现代有机合成中的保护基

3.1
概述
有 机 合 成 中， 如 果 分 子 中 有 几 个 部 位 或 官 能 团 可 能 发 生 反 应， 而 我 们 又 只 希 望 在 某 一 部 位 或 官 能 团 上 发 生 反 应， 比 较 直 接 的 办 法 是 采 用 选 择 性 的 反 应 条 件 和 试 剂。 但 是 在 复 杂 分 子 的 合 成 中， 许 多 情 况 下 会 找 不 到 这 样 的 直 接 条 件， 或 选 择 性 不 好， 于 是 必 须 采 用 另 外 的 办 法， 将 不 希 望 发 生 反 应 的 部 位 保 护 起 来 成 为 衍 生 物 形 式， 待 达 到 目 的 之 后 再 恢 复 原 来 的 官 能 团， 这 样 的 办 法 称 为 "保 护 基 团”(Protecting Groups) 法。 保 护 基 团 法 可 追 溯 到 Emil Fischer 时 代， 从 他 对 碳 水 化 合 物 的 合 成 研 究 开 始， 保 护 基 团 在 各 种 复 杂 分 子 合 成 中 得 到 广 泛 应 用， 可 以 说 这 也 是 这 位 有 机 化 学 大 师 对 有 机 化 学 的 发 展 作 出 的 一 大 贡 献。 特 别 是 天 然 产 物 的 合 成 中， 保 护 基 团 的 应 用 几 乎 是 不 可 避 免 的， 也 常 常 是 唯 一 可 行 的 方 法。 保 护 基 团 法 不 仅 在 实 验 室 有 广 泛 应 用， 在 今 天 的 药 物 合 成 工 业 中 同 样 被 频 繁 地 应 用 着。 有 几 种 场 合 可 考 虑 应 用 保 护 基 团： 一 种 是 保 护 一 些 官 能 团 后 能 达 到 反 应 希 望 的 区 域 选 择 性； 二 是 保 护 某 些 官 能 团 后 可 以 提 高 反 应 的 立 体 选 择 性； 第 三 种 情 形 是 基 团 保 护 之 后 有 利 于 多 种 产 物 的 分 离； 另 外， 如 在 Grignard 反 应 或 Wittig 反 应 中， 羟 基 的 存 在 不 影 响 反 应， 但 要 消 耗 试 剂， 在 试 剂 比 较 贵 重 时， 采 用 保 护 基 团 的 方 法 是 一 种 经 济 的 选 择。 实 际 工 作 中 要 实 施 保 护 基 团 法， 必 须 作 细 致 的 考 虑。 概 括 起 来 大 致 有 七 点 在 选 择 保 护 基 时 要 加 考 虑： 1. 保 护 基 的 供 应 来 源， 包 括 经 济 程 度。 这 在 工 业 原 料 制 备 上 尤 其 重 要。 2. 保 护 基 团 必 须 能 容 易 地 进 行 保 护， 而 且 保 护 效 率 要 高。 3. 保 护 基 的 引 入 对 化 合 物 的 结 构 论 证 不 致 增 加 过 量 的 复 杂 性， 例 如 保 护 中 忌 讳 产 生 新 的 手 性 中 心， 象 四 氢 吡 喃 (THP) 和 乙 氧 基 乙 醚 (EE) 都 是 产 生 手 性 的 保 护 基。 4. 保 护 以 后 的 化 合 物 要 能 承 受 得 起 以 后 进 行 的 反 应 和 后 处 理 过 程。 5. 保 护 以 后 的 化 合 物 对 分 离、 纯 化、 各 种 层 析 技 术 要 稳 定。 6. 保 护 基 团 在 高 度 专 一 的 条 件 下 能 选 择 性、 高 效 率 地 被 除 去。 7. 去 保 护 过 程 的 副 产 物 和 产 物 能 容 易 被 分 离。
OBz O OBz OBz OBz OMe K2CO3 COOMe OH OBz OBz OBz O OH OMe COOMe OBz
与 酯 相 比， 酰 胺 水 解 常 常 需 要 更 强 的 条 件， 因 此 氨 基 的 保 护 更 常 用 一 些 比 酰 胺 更 易 除 去 的 保 护 基。 但 是 三 氟 乙 酰 胺 和 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺 除 外， 三 氟 乙 酰 胺 能 在 K2CO3 甲 醇 体 系 下 水 解9， 而 这 样 条 件 下 甲 酯 不 动； 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺 是 比 较
第 三 章
有 机 合 成 中 的 保 护 基
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特 殊 的， 它 的 除 去 是 用 肼 在 甲 醇 或 乙 醇 中 进 行， 不 是 一 个 严 格 的 水 解 反 应。 它 的 机 理 大 致 是 肼 对 酰 胺 的 加 成 - 消 除， 最 后 的 净 结 果 是 置 换 出 游 离 的 氨 基。
3.2
保护基团的互不相干性原则
对 于 一 个 结 构 复 杂 的 分 子 的 合 成， 合 成 设 计 者 必 须 考 虑 许 多 问 题， 如 片 断 的 合 成、 片 断 的 连 接、 立 体 化 学、 官 能 团 的 相 互 转 换， 还 有 就 是 保 护 基 问 题。 合 成 中， 上 保 护 基 的 问 题 往 往 是 容 易 解 决 的， 而 去 保 护 基 步 骤 常 是 整 个 合 成 的 压 轴 戏， 许 多 的 合 成 工 作 因 此 而 失 败。 当 合 成 过 程 中 存 在 多 种 保 护 基 的 选 择 性 脱 除 时， 预 先 作 一 周 密 的 考 虑 是 必 需 的， 最 理 想 的 情 形 就 是 我 们 认 为 的 保 护 基 团 能 符 合 互 不 相 干 性 原 则， 即 其 中 一 个 保 护 基 的 脱 除 不 影 响 另 外 的 保 护 基。 虽 然 实 际 的 情 况 很 少 百 分 之 百 符 合， 但 这 种 观 念 在 考 虑 问 题 时 是 十 分 重 要 的。 下 面， 我 们 分 十 二 种 情 况 加 以 讨 论。
R O O ＋HX －HX R H O
+
O X－
R O
O ＋ H
C
+
X－
但 是 各 种 保 护 基 的 典 型 的 脱 除 条 件 也 有 区 别。 三 苯 甲 基 醚 (Trityl) 在 弱 酸 性 条 件 下 可 以 除 去, 但 是 实 践 中 有 一 个 缺 点 是 往 往 反 应 不 干 净, 存 在 碳 正 离 子 的 副 反 应, 需 要 一 些 辅 助 试 剂, 如 还 原 剂 Et3SiH 等； 苄 基 酯 和 醚 的 酸 性 断 裂 需 要 HBr-HOAc； 叔 丁 基 醚、 酯 和 氨 基 甲 酸 酯 需 要 CF3COOH-CH2Cl2 体 系 等。 C-O 键 的 断 裂 也 并 不 一 定 要 经 过 碳 正 离 子 阶 段， 例 如 Lewis 酸 对 碳 氧 键 的 断 裂。 惰 性 的 甲 基 醚 用 TMSI10，BBr3 或 BF3-thiolane 可 以 较 好 地 去 保 护。 芳 香 体 系 中， 在 甲 基 醚 共 同 存 在 时， 异 丙 基 醚 可 以 用 BCl3 选 择 性 除 去11。
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围 绕 这 些 要 求 人 们 在 经 过 了 几 十 年 的 努 力 之 后， 今 天 仍 不 时 有 对 新 的 保 护 基 团 的 研 究 工 作 报 道， 为 有 机 合 成 提 供 更 加 巧 妙 的 手 段1, 2。 相 信 今 后 对 这 一 领 域 的 研 究 还 会 有 更 大 的 发 展。
H MeO 68% H H OTMS O O NaI, TMSCl MeCN, rt HO H OH O O
O O MeO
BCl3, CH2Cl2 0oC to rt, 56%
HO O MeO
O
OH
另 一 些 对 酸 敏 感 的 保 护 基 团 是 O, O-acetals。 这 些 保 护 基 的 离 去， 不 论 是 质 子 酸 还 是 Lewis 酸， 机 理 上 都 归 结 为 氧 嗡 离 子 的 共 振 稳 定 性， 在 外 来 亲 核 试 剂 的 进 攻 下 成 为 半 缩 酮， 接 着 给 出 相 应 的 二 醇 和 酮。
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来自百度文库
O O
+HX -HX
O X－ O H H -H2O
+ +
O
+
X－ OH +H2O O
+
OH O OH
+HX -HX
O
O OH
H X－ OH
O H
H X－
具 体 的 反 应 条 件 因 底 物 结 构 的 性 质 不 同 变 化 较 大。 非 环 缩 醛、 丙 酮 叉、 和 THP 醚 (缩 醛) 对 酸 比 较 敏 感， 在 稀 醋 酸 或 PPTS/MeOH 体 系 中 一 般 就 能 完 成 保 护 基 的 除 去； MOM 和 MEM 醚 需 要 稀 的 无 机 酸 在 较 高 的 温 度 下 去 保 护； BOM (苄 氧 基 甲 基) 和 SEM (2- 三 甲 基 硅 基 乙 氧 基 甲 基) 醚 对 酸 的 反 应 性 与 MOM 和 MEM 醚 类 似， 但 是 它 们 分 别 能 用 其 它 温 和 的 方 法 除 去， 例 如 BOM 可 用 氢 化，SEM 可 用 氟 离 子 等， 以 后 将 再 讨 论。
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有 机 合 成 中 的 保 护 基
本 章 将 主 要 介 绍 官 能 团 的 保 护， 包 括 醇 羟 基、 二 醇、 醛、 酮、 羧 酸、 氨 基 和 碳 碳 不 饱 和 键 等 的 保 护 和 去 保 护。 对 某 些 情 况 下 多 官 能 团 的 选 择 性 上 保 护 和 去 保 护 在 这 里 也 将 作 一 些 简 要 介 绍。
3.2.2
酸性条件下除去的保护基
对 酸 敏 感 的 保 护 基 团 很 难 按 照 互 不 相 干 关 系 作 出 归 纳， 因 为 这 些 酸 性 条 件 相 差 不 是 很 大。 但 是 在 复 杂 分 子 合 成 中， 正 由 于 它 们 对 酸 的 敏 感 性， 使 得 它 们 与 别 的 保 护 基 有 了 那 种 区 分 性。 对 酸 敏 感 的 保 护 基 大 致 有 两 种 情 况。 一 种 是 C-O 键 的 异 裂， 例 如 三 取 代 烷 基 或 苄 基 醚、 酯， 以 及 氨 基 甲 酸 酯, 它 们 的 酸 水 解 可 以 被 碳 正 离 子 的 共 振 效 果 所 促 进。
3.2.1 碱 性 条 件 除 去 的 保 护 基
对 硫 醇、 醇、 羧 酸、 氨 基 进 行 酰 基 (酯 或 酰 胺) 保 护 是 最 古 老 也 是 今 天 使 用 频 率 最 高 的 保 护 基 之 一。 它 们 均 能 方 便 地 用 标 准 方 法 制 备， 另 外 还 能 在 比 较 宽 的 碱 性 条 件 下 除 去。 醋 酸 酯 (Ac), 苯 甲 酸 酯 (Bz), 三 甲 基 乙 酸 酯 (Piv) 等 在 许 多 合 成 中 得 到 广 泛 应 用, Ac 和 Bz 能 在 K2CO3 或 NH3 的 MeOH 体 系 中 方 便 除 去。 另 外， 它 们 的 脱 除 还 可 以 利 用 电 子 和 空 间 因 素 加 以 调 节， 由 于 Piv 的 空 间 障 碍， 它 对 NH3 甲 醇 体 系 反 应 缓 慢， Ac 就 可 以 被 选 择 性 除 去3, 而 三 氟 乙 酸 酯 由 于 电 子 因 素 引 起 的 高 活 性 在 pH 7 的 时 候 就 能 水 解4。 这 种 电 子 调 节 因 素 在 水 解 反 应 的 相 对 速 率 上 表 现 突 出：acetate (1), chloroacetate (760), dichloroacetate (16,000), trichroloacetate (100,000)5。 多官能团体系的底物在碱性条件下的保护基水解反应还有一个可能存在 的 问 题 是 酰 基 向 邻 位 基 团 的 迁 移， 主 要 在 除 去 Ac 时 出 现 这 一 情 况6. 在 N-acetyl neuraminic acid 的 合 成 中 发 现 苯 甲 酸 酯 也 能 发 生 迁 移7, 8, 因 为 平 伏 键 的 苯 甲 酸 酯 比 竖 键 在 热 力 学 上 更 稳 定。