美洛昔康纳米混悬液制备及制剂实验研究

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纳米混悬剂

制剂制备
纳米混悬剂的制备主要有两个方面，即处方筛选和工艺优化。处方筛选主要是选择表面活性剂的种类及其用量，以提高产品的长期稳定性；工艺优化是通过调整生产工艺如高压均质机的压力和循环次数等参数，获得理想的粒径分布。
表面活性剂的筛选
为了制备稳定的纳米混悬剂，避免纳米粒子的凝聚和增大，必须筛选恰当的表面活性剂。一般可选择离子型和非离子型表面活性剂，离子型表面活性剂可使纳米粒子间产生静电排斥；非离子聚合物则使纳米粒子间产生立体排斥。研究显示，合用两种类型的表面活性剂可以使制剂具有更好的长期稳定性。
由于微量沉淀法是将药物从溶解状态转化为混悬状态，因而消耗的机械力比直接均质法小，适用于稳定性较差的药物。但是由于制备过程中使用了有机溶剂，可能会导致有机溶剂残留的问题，并且可能在去除有机溶剂时造成药物粒径的变化。
乳化均质法(lipid emulsions)
乳化均质法是将药物首先制备成O/W型纳米乳，然后控制药物在乳滴中析出制得纳米混悬剂。首先将药物溶解在一种与水不互溶的有机溶剂中（如乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、氯仿等）；然后将药液加入到含有表面活性剂的水溶液中，使用高剪切搅拌器搅拌形成初乳，然后使用高压均质机将初乳进一步均化为纳米乳，最后将纳米乳加入到大量水中，使内相有机溶剂向水相扩散，同时析出药物纳米颗粒。药物析出的同时结合使用高压均质机可以得到更好的粒径分布。利用此方法研制的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂（Abraxane）已在美国上市。
理化性质评价
当固体颗粒的粒径小于1～2μm时，粒子的饱和溶解度受到粒径大小的影响，即小粒子的溶解度大，而大粒子的溶解度小，这便导致小粒子逐渐溶解而大粒子逐渐变大，该现象称为奥氏熟化现象（Ostwald ripening）。为了防止这种现象的发生，必须筛选适当的处方增加纳米混悬剂的物理稳定性，同时优化制备工艺保证最终产品具有较窄的粒径分布。此外，为了研究药物纳米混悬剂的释药性能，还需要对药物的晶型、释药速率等进行考察。

高效液相色谱法测定美洛昔康注射液中美洛昔康的含量

科学技术创新2020.15高效液相色谱法测定美洛昔康注射液中美洛昔康的含量张浩然张亦菲徐汀田恺华贤辉黄家莺*（上海市兽药饲料检测所，上海201103）美洛昔康属于烯醇酰胺类非甾体抗炎药，最早由勃林格殷格翰公司研制[1]。

研究表明，美洛昔康对环氧化酶-2（COX-2）有选择性抑制作用，解热镇痛及抗炎性作用较高，对胃肠道、肾脏副作用较低[2]，主要用于风湿关节炎[3]、骨关节炎的治疗[4]及术后止痛[5]。

目前，对于美洛昔康的测定，主要有电化学法[6]和紫外分光光度法[7]，这两种方法虽有一定的准确性，但难以适应大批量检测。

而液相色谱法较多报道于血清中美洛昔康的检测[8-9]，且条件繁琐。

本文根据注射液的特点，建立了高效液相色谱法测定美洛昔康注射液中美洛昔康的含量，该方法简单快速，具有良好的精密度和准确度，能够满足质量控制需求。

1仪器与试药1.1仪器高效液相色谱仪：Agilent 1100，安捷伦科技有限公司，Waters e2695，沃特世公司；电子天平：感量0.01mg ，AB265-S ，梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司；纯水机：Molatom 1810A ，中国重庆摩尔水处理设备有限公司。

1.2试药美洛昔康对照品（中国食品药品检定研究院，批号为100679-201102，含量99.9%）；实验用水（电阻率>18M Ω·cm ，符合GB/T6682一级用水的规定）；醋酸铵（分析纯）；氢氧化钠（分析纯）；甲醇（色谱纯）；美洛昔康注射液（鲁舍里乐药业有限公司提供，批号1801001、1801002及1805003）。

2方法与结果2.1色谱条件采用ODSC 18色谱柱（柱长150mm ，内径4.6mm ，粒径5μm ），以甲醇-0.lmol/L 醋酸铵溶液（1:1）为流动相流动相；流速为1mL/min ；进样量为20μL ；检测波长为270nm 。

典型色谱图见图1。

图1美洛昔康对照品的典型色谱图2.2溶液的制备2.2.1供试品溶液的制备。

美洛昔康干混悬剂的制备及其处方因素考察

ＴｈｅＭｅｌｏｘｉｃａｉｎｄｙｒｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｉｓｐｒｅｐａｒｅｄａｎｄｉｔｓｑｕａｌｉｔｙｍｅｅｔｓｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏ — ｐｏｅｉａｏｎｄｒｙｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ．
（ＺｈｕｈａｉＣａｍｐｕｓｏｆＺｕｎｙｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＺｈｕｈａｉ５１９０４１，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｐｔｉｍｉｚｅｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＭｅｌｏｘｉｃａｉｎｄｒｙｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｎｄｔｏｓｔｕｄｙｉｔｓｐｒｅ —
ＨＰＭＣ（Ｅ５０）０．８％，ＳＤＳ０．５％，ｓｉｌｉｃａｇｅｌ０．５％，ｐｉｎｅａｐｐｌｅｓｃｅｎｔ１％，ｓｕｃｒｏｓｅ９６．４５％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｍｅｌｏｘｉｃａｉｎ；ｄｙｒｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ；ｔｈｅｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎｖｏｌｕｍｅｒａｔｉｏｓ

美洛昔康片的工艺研究与质量控制

体中指示剂的颜色变成黄绿色后加蒸馏水至20mL,混匀。

取3～4mL,加适量活性炭混匀离心,取上清液1mL作检测。

21212H YP的测定:按如上方法得到空白管、标准管、测定管,分别按羟脯氨酸测试盒说明书操作,最后取上清液在酶标测定仪450nm测吸光度A值。

羟脯氨酸的计算:羟脯氨酸含量=[(测定管A值-空白管A值)/(标准管A值-空白管A值)]×标准管含量×(水解液总体积/取样量)。

3　结果H YP是衡量肺组织胶原的一个重要指标,用碱水解法测定大鼠肺组织匀浆中羟脯氨酸的含量以观察海藻多糖对肺组织胶原的影响。

结果表明:BL M造模第7、28天时,给药组的低、高剂量组与模型组比较有明显降低(P<0105);第14天时与模型组比较,高剂量组有明显降低(P<0105)。

表1海藻多糖对纤维化大鼠肺组织羟脯氨酸含量影响(n=4, x±s,μg·g-1)天数空白对照组低剂量组高剂量组模型组0016262±011517018191±011922　017867±011204　016350±011203 7016892±011008017713±010601*017358±010711*019803±011786#　14017015±011522019906±010807　018389±011106*111244±011092## 28017042±011789110598±011374*110622±011297*113446±011406##　注:#P<0105,##P<0101vs空白对照组;3P<0105vs模型组4　讨论肺纤维化疾病以弥散性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理改变为特征,是各种肺病的最终结果。

美洛昔康的研究进展分析

摘　要：解析美洛昔康在中国的专利概况，为国内制药企业制定研发战略提供参考。

对1996至2018年间美洛昔康在中国的专利信息进行统计处理，美洛昔康在国内具有一系列剂型、用途、工艺和组方专利，保护期限各不相同，我国企业需认真研究，以制定有效的研发策略。

关键词：美洛昔康；解热镇痛药；专利分析美洛昔康是一种稀醇酰胺类的新型非甾体抗炎药，白色或淡黄色结晶或结晶体性粉末，对光不敏感，化学性质稳定，几乎不溶于水，为难渗透性药物。

经口给药吸收良好，进食时服药对药物的吸收没有影响。

在血浆中99%以上的药物与血浆蛋白结合；体内消除半衰期长，每天口服1次即可达到相对稳定的血药浓度；美洛昔康能很好的穿透滑液，浓度接近血浆中的一半；美洛昔康主要通过氧化噻唑基部分的甲基进行生物代谢，彻底代谢的产物通过肾脏和肠道排泄。

全世界第一个上市的选择性COX-2抑制剂，1996年初由勃林格公司开发研制成功，并在德国首先上市，上市后两年销售超过3亿片，其独特的疗效及胃肠安全性深获临床医生好评。

美洛昔康具有较强的抗炎、镇痛、解热等作用，同时不影响COX-1的活性，避免产生其他非甾体抗炎药的消化道溃疡、出血及肾脏损伤等副作用。

德、美、英等多个国家已在兽医临床上应用，取得了良好效果，美洛昔康在临床上的地位及市场潜力，国内企业也予以关注，目前在宠物上也开始广泛应用。

为了使相关企业了解该药自1996至2018年间的专利信息进行统计分析，为相关企业制定研发战略提供参考。

1　数据的获取以美洛昔康为关键词，在中国专利文献检索系统（CNPAT）和国家知识产权局IPC分类中进行检索，通过类目A61P29（非甾体类抗炎药），得到非甾体类抗炎药的专利信息，从中找到有关美洛昔康的专利信息；以美洛昔康作为关键词，在soopat和中国知网上进行专利文献检索，得到有关美洛昔康专利信息，以及查询美国FDA 网站上的橙皮书中所列美洛昔康的专利信息，再同族专利中检索出中国专利。

一种纳米炭混悬注射液的制备方法和应用[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011061799.7(22)申请日 2020.09.30(71)申请人四川瀛瑞医药科技有限公司地址 610041 四川省成都高新区天府大道北段1480号1栋1-5层(72)发明人唐小海　曾诚　(74)专利代理机构北京中政联科专利代理事务所(普通合伙) 11489代理人陈超(51)Int.Cl.A61K 9/08(2006.01)A61K 47/10(2006.01)A61K 49/00(2006.01)B82Y 5/00(2011.01)(54)发明名称一种纳米炭混悬注射液的制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种纳米炭混悬注射液，每1000mL纳米炭混悬注射液中，包括：纳米炭20～100g，助悬剂17～30g，pH调节剂2～4g，氯化钠8～10g，余量为注射用水；并具体公开了其制备方法，本发明采用泊洛沙姆作为助悬剂，克服了现有技术助悬剂有溶血性风险、现有方法工艺复杂以及产品稳定性差的缺陷，并且进一步规范了纳米炭原料的使用以及前处理步骤，获得了热源低、稳定性好的纳米炭注射液，利于工业化生产。

权利要求书1页说明书11页CN 112168775 A 2021.01.05C N 112168775A1.一种纳米炭混悬注射液，其特征在于，每1000mL纳米炭混悬注射液中，包括：纳米炭20～100g，助悬剂17～30g，pH调节剂2～4g，氯化钠8～10g，余量为注射用水；优选的，每1000mL纳米炭混悬注射液中，包括：纳米炭50g，助悬剂20g，pH调节剂3g，氯化钠9g，余量为注射用水。

2.根据权利要求1所述的纳米炭混悬注射液，其特征在于，所述纳米炭为纳米炭颗粒、石墨烯中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的纳米炭混悬注射液，其特征在于，所述纳米炭的粒径为100nm ～220nm。

一种难溶性药物纳米混悬液的制备方法[发明专利]

专利名称：一种难溶性药物纳米混悬液的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：何军,杨亚妮,顾艳,王冠茹,吕鹏,鞠晓莉,张薇薇,卞玮,倪美萍,李晓燕,孙国昊
申请号：CN201610192782.2
申请日：20160330
公开号：CN107281100A
公开日：
20171024
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种难溶性药物纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤：(1)将难溶性药物分散在含有稳定剂的水溶液中，得初悬液；所述的难溶性药物与所述的稳定剂的质量比为2.5:1～8:1；
(2)将步骤(1)制得的初悬液经过高速剪切，得粗悬液；(3)将步骤(2)制得的粗悬液经微射流高压均质，得到所述的难溶性药物纳米混悬液；所述的难溶性药物纳米混悬液中的药物浓度为150～
300mg/mL。

本发明所述制备方法中，没有有机溶剂的使用，制备工艺简单，重现性好，安全性好；且制得的难溶性药物纳米混悬液中，药物浓度可达到150～300mg/mL，药物粒径小，分布均一。

申请人：上海现代药物制剂工程研究中心有限公司
地址：201203 上海市浦东新区张江高科技园区哈雷路1111号
国籍：CN
代理机构：上海弼兴律师事务所
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一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用[发明专利]

专利名称：一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用专利类型：发明专利
发明人：王青松,周文亮,武曲,邹丽敏
申请号：CN201910390430.1
申请日：20190510
公开号：CN110464846A
公开日：
20191119
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物制剂领域，涉及一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用。

本发明的一个方面提供一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康和潜溶剂，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂。

本发明的另一方面提供另一种组合物，所述组合物包含美洛昔康、溶剂和pH调节剂，所述pH调节剂至少包含枸橼酸。

本发明的药物组合物能够显著提高美洛昔康在液体制剂中的溶解度，以及优异的稳定性。

本发明提供的美洛昔康组合物甚至可以直接用于静脉推注给药，快速达到术后镇痛的有效治疗浓度。

另外，该组合物制备工艺简单，室温下短时间内搅拌分散即可完成，易实现放大生产。

申请人：南京清普生物科技有限公司
地址：210033 江苏省南京市栖霞区纬地路9号F7栋822室
国籍：CN
代理机构：北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)
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自制美洛昔康注射液装量、可见异物及无菌检查

山东畜牧兽医2020年第41卷8自制美洛昔康注射液装量、可见异物及无菌检查郭华亮王强董凤妍徐海生李法红（山东金瑞生物科技有限公司山东潍坊261061）摘要本试验主要针对美洛昔康注射液的装量、可见异物及无菌方面进行了检查，结果显示：3个批次的美洛昔康注射液平均装量在50.3~51.2ml之间，单个样品的装量都在表示量的97%以上，符合注射液装量要求；3个批次美洛昔康注射液样品均未检出明显可见异物，均符合规定；无菌检查显示3个批次的美洛昔康注射均无菌，合格率100%，符合注射液要求。

关键词美洛昔康装量注射液可见异物无菌检查中图分类号：S859.79 文献标识码：A 文章编号：1007-1733(2020)07-0008-03非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前广泛用于治疗急性和慢性炎症及疼痛的药物，其作用机制是通过抑制环氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(prostaglandins，PGs)的合成。

然而大多数NSAIDs的使用受到与之相关的副作用，特别是胃肠副作用高发生率所限制[1, 2]。

我国现有兽用NSAIDs品种单一，临床使用中副作用较为明显，因此，寻找副作用小的NSAIDs是兽医临床急需解决的问题[3、4]。

美洛昔康(Meloxicam)是一种烯醇酰胺类的新型非甾体抗炎药，化学名为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[5]，是勃林格殷格翰(Boehringer In－gelheim)公司1996年研发上市的一种新型倾向性环氧化酶2抑制剂，临床研究表明美洛昔康具有较强的抗炎活性，胃肠道和肾耐受性优于其他的非甾体抗炎药[6]，临床广泛应用于牛呼吸道疾病、犊牛腹泻、奶牛乳腺炎以及猪非感染性运动异常以减轻跛行与炎症[7]；与适宜的抗生素合用，辅助治疗产后败血症与毒血症[8]。

目前国内批准勃林格殷格翰公司进口的美洛昔康注射液最高含量达到2%。

纳米结晶混悬剂的研究进展

纳米结晶混悬剂的研究进展发表时间：2013-01-24T10:09:13.843Z 来源：《中外健康文摘》2012年第43期供稿作者：刘强[导读] 口服是纳米混悬剂最常用的给药途径，作用于胃肠道，常用于抗胃肠道感染。

刘强（胜利石油管理局胜北医院山东东营 257064）【中图分类号】R944.9 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）43-0067-03纳米结晶混悬剂（nanosuspension）是20世纪90年代发展起来的一种可解决难溶性药物生物利用度低的新型混悬给药系统，是药物不借任何载体，在稳定剂的存在下通过某种技术直接分散在水中形成的粒径在100—1000nm的一种稳定的混悬给药体系。

现在新研制出的大部分化学合成或者天然提取药物普遍存在溶解度低，溶解速率慢的问题，从而影响了生物利用度，限制了临床应用[1]。

在纳米混悬剂中，药物的粒径范围在100—1000nm，根据Calvin方程，增加了药物的溶解度；根据Noyes—Whitney方程，由于晶体溶解度（CS）和比表面积（S）的增大，药物的溶解速率也大大增加；药物纳米结晶表现出的生物黏附性，增加了药物在胃肠的滞留时间，这些都促进了药物经口服的吸收，提高了难溶性药物的生物利用度。

纳米混悬剂具有良好的物理化学稳定性，还可以经过冻干或喷雾制成固体粉末，或制成片剂、颗粒剂等其他固态制剂。

纳米混悬剂可以经口服给药，定位于胃肠道上皮细胞；由于纳米混悬体系粒径<5μm，不会引起毛细血管阻塞，也可以经静脉注射给药，靶向MPS（Mononuclear phagocyte system）系统或中枢组织；也可以用于肺部或眼部给药等[2]。

1 纳米混悬剂的制备1.1 制备方法的研究1.1.1 溶剂扩散法(Solvent Diffusion Method)此法是将难溶性药物溶解到与水互溶或部分互溶的某种溶剂中，然后将溶液在搅拌下注入到溶有表面活性剂的水中，以某种方法除去有机溶剂后就得到了纳米混悬剂。

美洛昔康纳米混悬液制备及制剂实验研究

美洛昔康纳米混悬液制备及制剂实验研究据统计,目前约40%以上具有药物活性的化合物难溶于水,此问题阻碍了这些活性物质被进一步开发利用,因此越来越多解决该问题的方法出现,例如加入助溶剂,制成固体分散体,乳剂,纳米颗粒载体等等,但这些方法需要加入大量的助溶剂或有机溶剂,会对人体产生严重的毒副作用。

而纳米混悬液(纳米晶体)技术是通过机械力或沉淀法将药物颗粒降至纳米级,并通过表面活性剂稳定形成的亚微米胶体分散体。

该技术不需要加入过多的赋形剂或载体基质,而且具有溶解性好,载药量高,成本低及药物使用范围广等优点。

美洛昔康(MLX)不仅是一种抗炎镇痛类药物,而且目前有研究报道MLX也可作为抗癌药的候选物,但在生理pH下水溶性差阻碍了MLX的广泛应用,因此选为本课题模型药物。

本课题主要采用研磨法(WBM),高压均质法(HPH)和沉淀法制备MLX纳米混悬液。

在实验中先对WBM中的表面活性剂浓度、研磨介质量及药物浓度进行单因素实验探究确定最优范围,在此基础进行响应面设计,利用粒径大小作为参考指标,最终分析得到的最优条件是研磨球与水比例1:2(体积比),药物浓度1%,表面活性剂浓度0.5%,按照此条件制备的混悬液粒径为443 nm;高压均质法,单因素实验确定循环压力、循环次数及药物浓度的最优范围,在此基础进行响应面设计确定最优条件为工作压力1300 bar,循环次数20次,药物浓度1%,得到的粒径大小为374 nm;超声-沉淀法的影响因素主要考虑超声功率、药物在有机溶剂中的浓度、有机相与水相比例及加药方式,单因素确定主要因素最优范围,响应面设计确定最优制备条件为超声功率为600 W,药物在有机溶剂中的浓度是4%,DMSO与水比例为1:4,得到的混悬液粒径为339 nm。

本课题主要采用两种方法制备胶囊,一种是传统的两步法(先冷冻干燥成粉末再制备),而纳米混悬液被干燥成粉末往往过程复杂;另一种方法是本实验创造性的将纳米混悬液直接作为润湿剂进行胶囊的制备,此方法省去了冷冻干燥步骤,同时对两种方法制备的胶囊进行溶出探究,发现新方法较两步法在溶出速率上展现出优势。

治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎的美洛昔康注射液及其制备方法[

专利名称：治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎的美洛昔康注射液及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：李君海,高红梅,白冰,常红,赵源慧
申请号：CN201310699361.5
申请日：20131218
公开号：CN103690480A
公开日：
20140402
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：一种治疗人类风湿性关节炎、骨性关节炎的美洛昔康注射液及其制剂的制备方法，注射液组成为（以每1500毫升计）：美洛昔康：7.0～20g、葡甲胺：5～9.45g、聚乙二醇-400：20～150g、泊洛沙姆：20～75g、甘氨酸：3～9g、氯化钠：1.5～5.25g、氢氧化钠：0.225～2.25g。

制备方法为（以制备量1500毫升计）配料罐内加1000ml注射用水，加葡甲胺、聚乙二醇-400、泊洛沙姆、氯化钠、甘氨酸及氢氧化钠，溶解后再加入美洛昔康，搅拌下升温至80℃溶解，加0.05g针用活性炭，搅拌吸附，粗滤去炭，加注射用水至1500ml，用0.45μm滤膜过滤至澄明，灌封于安瓿中，灭菌。

本发明的积极效果是：具有吸收快，生物利用率高，不受消化道中的pH、酶、食物等影响，疗效大有提升。

申请人：吉林修正药业新药开发有限公司
地址：130103 吉林省长春市高新区顺达路1369号
国籍：CN
代理机构：吉林省长春市新时代专利商标代理有限公司
代理人：孙国振
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