先天性巨结肠的发病原因_诊断及治疗研究进展

先天性巨结肠的发病原因、诊断及治疗研究进展高芳(天津市第五中心医院，天津300450)关键词：先天性巨结肠；直肠黏膜活检；外科手术；神经干细胞移植doi：10．3969/j．issn．1002-266X．2014．03．040中图分类号：Ｒ726文献标志码：A文章编号：1002-266X（2014）03-0101-03先天性巨结肠（Hirschsprung＇s disease，HD）又称先天性无神经节细胞症，是小儿外科最常见的先天性消化道畸形之一［1］，发病率约为20/10万［2］，男性患儿稍高于女性，且有一定的遗传易感性。

HD 病因复杂，有关HD的确切病因仍不十分清楚，其诊断主要依据患儿的临床表现和相关影像学检查，治疗方法较多。

现就HD的发病原因与诊治研究进展情况综述如下。

1发病原因1．1遗传易感性指由遗传基础所决定一个个体患病的风险，即在相同环境下，不同个体患病的风险。

大量研究结果显示HD患者存在多种基因和信号通路的时空表达异常。

主要包括ＲET信号转导相关基因、内皮素相关基因、转录调节因子及凋亡抑制基因等。

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是ＲET信号转导相关基因家族成员之一，其编码蛋白组产物在神经系统的发育、生长、损伤及修复等过程中发挥重作用［3 5］。

正常情况下，GDNF基因的正常表达能保证神经节细胞正常移行到肠壁内，并继续发育保持其正常的生物学功能，但当GDNF表达下调后，神经节细胞无法在肠壁内正常生长发育，最终导致消化道的神经节细胞丢失，进而发展成为HD［6，7］。

因此，ＲET信号转导相关基因家族包括GDNF基因的正常表达在消化道神经发育过程中起至关重要的作用［8，9］。

内皮素转化酶基因1（ECE1）、内皮素3基因和内皮素受体B基因（ED-NＲB）为END相关基因家族成员。

END基因家族是目前已知的作用最强的内源性血管收缩物质，该基因家族产物共同参与内皮细胞—内皮素一氧化氮激活途径。

近年来研究显示，END家族成员与HD 的发生存在明确关系。

Duan等［10］研究发现，内皮素受体B基因可以通过介导内皮素信息通路来实现对消化道神经脊索细胞正常发育的调控功能，进一步研究显示该基因的多态性与散发HD的发病率存在明显流行病学相关性，从而进一步说明该基因在HD发病中的重要作用。

SIP1基因编码的蛋白产物是典型的细胞因子，该蛋白结构上存在多个锌指结构，是δEF1家族成员之一，其锌指结构域可与DNA顺势作用元件结合，对该基因起调控作用。

大量流行病学研究表明，HD合并智力发育障碍患儿中往往存在SIP1基因突变［11，12］。

进一步动物实验研究显示，在敲除了SIP1基因的小鼠模型中，小鼠在发育过程中听泡后方的迷走神经节细胞发育丢失，同时出现颅神经脊索细胞无法正常分离，上述研究结果从另一个侧面证实SIP1基因正常表达对胚胎期迷走神经和脊索前体细胞的发育至关重要。

而迷走神经和脊索前体细胞的发育在消化道神经发育中必不可少，因此推断SIP1基因的突变可能是HD 的发病的一个重要因素［13］。

1．2肠壁内微环境肠壁内的神经属于植物神经，其自身具有调节功能，在发育过程中非常容易受体内微环境的影响。

HD中大多存在狭窄段神经节细胞缺如，而研究表明此种病理学改变是肠壁神经系统发育不良的一种严重后果。

造成上述病理学改变的原因与肠壁微环境的改变等不良因素存在很大关系。

肠壁内神经节细胞由胚胎早期源于神经嵴的母细胞在胚胎发育的第6 12周沿迷走神经干自上而下移行，最终在肠壁内逐渐发育而来。

多数研究人员认为神经嵴细胞在迁移前具有多能干细胞特征，因而其具体迁移方式、迁移位置及迁移后发育与分布容易受到肠壁内微环境因素的影响。

1．3环境因素研究显示，人类巨细胞病毒（HC-MV）感染是造成新生儿先天性缺陷的一个重要原因。

HCMV感染宫腔可以造成胎儿多系统损伤，特101山东医药2014年第54卷第3期别是神经系统［14］。

如胎儿在发育早期被HCMV感染可以造成肠壁局部微环境变化，进而影响肠壁神经系统的发育。

另外，肠壁的缺血缺氧、感染、炎症等因素亦与HD的发病有关［15］。

2诊断2．1临床表现HD典型临床表现为间断或进行性腹胀、排便困难，严重时出现不全肠梗阻表现，长时间不能正常进食又导致水电解质失衡，合并肠炎后会发生局部及全身感染中毒性症状，甚至出现巨结肠危象。

根据患儿的临床表现大多可作出初步诊断。

2．2影像学检查影像学检查主要包括X线立位腹平片、消化道钡剂造影、腹部超声CT检查等，各项检查有各自的优缺点。

腹部X线立位平片简单易行，费用低廉且可以重复检查，可以对病变部位及程度作出初步估计，但其分辨率、敏感性和特异性不高，且容易受到其他人为因素的影响。

下消化道钡剂造影临床应用较为广泛，其诊断的敏感性和特异性较高，且可以明确病变部位、范围及肠管扩张程度，有助于与其他疾病鉴别诊断。

但该检查方法操作相对复杂，患儿会接受较大量的X线照射而造成一定损伤。

随着超声影像技术的不断发展，腹部超声检查对新生儿HD的诊断提供了有力工具。

该项检查技术可以在一定程度上代替下消化道造影检查。

但该检查的结果与超声医生水平（临床经验和解剖学知识水平）存在很大关系，受人为因素影响较大。

2．3实验室及病理学检查根据患儿临床表现及相关影像学检查仍无法确诊的情况下可以考虑进行直肠黏膜活检及酶学检查。

该检查方法是确诊HD 的金标准。

HD患儿活检标本中如能发现肠神经节细胞缺如或神经干肥大则可对本病作出诊断。

酶学检查主要是对患儿直肠，黏膜进行乙酰胆碱酶染色检查，文献报道该检查方法的正确率非常高［16，17］。

3治疗3．1手术治疗手术目的是切除病变肠管，解除梗阻状态，如未能及时进行手术治疗则可能会造成患儿生长发育明显滞后于正常同龄儿童，而一旦发生肠梗阻导致电解质紊乱则会危及患儿生命安全。

目前，治疗该病的手术方法较多但手术的终极目标均为切除病变痉挛肠管，使其余肠道恢复正常生理功能，消除相关临床症状。

手术原则为尽可能一次性手术达到根治目的，如患儿全身情况较差，情况危急且不能耐受较大手术时可考虑分期手术。

3．1．1Duhamal巨结肠根治术为HD的传统手术，该术式相对复杂且需要特殊的医疗器械。

由于该术式常遗留有部分病变肠壁不能完全切除，术后并发症及后遗症较多，常有污粪的表现，自主排便稍差，目前已经弃用。

3．1．2经肛门改良Soave根治术该手术要求术中将病变肠段经肛门拖出并切除，同时适当切除近端严重扩张、肥厚的结肠，将结肠断端与齿状线上肛管切缘缝合固定以恢复肠道的通畅性。

该手术设计更接近患儿病理生理解剖，与Duhamal比较更为简单安全，术后并发症及后遗症明显减少，因而，Soave 术式应用更为广泛［18］。

3．1．3腹腔镜辅助下改良Soave根治术George-son等［19］1995年首先对腹腔镜Soave根治术治疗HD进行了报道，并取得良好临床疗效。

此后，腹腔镜改良Soave根治术治疗HD得到广泛开展。

腹腔镜手术创伤小、恢复快、术中出血少、手术视野清晰，术后患儿恢复较快。

但该手术存在以下缺点，如高压气腹对小儿生理功能的远期影响并不十分清楚、术后高碳酸血症、气体栓塞等风险增加。

同时亦有研究者［20］认为，存在广泛粘连和小肠炎症的患儿不宜采用腹腔镜治疗HD。

3．2神经干细胞移植HD大多需要进行手术治疗，但部分患者手术效果并不十分理想，随着神经干细胞研究的不断深入，神经干细胞移植在治疗HD 领域方面发挥越来越重要的作用。

当前神经干细胞的来源主要有三种途径：①胚胎干细胞的诱导分化；②成熟个体的神经组织。

包括来源于中枢神经系统的干细胞与来源于周围神经系统或神经脊的干细胞；③其他类型的干细胞的定向诱导分化。

如骨髓间充值干细胞等［21］。

由于来源不同，各种干细胞的生物学特性及功能不尽相同，其用于治疗HD效果不一。

干细胞的分化在很大程度上受周围环境的影响，不同的微环境会导致干细胞是否能够存活并定向分化为所需要的组织。

植入患结肠内的神经干细胞必须存活并定向分化为有功能的细胞才能起到治疗作用。

胚胎干细胞与其他来源的干细胞相比，在本质上更多保留了干细胞的生物学特性和多向分化潜能，且具备更好的诱导分化操作性，但胚胎干细胞用于临床治疗存在较多问题，比如医学伦理学问题和干细胞肿瘤等。

研究发现，大约只有千分之二的胚胎干细胞可自发性发展成为具有神经球结果的功能神经单位［22］。

神经组织来源的干细胞不存在医学伦理学问题，且该类型的干细胞既定分化方向为神经细胞，抑制后功能效果较为可靠。

采用胚胎干细201山东医药2014年第54卷第3期胞来源的神经干细胞治疗神经组织损伤的报道较多，胚胎干细胞移植后可以分化为神经元亦可分化为神经胶质细胞，甚至移植后发生神经胶质瘤。

其用来治疗神经组织损伤处于试验阶段，很多问题亟待解决。

临床尚未见到胚胎干细胞移植用来治疗新生儿HD的报道。

神经系统来源的干细胞已存在较为确定的分化方向，移植后发育为神经元而发挥功能。

动物实验显示，来自小鼠室下区的神经干细胞移植到成年小鼠胃组织后可定向分化并表达NOS，并使胃瘫的小鼠恢复部分胃蠕动功能，此给神经组织来源的干细胞移植治疗HD带来了曙光［23］。

综上所述，HD病因较为复杂，多数研究证实该疾病是多基因、多因素影响的遗传学疾病，同时受到环境因素和肠壁微环境的影响。

该病诊断主要依据患儿的临床表现和相关影像学检查，直肠黏膜AChE检查及活检是确诊的金标准。

该病一旦确诊应在保证患儿安全的情况下尽早手术治疗，术后患儿一般恢复良好。

随着医疗技术的进步，经肛门HD根治术与腹腔镜辅助根治术使得新生儿期一期治愈该疾病成为可能，但在具体手术操作过程中仍应强调规范化操作以减少手术并发症。

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