设备清洁验证.ppt
设备清洁验证培训
设备清洁验证培训1. 引言设备清洁验证是一项重要的工作，它确保设备能够在良好的工作状态下持续运行。
设备清洁验证培训旨在提供清洁验证的相关知识和技能，以确保操作人员能够正确地进行设备清洁验证并维护其一致性和有效性。
2. 清洁验证的重要性设备的清洁验证是确保设备在使用过程中不受到污染或杂质的重要步骤。
正确的清洁验证可以预防交叉污染，防止产品质量问题的发生，同时也可以保护操作人员的健康和安全。
3. 清洁验证的基本原理清洁验证的基本原理包括以下几个方面：•清洁验证的目的：验证设备在使用前后的清洁程度，确保其达到特定的清洁标准。
•清洁验证的方法：包括物理方法、化学方法和微生物方法等不同的验证方法。
•清洁验证的评估标准：根据相关的规范和标准，对设备的清洁程度进行评估，包括可见性、残留物和微生物污染等方面。
•清洁验证的频率：根据设备的使用情况和相关规定，合理确定清洁验证的频率，以确保设备的持续清洁状态。
4. 清洁验证的步骤清洁验证的步骤包括以下几个方面：1.制定清洁验证计划：根据设备的使用情况和相关规定，制定清洁验证的计划，明确验证的频率和具体的验证内容。
2.准备验证样品：按照规定的方法，采集合适的验证样品，包括设备表面、内部以及使用过的工具等等。
3.进行物理清洁：使用合适的清洁剂和工具对设备进行物理清洁，去除可见的污物和残留物。
4.进行化学清洁：根据设备的特性和要求，选择适当的化学清洁剂进行清洁，确保设备达到所需的清洁标准。
5.进行微生物测试：采集合适的验证样品，使用适当的方法进行微生物测试，评估设备的微生物污染情况。
6.分析验证结果：根据验证结果，对设备的清洁程度进行评估和分析，判断设备是否符合清洁标准。
7.记录和报告：将验证结果记录并报告给相关人员，同时记录清洁验证的过程和结果，以备查证和审查。
5. 清洁验证的培训要点进行设备清洁验证培训时，需要重点讲解以下几个方面：•清洁验证的目的和重要性；•清洁验证的基本原理和步骤；•清洁验证的方法和工具；•清洁验证的评估标准和频率；•清洁验证的记录和报告。
设备的清洁验证
第四节设备的清洁验证关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍,制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍,可以参阅这些章节的内容。
考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。
在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。
设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法,或者两种方法的结合.所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存.设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP）或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准,并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。
一、设备清洁验证中常用的术语1）人体接触剂量限度（SEL，Subject E×posure Limit）.指一个没有药理学和毒理学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。
2）允许残留浓度(ARL,Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后,其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量.3）活性成分(API,Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance）:指在某一药物中代表效用的物质。
这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式.活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用,以致影响人体或动物的组织和功能。
API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵;③重组DNA 或其他生物工艺;④从自然资源上分离或取得；⑤其他工艺的任何组合等。
对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。
一般来说，SEL、A RL 的允许值应从药物安全评价部门获取。
二、验证设计在验证取样测试时,若发现洗过的设备明显不干净,应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序.从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。
设备清洁验证
一1 目的清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。
生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。
质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。
质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。
清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。
建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。
6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。
验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。
6.3 可接受标准：清洗检查的取样方法及标准当以上条件任何一个发生改变时均需按照前验证的方式重新验证。
二、1．概述根据清洗过程中的清洗时间，清洗部位，清洗程序，清洗液用量，洗涤剂各类数据及清洁结果对“清洁规程”的清洁效果进行验证。
3．验证使用的文件4．验证范围：本设备清洁验证方案范围为：真空上料机、粉碎各岗位设备的清洁。
5 验证条件5.1 设备条件：能正常使用的完好设备。
5.2 清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。
清洁验证培训_ppt课件
设备与产品接触部分
充分的代表性，以增强可信度 每个主要设备至少取3点(最好5点)
额外考虑因素：
难清洗部位 设备材质 接触表面的质地 (光滑/粗糙/等） 资源限制
样品的储存和标识
容器类型：保护样品的完整性 容器的标识
方案编号 设备编号 产品名称 批号 样品编号 取样点 样品描述 取样日期和时间 取样人签字 样品有效日期/时间
简介 -清洁的定义
目测清洁 – 设备表面无异物 – 首要条件！ 分析清洁 – 分析数据支持设备是清洁的 微生物清洁 – 微生物数据支持设备是清洁的
简介 – 清洁验证要素
指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 1993
批准/受控的清洗程序 验证方案 经过验证的化学/微生物检测方法 批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可 接受标准） 有效的培训/变更控制
监控物质
3 个基本类型: 化学的*, 微生物的* 和 颗粒物(particulates) 化学的 对于制剂:活性物质*, 辅料, 清洁剂* 对于原料药:活性物质*, 原料, 中间体,副产物和 清洁剂*.
*为首要关注
取样要点- 取样技术-1
仅在目测清洁合格后才可进行取样
直接取样 – “首选的技术”
取样人和清洗人不应为同一人，避免利益冲突
取样偏差与失败
微小偏差 样品洒掉但可以重新得到 报告中记录 重大偏差 用不合适的清洁剂对已清洁表面取样 报告中记录或加附录 取样失败 要求全面调查 – 可能直至或包括重新验证 与相应的现场负责人讨论
清洁验证培训资料(PPT 46页)
原料药GMP认证相关内容
中间体或原CHQ7文件中，混合是指把具有相同质 量标准的物料组合在一起产生一种均匀的 中间体或原料药。把单个批次中的组分进 行中间过程的混合（例如从一个结晶批次 中收集数次离心载料）或把几个批次的组 分混合在一起进行进一步加工被视为生产 工艺的一部分，而不被视为混合。
工艺验证指南
• 欧盟的指南则侧重于工艺验证的内容 1、PROCESS VALIDATION REPORT Batch Analytical Data Certificates of Analysis Batch Production Records Report on unusual findings,modifications or
培训资料
2009年6月
主要内容
• 清洁验证 • 工艺验证 • 原料药GMP认证的相关内容
清洁验证
通过在与产品直接接触的内表面取样并 对样品进行检验（化学及微生物），以 确保设备按照一定的清洁程序清洗后， 残留物及微生物指标达到清洁要求所规 定的标准。
为一种特定的清洁程度能始终符合预先 的清洁标准建立高度的保证。
清洁验证的内容
• 清洁验证验证什么 • 如何制定清洁程序 • 清洁规程要点 • 清洁验证的策略 • 最差情况确定 • 取样及检验方法 • 残留物限度的确定 • 清洁验证方案的内容 • 再验证
清洁验证验证什么
• 验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准
中间体或原料药的混批
可以接受的混批操作有（但不限于）： 混合小批次以加大批次； 混合几批相同中间体或原料药的尾料（即
相对小量的孤立批次）形成一个单个批次。
设备清洗清洁验证1(精品PPT)
第四十二页，共五十三页。
清洗剂的使用(shǐyòng)
如果有任何可能，不建议使用清洗剂 1. 需要对清洗剂的残留进行验证，清洗剂
的使用引入了许多复杂潜在的风险 2. 必须有清洗剂完全(wánquán)信息 3. 在很多情况下，清洗剂的测定和分析的
验证需要非常专业的知识和人力物力
表示。
第九页，共五十三页。
设备(shèbèi)清洗需要说明〔2〕
说明清洁(qīngjié)工艺参数，例如清洁(qīngjié)时 间、温度、压力和清洗剂、消毒剂浓度。
设备清洁时的拆卸或重新装配程序。
第十页，共五十三页。
设备(shèbèi)清洗需要说明〔2〕
说明清洁方式，例如在线清洗〔CIP〕， 外用设备清洗〔COP〕，使用的溶剂或洗 涤剂，清洁过程等。
第三十六页，共五十三页。
微生物限度(xiàndù)标准〔1〕
可接受标准：微生物限度决定于产品生产 环境，相应产品的微生物限度，以及致病 菌检验要求。
棉签取样 ：
(qǔyàng)
口服制剂：≦100cfu/25cm2
第三十七页，共五十三页。
微生物限度(xiàndù)标准〔2〕
在清洁结束(jiéshù)后，枯燥前，取最终清洗 水。
3. 枯燥
4. 贮存
第八页，共五十三页。
设备(shèbèi)清洗需要说明〔1〕
产品(chǎnpǐn)配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁 的残留物。
生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设 备需清洗的残留物。
当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难 去除的组分。
说明设备组成的材质，特别是与产品接触的局部。 说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图示
清洁验证方法
压痕板及虎红琼脂压痕板，在取样点压痕取样
•
检验方法：菌落计数法，直接将取样
板分别放入37℃培养48h，于25℃培养72h计
数
清洗验证
微生物验证及可接受标准限度
(1)表面微生物最大允许限度*
表面微生物监测
级别**
个／接触碟(24~30cm2)
A
2
B
5
C
25
D
50
注：*最大允许限度均指单个值，不是平均值。 **均指在动态条件下测定。
少量灭菌生理盐水，在验证对象规定大
小内，表面擦拭后，放入灭菌的100ml
生理盐水中•Leabharlann 检验方法：菌落计数法（CFU
）
清洗验证
微生物验证及可接受标准限度
微生物取样应在化学取样之前进行，
而且在另外一处类似难清洗部位取样
l 最终冲洗水取样
•
目的：评价整个设备表面微生物污
染情况，同时以冲洗用水为空白作对照，排
同的清洁程序
清洗验证
设备分组
l 证明清洁验证的等效性 l 相同的几何形状 l 相同的特性 l 设备材料的构成 l 不同的尺寸
清洗验证
取样的方式方法
l 清洁后设备的目检 l 最终冲洗溶剂取样 l 棉签取样
l 冲洗溶剂取样
清洗验证
清洁验证的取样方法
l 取样方法应是易于培训、使用的，否则 不能提供一致的结果
清洗验证
清洗剂的选择
l 根据将要去除的残留物选择清洗剂 l 与材料相容的 l 安全，无危害性的 l 经济实惠的 l 对环境无冲击的 l 无毒的 l 对去除微生物有效的 l 本身非常容易去除 l 低发泡的 l 应该是控制的配方
清洗验证
设备清洁验证.课件
描述工作条件
❖ 最差条件 ❖ 批量 ❖ 等待时间 ❖ 物料或供应商的选择 ❖ 人员（数量） ❖ 辅助的或相关的操作（维修、调解、测试…） ❖ 产品类型 ❖ 工艺的高限和低限
第51页，共153页。
2.2 控制点
第52页，共153页。
主要控制点
❖ 待清洁设备的性质 ❖ 待消除的污染物的性质 ❖ 设备的清洁能力 ❖ 清洁方法
❖ 包装材料
❖ 转移用的容器
第33页，共153页。
污染物
❖ 生产用物料污染物的来源： ❖ 设备润滑剂 ❖ 模具 ❖ 工具表面 ❖ 燃料或油
第34页，共153页。
污染物
❖ 其他污染物的来源 ❖ 金属氧化物 ❖ 清洁残留物 ❖ 害虫控制处理物 ❖ 溶解的矿物质
第35页，共153页。
清洁工艺
❖ 机械清洁法： ❖ 通过压力或机械力的作用去除污染物； ❖ 可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染物；
第4页，共153页。
1.1 定义
❖ 清洁：Cleaning ❖ 净化：Decontamination ❖ 消毒：Disinfection ❖ 灭菌：Sterilization
第5页，共153页。
1.1 定义
❖ 清洁 ❖ 去除设备表面上可见异物的行动。 ❖ 净化 ❖ 去除设备表面上不可见物质的行动； ❖ 物质可能是化学物质或微生物； ❖ 清洁是净化的前提。
第16页，共153页。
设备清洁验证要点
❖ 研究设备上残留的污染物；
❖ 评估设备上的残留物的总数量；
❖ 评估设备上可接受的残留物的最大数量；
❖ 比较残留的数量和可接受的最大数量；
❖ 确定要消除的污染物；
❖ 确定采样表面；
清洁验证
用于生产同一产品的一系列设备。
产品分组
列举出该设备中所有的产品，基于产品特性、难易清 洁程度。
专用设备
类固醇、激素、抗肿瘤产品，单独清洁。
采用同样的清洁方法
清洁验证—验证方案
• 验证产品的选择
应验证某一产品组的所有清洁程序。 基于相同清洁程序，挑选最难清洁的产品。 最难清洁的产品作为代表进行验证。
清洁验证—验证方案
微生物限度
表面
清洁设备的微生物限度标准应基于生产环境、微生物在产品中 繁殖的潜在性和对产品的危害程度而定。通常等同于或高于所 生产的产品的微生物限度标准
• 固体制剂：100CFU/25cm2 • 非固体制剂：10CFU/25cm2 • 控制菌不得检出 • 内毒素（注射剂）：0.25EU/ml
清洁验证—验证方案
• 如何判断产品组中最难清洁产品？
最难清洁值（DTC）
剂型 产品属性：活性成份、可溶性、水包油、油包水剂
型 工艺流程：手工清洁、CIP、停留时间、连续生产？ 设备因素
清洁验证—验证方案
• 验证次数
连续3次成功的验证 引入新产品、增加新设备、工艺发生变更、批
符合食品标准或相关法规
对残留进行验证 制定残留可接受标准
清洁验证—验证方案
• 设备
产品和程序类似的清洁程序，不需要逐一进行
验证，以“最差状况”进行证明。
设备的选择：设备分组 代表性产品：产品分组
与产品接触的设备表面 不直接接触、临界部分也要关注
清洁验证—验证方案
• 分组原则
清洁验证—验证方案
• 可接受标准
建立检测限度的途径
产品规格 系列产品中的最差产品 评估产品风险（溶解度、活性、毒性、检出的难易 等） 不同剂量的安全因素
设备清洗清洁验证1
（3）残留溶剂限度标准：
n 可用于清洗的化学溶剂（三级溶剂）在 下批生产中允许的溶剂残留小于初始溶 剂浓度的0.5%
设备清洗清洁验证1
3、微生物检测：
n 清洁设备的微生物限度标准应该等同于 所生产的产品的微生物限度。
n 清洗周期验证。
设备清洗清洁验证1
清洁验证取样方法：
n 擦拭取样（表面直接取样法） 棉签取样
设备清洗清洁验证1
FDA清洗验证的要求通则：
n 建立书面标准操作程序（SOP） n 必须建立书面的清洁方法验证通则。 n 清洗方法验证通则要规定执行验证的负
责人、批准验证工作的负责人、验证标 准（合格标准）、再验证时间 n 制订专一特定的书面验证计划 n 记录严正结果 n 最终的验证报告
设备清洗清洁验证1
设备清洗清洁验证1
清洁验证：
n 清洁验证Cleaning validation n 可证明用于直接与产品接触的设备表面
的清洁的程序具有再现ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ与有效性的书 面证据。
设备清洗清洁验证1
清洁验证的基本要求：
n 评估工艺过程确定应去除残留的类型。 n 选择合适的清洁剂 n 检查生产设备组成确定清洁方法，取样
n 最终冲洗水取样 漂洗液样品
设备清洗清洁验证1
棉签取样
n 优势：
1. 属于物理取样 2. 适用于多种表面取样 3. 价格经济 4. 可以在任何的表面取样 5. 允许取样多种药物残渣 6. 可以在干燥或潮湿的表面取样 7. 溶剂可以很好帮助残渣分散在稀释液内
设备清洗清洁验证1
棉签取样
n 劣势：
1. 依赖取样技术
设备清洗清洁验证1
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
设备清洁验证
设备清洗验证
对不同产品制定不同的分析方法
* 寻找该产品的最大紫外吸收波长； * 作直线，进行回归分析：配置一系列
不同浓度溶液，分别测定吸收度（以 浓度为横坐标，以吸收度为纵坐标）。 （相关系数γ＞0.99）。 * 重复操作检验方法回归率试验。
设备清洗验证周期
制订设备清洗周期，除根据实际操作情况外， 还应考虑如下因素： * 连续进行数批同品种产品或中间体的生产后； * 更换不同品种或中间体生产时； * 设备经过重大检修后； * 突发事件的发生，设备被污染时； * 设备闲置超过一定时间且又需重新使用时。
标准清洁操作规程的内容ຫໍສະໝຸດ * 目的；* 范围；
* 参考文献； * 职责；
* 方法和材料； * 程序；
* 程序；
*取样及检测；
* 清洁次数（频率） * 记录；
* 其他。
制定清洁SOP的要求
* 明确清洁的人员责任； * 明确操作人员在清洁过程中的防护； * 设备的拆卸程度，应具体明确清洁设备拆卸部件的清
设备清洗的检验方法
样品处理；
微生物检测：将取样的 4 个棉签放于 20ml 无菌生理盐水中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。
化学检测：将棉签用乙醇（水）稀释溶 解、过滤，配制定量浓度后用紫外分光光 度计测定吸收度，但同时要做空白试验校 正。
设备清洗的检验
样品检验结果用菌落计数法（CFU）
内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨及 制粒刀 等。
设备清洗的取样方法
取样：
用棉签擦拭法取样。 用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉
签擦拭 25cm2 区域 面积，做微生物检查应 先将镊子、棉签消毒灭菌，用镊子取棉签沾 无菌生理盐水，用 4 个棉签共擦拭取样 100cm2 ；做化学检查在每个部位取 3 个样， 计算平均值。
设备清洗验证培训课件PPT(共 31张)
标准类别 标准1 标准2
标准3
适用于产品类型和阶段
监测方法及可接受标准
1P0至PⅢ的API起始物料、 初级中间体 研发阶段的PⅣ的API起始物 料、初级中间体
生产阶段的PⅢ及PⅣ的API 起始物料、初级中间体
生产阶段的PⅣ的API、高级 中间体、起始物料引入工艺 过程 研发阶段的PⅣ的API、高级 中间体、起始物料引入工艺 过程 P0至PⅢ的API、高级中间体 、起始物料引入工艺过程
清洗验证
清洁剂的选择（二）
• 一般而言，主要根据清洁剂本身不同的化学性质、 去污能力、实验室的评估以及以往设备清洁的经验 来确定清洁剂的类型。
• 当清洁剂使用在清洁过程中时，使用者必须了解其 组成成分，而且它们的清除，也必须要加以确认。
• 在清洁过程中使用的清洁剂，必须是要很容易被清 除的。在清洁之后，清洁剂残留物的可接受限量， 必须要加以界定。清洁剂分解的可能性，也是必须 加以考虑的。
• 由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗
半自动清洗
* 结合以上两者的清洗过程
清洗验证
设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备－生产一种产品 非专用设备－生产几种产品或用于几个
工序 主要设备－生产过程中的主要设备 次要设备－仪器和器具
清洗验证
设备清洁SOP内容（一）
应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序 必须包括每一步骤的时间要求 进行关键操作结果的记录 设备的组合
清洗验证
设备清洁SOP内容（二）
明确责任人员 操作人员在清洁过程中的防护 设备的拆卸程度 详细的清洁步骤 清洁过程中的监控 清洁的记录
清洗验证
设备清洁SOP内容（三）
制药设备清洁验证
清洁程序
为什么 去除什么 如何做 清洁方法 不同的步骤地连续性 记录
性质 描述 规格 确认
清洁工具
清洁剂
清洁剂的性质 规格 使用剂量 作用类型 漂洗方法（溶剂、数量…） 测试方法 与待清洁的表面的化学兼容性 与待去除的产品的兼容性 测试文件
浆机 缓冲液配制系统 超滤器 可移动的和固定的容器 连接管道
原料药生产设备
结晶化设备 过滤器 干燥、制粉、混合、分装设
备
CIP法清洁的设备和部件
容器 弹桶和膜过滤器 匀浆机 热交换器 工艺管道 分装机
CIP法可能清洁的设备的设计标准
设备内表面必须光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀； 整个工艺，包括设备和管道必须可以排空； 垫圈、密封圈必须无裂缝，经FDA认可的橡胶制成； 夹钳形关节； 所有管道应有倾斜度以利于排空，每英尺1/16～1/8
FDA检查指南
主要要求
验证的目的 建立验证范围（设备/产品/清洁程序） 清洁工艺验证程序 • 职责 • 接受标准 • 再验证 测试和采样程序经过验证 按照验证方案执行 达到清洁要求 报告结论明确
FDA检查指南
设备设计
设备中产品的走向； 清洁的部件； 部件的设计； 人员培训； 使用与清洁的时间间隔； 微生物学方面。
1.1 定义
清洁 去除设备表面上可见异物的行动。 净化 去除设备表面上不可见物质的行动； 物质可能是化学物质或微生物； 清洁是净化的前提。
1.1 定义
消毒 通过消毒剂的作用去除微生物； 消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐； 必须考虑消毒效果和对产品、工艺设备的影
响； 细菌残留物也应降低到可接受的水平。
设备的清洁验证
设备的清洁验证
设备清洁验证是一项重要的程序，以确保设备符合卫生要求，并且安全使用。
清洁验证是通过检验、测试和记录设备清洁状况的过程。
这个过程主要包括以下几个步骤：
首先，进行可视检查。
在设备使用前，应仔细检查设备的外部和内部，包括任何隐蔽的区域，确保没有积聚了污垢、异物或者其他污染物。
其次，进行化学测试。
对设备进行化学测试可以检验是否有残留的清洁剂，以及清洁剂的浓度是否符合标准。
同时也可使用ATP测试来检验设备表面的细菌污染情况。
此外，进行物理测试。
这包括使用高倍率显微镜或其他适当的工具，检查设备表面的微观结构和裂纹，以确保设备表面没有隐蔽的细菌或者其他污染。
另外，还可以利用普通的水冲洗测试，检验设备是否可以完全排干净。
最后，记录并评估测试结果。
对所有测试结果进行记录，并进行评估，以确定设备清洁状况是否符合要求。
未符合要求的情况下，需要采取相应的措施，如增加清洁程序的频率、更换清洁剂，或者修复设备表面的破损等。
在清洁验证中，透明的沟通和严格的记录非常重要。
只有通过严格的验证流程，才能确保设备的清洁状况符合卫生要求，并且安全使用。
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• 欧盟GMP附录-15 • 通常只有接触产品设备表面
的清洁规程需要验证。不接 触产品部分也应考虑（注） 。应验证
– 设备使用至清洁的时间， – 已清洁设备可保留的时间， – 通过验证，确定清洁的频率
和清洁方法。
• 注：如多粉尘埃操作
清洁验证目的
• 为什么要进行清洁验证？
• 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药 品在生产过程中受到污染和交叉污染。
标准、取样方法和检验方法） 3. 实施验证，获取数据，评价并得出结论 4. 监控及再验证
开发阶段 方案准备阶段
清洁 SOP • 制订 • 培训
设备 • 取样点选择 • 表面积计算
确定待检测物 与合格标准 • 选定参照物 • 清洁剂的残留
验证方案 • 制订 • 培训
化验方法 • 方法开发 • 验证
方案实施阶段
• 头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25％）
范围
• Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to noncontact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined.
2002 2003 2004 2005 2006
警告信 清洁不完善 未经验证 无 书 面 SOPs 无记录P （Clean In Place）在线清洁 • COP（Clean Out of Place）离线清洁 • Manual 手工清洁
清洁验证内容
• 引言、背景
• 清洁策略：清洁确认与 清洁验证
• 详细的清洁步骤 • 批准的清洁剂 • 设备清洁的可接受范围 • 目检 • 直接表面取样
• 设备清洁相关的分析策 略/分析方法学
• 设备储存区域 • 人员培训
• 早期处方研究中的设备 清洁策略
• 临床试验后期研究中的 设备清洁策略
• 商业化生产的设备清洁 策略
• 结论
直接表面取样
• 对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适 当取样方式，…。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭 取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂 中应是可溶的。
• 就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数 量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取 样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备 区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化 合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处 ，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。
直接表面取样-续
• 擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉 落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、 无反应活性）。
• 一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可 在选定的擦拭位置取表面样。
• 一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下，再 作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存 ，以便测试。
清洁验证的必要性
• 符合GMP要求 • 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 • 保证用药安全 • 延长系统或设备的使用寿命 • 提高企业经济效益
清洁的含义
• 定义 • 从设备表面去除可见及不可见物质的过程：
– 活性成分及其降解产物 – 辅料 – 清洁剂 – 微生物 – 润滑剂 – 设备运行过程中产生的微粒等
• 参考材料
重点
• 从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类 药品的交叉污染。
• 有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼 儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上 ，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色 苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉 素过敏。
• 青霉素过敏反应的发生率约在0.7% 至 10%。由IgE （亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反 应发生率为0.01%。
目检
• 目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查 工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。
• 目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的 记录。
• 目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样 需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为 不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目 检的小型设备清洁确认的可接受标准。…企业的规程 中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明) 和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。
由来
• 1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫 剂降解物污染从市场召回。
• 污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不 善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此 后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。
• 受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果 污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染
设备的清洁验证
DH 2010-08-05 WX
药品研发与监管理念参考
• 药品注册批准前检查
– 解读成功注册的法规文件 – 剖析注册批准的成功之道 – 概述药品监管法规的核心
理念
• 研发-注册-监管一体化 • 以工艺为先导… • 美国科学监管的理念很
值得我们借鉴
FDA观察到清洁验证的缺陷
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是
方案执行 • 清洁
否
合格 ？
• 取样 • 化验
是
验证报告
监控及再验证阶段
是
否
原因分析
日常监控
变更管理
再验证
选定清洁方法
• 手工清洗
– 由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗
主题内容
• 由来、重点、范围 • 清洁验证的四个阶段
– 开发 – 方案准备 – 方案实施 – 监控及再验证阶段
• 清洁合格标准 • 清洁验证方案应有的内容 • 清洁验证方案的制订和实施 • 监控和再验证
清洁验证的四个阶段
1. 选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段） 2. 制定验证方案（参照物、取样点、验证合格