEF每日变异率（连续监测1～2w）≥20%；⑤经抗生素及对症治疗>2w症状无改善，而抗过敏及支气管扩张剂有效；

⑥除外其他疾病引起的慢性咳嗽；⑦伴有下列一项或多项变态反应性疾病或病史：有过敏性鼻炎或过敏性皮炎史，外周血嗜酸细胞（EOS）增高或血清IgE>200ug/ml，痰中发现大量的EOS，皮肤过敏原试验阳性，有哮喘家族史[4]。

3鉴别诊断

3.1典型哮喘有报道CV A与哮喘组气道阻力均显著高于健康组，但哮喘组高于CV A组近1倍，组胺激发试验也有相同结果。提示气道阻力，对鉴别典型哮喘与CV A，了解预后，指导临床有重要意义。

3.2慢性阻塞性肺病（COPD）研究发现：①仅13.5%的COPD患者发现有AHR，而CV A是100%；②前者吸入乙酰甲胆导致AHR的浓度是后者5倍，说明前者AHR程度明显低于后者；③缓解期COPD组呼气流量指标（PEF、MMED、FEV1/FVC%）仍均显著降低，而缓解期CV A组此类指标基本正常，与健康人无显著差异（P>0.05）。提示COPD呼吸流量指标受限明显高于CV A，而且是不可逆的。

3.3胃食道返流病（GERD）是由于胃内容物频繁逆流入食管，刺激咽喉部而引起干咳，伴有反复性喘息、阵发性呼吸困难等气道高反应性症状。GERD的特点是好夜间发作，以喘息性咳嗽为主，肺内可闻及干、湿啰音。该病与哮喘关

系密切，其可能的发病机理：①食道内有酸受体，受迷走神经的支配，返流入食道的胃酸通过酸受体使迷走神经兴奋，产生气道收缩，但这种作用微弱，不可能单独致病；②食道内酸刺激和其他刺激共同作用产生气道收缩，同时气道对组胺、乙酰胆碱等介质所致的气道收缩敏感性明显升高；③通过返流入食管的胃酸进一步进入气道，这一作用对肺功能的影响增大，直接的化学刺激和化学炎症致气道收缩，产生哮喘[5]。结合24h食管PH监测阳性，H2拮抗剂、胃肠动力药及质子泵抑制剂治疗有效，激素和支气管扩张剂治疗无效，上述特点可与CV A鉴别。

3.4后鼻道分泌物下滴综合征（PNDS）是由于上呼吸道感染，如感冒、鼻炎、鼻窦炎等形成的鼻腔分泌物经后鼻道流入咽后壁，刺激咽后部所引起的反射性咳嗽。临床特点是慢性咳嗽、伴或不伴咳痰，咳嗽以夜间和清晨为重。同时，患儿有鼻塞，感到似乎有东西滴入咽后壁，需要经常清嗓。多因病毒感染、过敏性和血管运动性鼻炎引起。PNDS的咳嗽可能由含有炎性介质的分泌物刺激咽喉部的咳嗽反射感受器而引起，H1受体拮抗剂对约60%的患者有效，若同时加用激素局部用药可提高疗效[6]。

3.5支气管内膜结核其临床表现为慢性咳嗽，伴有低热、盗汗、消瘦等结核中毒症状，痰中易查到抗酸杆菌，胸片可见有原发性病灶，肺功能多数正常，激素治疗可使结核灶扩散，支气管扩张剂无效，抗结核治疗有效。

3.6过敏性咳嗽是一种特发性过敏性疾病，临床特点为干咳、不伴喘息及呼吸困难，气道反应性正常，胸部X线检查亦正常，不会发展成为哮喘，但可有其他过敏性疾病伴随。治疗以糖皮质激素和抗过敏药为主，无需使用支气管扩张剂。

3.7血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）它引起的咳嗽是药物反应且与计量无关，可能是ACE受抑制后体内的激肽、P物质、组胺、神经肽Y积聚和PGE2合成增加，刺激气道内的C神经纤维感受器所引起。发病率约为0.2～5.3%。其特点是应用该类药物数周～数月内出现干咳为主，停药后1w内咳嗽停止，无AHR，H1拮抗剂和支气管扩张剂对咳嗽无效可与CV A鉴别。

4治疗

CV A本身不会有生命危险，但咳嗽症状对日常工作、学习、生活和休息会造成很大影响。CV A与哮喘一样有易复发性，所以在疾病稳定期的脱敏和维持吸入激素治疗。CV A治疗原则应以抗炎为主，扩张支气管治疗为辅，大多数患者吸人小剂量糖皮质激素加β激动剂即可，很少需要口服糖皮质激素治疗，治疗时间不少于6～8w。

4.1抗炎治疗

4.1.1肾上腺糖皮质激素糖皮质激素能抑制巨噬细胞及EOS释放递质，减轻炎症所致的毛细血管渗漏，能抑制肥大细胞释放递质，抑制炎性细胞，抑制支气管腺体的过度分泌，对受损上皮起抗炎再生作用，并且可以增加β-受体激动剂

的支气管舒张作用。多选用吸入疗法，因为吸入的药物可直接作用于呼吸道粘膜及粘膜下受體，局部发挥抗炎作用比口服和全身用药见效块，药量小，疗效高，不良反应少。

4.1.2白三烯调节剂白三烯是引发支气管哮喘的主要递质，与受体结合后可产生EOS聚集，局部组织水肿，粘膜分泌增多与支气管痉挛，从而引发哮喘发作。白三烯调节剂是一类新的非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛。目前应用于儿童临床的主要为LTRA，可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿。LTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛。该药耐受性好，副作用少，服用方便。目前临床常用的制剂为孟鲁司特片：≥15岁，10mg，1次/d；6～14岁，5mg，1次/d；2～5岁，4mg，1次/d。孟鲁司特颗粒剂（4mg）可用于1岁以上儿童。4.2支气管扩张剂

4.2.1 β2-受体激动剂β2-受体激动剂可通过激动呼吸道的β2，受体，激活腺苷酸环化酶，是细胞内的cAMP含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌，抑制过敏递质释放，增加纤毛运动，降低血管通透性而发挥平喘作用。适用于各种程度的CV A患者，目前多采用定量吸入剂或溶液雾化治疗，临床常用药物有沙丁氨醇、特布他林、吡布特罗，但药效只能维持4～6h，其不良反应主要有震颤、心动过速，长期、大量使用β2-受体激动剂可使机体β2-受体数量减少或敏感性减低，因此建议按需短期使用。

4.2.2茶碱类药物氨茶碱通过抑制磷酸二酯酶，减少cAMP降解，抑制炎性递质的释放，降低血管通透性，增加呼吸肌的收缩力，促进体内儿茶酚胺的分泌，改善心功能，兴奋呼吸中枢[7]。另外，还可以选择性地抑制3型磷酸二酯酶（PDE3）和PDE4，使细胞内cAMP浓度增加从而扩张支气管，同时抑制多种炎性递质的释放，具有明显的抗过敏、抗炎、抗血小板作用。其治疗浓度范围有限，因此必须监测血或尿中的茶碱浓度并调整剂量，以免发生严重的不良反应[8]。

4.2.3抗胆碱能药物吸入溴化异丙托溴铵ug/ml通过降低迷走神经张力、减少环磷酸鸟苷（cGMP）产量使支气管平滑肌舒张。吸入溴化异丙托溴铵的循环吸收量极少，且无明显中枢神经系统及全身不良反应，并且与β2-受体激动剂、激素、茶碱具有协同作用[9]。

综上所述，CV A治疗的关键在于明确诊断，但由于本病仅以慢性反复发作性咳嗽为特征，肺部听诊无喘鸣，胸部检查无阳性，目前最有诊断价值为支气管激发试验呈阳性，表现为BHR。为避免一种药物大剂量使用引起不良反应，治疗多采用联合疗法，在激素和支气管扩张剂应用的基础上加用其他类药物，并在症状缓解期应坚持用药，加强随访，监测病情变化，避免或减少其发展为哮喘的可能性[10]。

参考文献：