实验动物

1.1高脂饲料法
高脂饲料饲喂法是最常用的造模方法之一，通常在基础 日粮中添加不同比例的猪油、胆固醇、胆酸钠、葡萄糖、 蛋黄粉、丙基硫氧嘧啶等，配方组成有许多相似之处， 其中丙基硫氧嘧啶为甲状腺抑制药物，有生血脂的作用。 而胆盐可促进胆固醇的吸收，研究证实，配方中加入胆 盐效果明显。 高脂饲料法造模操作简便，大鼠自主采食，更接近正常 的生活状态，几乎无刺激，且与人类高脂血症形成过程 较为相似。 长期饲喂高脂饲料动物容易“厌食”，且造模周期较长， 进食量也不易精确掌握，各指标的个体差异性也较大。
6 结语
实验动物模型在科学实验和药物研发中占有重要地位， 造模成功与否直接影响整个实验的准确性和代表性。 但由于实验指标、实验条件和实验经费 等因素的制约，在选择动物模型时就要对不同动物以 及不同的造模方法进行取舍，根据实验目的找到最合 适的动物模型。 在高脂血症模型中，大鼠、小鼠应用比较广泛，技术 方法更成熟，实用性强，但也存在各自的缺点; 而豚鼠、 金黄地鼠、长爪沙鼠虽然在实验应用方面相对较少， 但其脂类代谢方式与人类更为相似，尽管也存在着一 定的缺陷，但应用前景十分广阔，应该引起足够重视。
4 金黄地鼠
金黄地鼠作为高脂血症动物模型，在国内外越来越多地被选用。 内源性胆固醇大鼠的肝外合成比例只有35% ，而金黄地鼠肝 外合成比例约为85% ，与人类更为接近。 与大鼠模型相比，金黄地鼠高脂血症模型具有以下优点: 1) 脂类代谢特征更接近人类，能更真实地反映药物特点; 2) 对高脂饲料更敏感，较低含量的胆固醇即可建立理想的动 物模型; 3) 建立高脂血症模型所需时间更短，更稳定，是研究人类脂 类代谢较好的模型。 但金黄地鼠存在血量少、尾部采血困难、性情不如大鼠温顺等 缺点。
• 大鼠在脂质代谢研究中是一种使用最广泛的实验动 物，具有成本低、易于饲养、抗病力强、适用范围 广、实验操作简便、易于造模、重复效果好、模型 稳定性好、实验条件易于控制和取血量大等优点， 但其与人类脂质代谢机制存在着差异，大鼠血浆胆 固醇的主要载体是高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C) ， 而人类是以低密度脂蛋白胆固醇 ( LDL-C) 为主要载 体。常用的大鼠高脂血症模型有如下几种。
高脂饮食法
高脂乳剂灌胃 法
符合人类因 饮食形成高 脂血症过程 的特点
造模时间较 长，个体差 异模型动物 之间指标的 均一性较差
保证个体 间高脂乳 剂摄入量 的统一
对Байду номын сангаас物的 刺激较大， 动物长期 处于应激 状态影响 实验结果
转基 因造 模法
均一性和稳定性较好，且 可遗传
成本较高，技术相对复杂， 适合于特定目的的实验
1. 4 自发性高脂血症大鼠
2 小鼠
• 小鼠价格便宜，造模成本低，采样方便，但采血 量少，限制了指标的检测。小鼠机体缺乏胆固醇 转运蛋白，血清中70% 的高总胆固醇（TC）都 以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的形式存在， 不易形成AS （强直性脊柱炎），只适合单纯的 高脂血症研究。
2. 1 高脂物质摄入法
①EXHc 大鼠 EXHc 大鼠由对胆固醇敏感的JCL 大鼠和SD 大鼠 培育来，EXHc 与普通大鼠比更容易形成高脂血症， 脂质容易在大动脉、冠状动脉沉着，但不宜发展 为AS（强直性脊柱炎），可作为动脉脂肪浸润模 型使用。 ②ALR 和NAR 大鼠 ALR 和NAR 大鼠是自发性高脂血症伴随动脉硬化 症大鼠。 ALR 大鼠动脉易发生高脂血症和脂肪沉着。NAR 大鼠在正常血压时易发生AS，同时在小动脉有结 节状脂肪沉积。 ALR 和NAR 大鼠可用于高脂血症和早期动脉粥样 硬化的研究。
3 豚鼠
豚鼠性情温顺、易于饲养、可采血量大，且对高脂 饲料尤其是高胆固醇饲料敏感性较高，通常饲料中 添加少量的胆固醇便可造成较为明显的高胆固醇血 症，尤其血浆低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C ）升 高变化最为显著。
与大鼠模型相比，豚鼠高脂血症模型具有以下优点: 1)豚鼠对胆固醇的敏感性明显高于大鼠。 2)豚鼠机体对药物疗法、低密度脂蛋白胆固醇分解代谢、胆固醇 的合成等的反应与临床观察到的人类反应相同。 3)血清胆固醇大部分由低密度脂蛋白胆固醇转运，与人类具有相 同的机制 4)肝脏合成内源性胆固醇的比例也与人类相似，比大鼠低得多。 5)在给予高脂饲料或乳剂时，由于豚鼠的自身调节胆固醇的能力 较差，所以更容易形成僵直性脊柱炎，这对于深入研究降脂药物 的机制具有重要作用，因此豚鼠是一种很好的高血脂症模型动物。
1. 3 注射法
①采用75% 蛋黄乳液对SD大鼠进行一次性腹腔注射， 第2天即可形成高脂血症模型，并可持续5d保持较高的 血脂水平。 ②用泰洛沙泊350 mg / kg 对Wister大鼠进行腹腔注射 后，20h 即可造模成功。 这两种方法操作简便，明显加快了造模速度，用量可 以控制。
与人类高脂血症的形成机制差别较大，对动物有刺激， 可用于药物的初步筛选和单纯的高脂血症研究，而对 于机理性研究方面有一定局限。
1. 2 高脂乳剂法
由于高脂饲料法存在不足，有些学者在正常饮食的基 础上给大鼠灌胃高脂乳剂，取得了不错的效果。研究 发现，若猪油和胆固醇含量过低则造模不成功，过高 会增加乳剂的粘稠度，堵塞针头，动物死亡率增加。 此法造模的效果类似于低HDL-C（高密度脂蛋白胆固 醇)型高脂血症，而在脂肪乳剂中加入葡萄糖效果则与 高TC(高总胆固醇)血症相似。 高脂乳剂灌胃法可避免摄食不均而造成个体的血脂水 平差异过大。 灌胃法工作量相对较大，且对动物有刺激，不符合人 类高脂血症的形成过程，若灌胃剂量较大还容易引起 动物腹泻。
• 在建立高脂血症模型时通常采用高脂饲料饲喂 法或高脂乳剂灌胃法，配方成分与大鼠配方相 似。 • 这两种方法成本低廉，应用广泛，但也存在与 大鼠相似的问题，有待进一步优化。
2. 2 转基因高血脂小鼠模型
随着分子生物学技术的快速发展，出现了转基因高 脂血症实验动物模型，其中以小鼠的技术最为成熟。 该类模型主要通过调控蛋白酯酶基因表达和载脂蛋 白基因表达的方式来构建。 转基因方法只用于特定的实验目的，而且技术难度 较大，成本较高，转基因方法建立的动物模型将会 在理想的药效评估和机制分析中发挥重要作用。
• 寻找高脂血症的发病原因，探求其治疗方法已经成了医药 学界甚为关注的问题，而选择理想的高脂血症动物模型是 开展相关实验、研究脂质代谢紊乱的关键。
• 国内外的学者已应用大鼠、小鼠、家兔、金黄地鼠等实验 动物建立了高脂血症动物模型。本文就对几种常见高脂血 症实验动物模型以及造模方法加以综述。
1 大鼠
2. 3 注射法
注射法简便快速，在小鼠的应用要比大鼠多，药物与 方法均类似，但也存在与大鼠相同的问题，有待于进 一步优化。
2. 4 自发性高脂血症小鼠
近交系NJS 小鼠是在固定的普通日粮饲喂条件下，采 用高度近交与定向选育的手段育成的一株自发性高胆 固醇血症动物。8 月龄后主动脉能发生脂纹期变，该 品系可作为动脉粥样硬化研究动物模型。
自发性 高脂血 症动物 模型
症状稳定，可遗传，与人类高 脂血症的形成机制有着不同程 度的相似，极具应用价值
成本相对较高
5兔
• 兔是最早用于制造高脂血症模型的动物，具有成模 速度快、重复性好、成本低等优点。
• 有研究表明，家兔高脂血症模型比大鼠模型易形成， 实验中出现肝脂肪变性的程度与时间也较早。 • 但实验后期家兔进食差，容易发生猝死，并有腹膜炎 等现象，这可能与家兔为草食性动物，对外源性胆固 醇吸收率较高，血中高密度脂蛋白胆固醇含量偏低， 对血中脂质清除率较低有关。此外，兔的脂质代谢过 程与人类差距较大，所以兔高脂血症模型已逐渐被其 他动物模型所代替。
高脂血症实验动物模型研 究概述
• 据现代医学疾病监控的数据显示，全世界每天因高血脂 症引发的心脑血管疾病死亡人数3600人之多，我国每年 因高血脂引起的心梗、脑梗、中风、偏瘫、致残、致死 人数以每年递增12%的速度上升。目前，我国 1/3 的成 年人血脂普遍偏高，每年导致中风的病人近350 万人， 高血脂症已成为人类健康的第一隐形杀手。
何谓高血脂
• 高血脂症是一种全身性疾病，该病症在中老年人中较 为常见，据统计，50～65 岁以上中老年人高血脂症的 总检出率男性为13.8%，女性为23.5%。所谓高血脂症 是指血液中一种或几种脂质含量高于正常范围。 • 高血脂症可因所含血脂成分不同，而分为高胆固醇血 症、高甘油三酯血症和高胆固醇高甘油三酯血症。 • 高血脂症有原发性和继发性之分。原发性高血脂症发 病原因尚不清楚，大多数病人都是家族史和遗传史， 需要给予降血脂治疗。继发性高血脂症常常是由于其 他疾病未被控制所致，如糖尿病、甲状腺功能减退、 肾病综合症、肝病等。