药学,药物化学,喹诺酮类抗菌素

O O
Cl
N H
N
O F
NaOH, CH3COOH
O O H HN
NH
HN N N O F OH O
Cl
N
14
理化性质
1，酸碱性 2，稳定性 3，鉴别反应
O F HN N N OH O
15
酸碱性
在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 pKa1 6.34; pKa2 8.75
O F HN N N OH O
第一节 喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
简介
从1962年—1978年 合成十多万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物
– 抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美
O F HN N N OH O
2
诺氟沙星
Norfloxacin 氟哌酸
O F HN N N OH O
R6 R7 N R8 N R1
O O O N R1 N
COOH
COOH
O COOH N R7 N N R1
R6 R7 N
O COOH
N R1
29
常用喹诺酮类药物
O O OH N N
O N N N N
O OH
O O O N
O OH
萘啶酸 Nalidixic acid
吡咯酸 Piromidic acid
– 中枢毒性（与GABA受体结合） – 胃肠道反应和心脏毒性
与化学结构相关
27
Norfloxacin的构效关系
可以引入氨基， 但活性有所影响 氧及羧基对活性 是不可缺少的 6位取代基对活性影响很重要， F>Cl>CN>=NH2>=H，F可比 H大30倍
F HN
7 6 5
O
4 1 8
O OH
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
3 2
N
N
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
1位由烃基,环烃基取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳 可以被供电子基及吸电子基取代， 尚无规律可循，发现以F取代为最 佳，也可与N'形成环状取代基， 如吗啉环
28
喹诺酮类药物分类-化学结构
O
①萘啶酸类 ②噌啉羧酸类 ③吡啶并嘧啶羧酸 ④喹啉羧酸类
根据以上的结果，合成了在喹啉酮酸的 母核上
– 1-位 – 7-位 – 6-位
乙基 哌嗪 氟
O F HN N N
O OH
–lg（1/MIC） 预计值为6.38
实测值为6.63
13
合成
O
F
O O
C2H5OCH=C(COOC2H5)2
Cl NH2
F
O
Cl NH O
O F
-C 2H 5OH
O O
C 2H 5I F Cl
O F HN N N OH O
22
分布
体内分布较广 较好地进入泌尿生殖系统
– 能保持尿中浓度高于 MIC 值
O F HN N N
O OH
23
T1/2
本类药物的血浆T1/2较长
– 如 Norfloxacin 4h – 多数药物可以8~12h 间隔给药
O F HN N N OH O
24
代谢
3位羧基的葡萄糖醛酸结合物 哌嗪环 易被代谢， 代谢物活性减少
18
喹诺酮类药物的作用机制
染色体 长度为1300µm 喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
– 代谢物结构差别较大
Norfloxacin 约30%以原药由尿排出
O F HN N N OH O
25
临床应用
治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性 疾病
O F HN N N OH O
26
毒副作用
F HN
O
O OH
1、与金属离子络合
– （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）
N
N
2、光毒性 3、药物相互反应（与P450） 4、其它
– n=22 R=0.94 S=0.24
11
பைடு நூலகம்
1-位定量构效关系研究
1 lg = -0.49[L(1)]2 + 4.10L(1) + 2.00 MIC
n=8 R=0.955 S=0.126 L(1)0=4.17
– 乙基的L=4.11，故为适当的取代基。
O R 6 4 3 O OH
R
7
N 1 R
12
AM715
7
定量构效关系使用的参数
试图在化合物的化学结构和生物活性之 间，用统计数学的方法建立定量的函数 关系
y = f (x )
–1）生物活性参数 –2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数
8
6-位取代基研究
考查π、σm、σp、F、R、Es、MR等参 数，发现Es与生物活性有显著的相关
–n=8 R=0.989 –S=0.108 Es(6)0=-0.66
西诺沙星 Cinoxacin
30
常用喹诺酮类药物
O F N N N OH O
O F HN N F N
O
O F
OH
O OH
HN N N F
培氟沙星 Pefloxacin
洛美沙星 Lomefolxacin
氟罗沙星 Fleroxacin
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常用喹诺酮类药物
O F HN N N OH O
O F N N O H N
细胞壁 大小为2µm*1µm
DNA Gysase螺旋酶 RNA核心 喹诺酮类药物
RNA核心
高度卷紧
19
20
与 DNA结合部位
R5 R6 O O O- 与酶的结合部位 X8 N R1
与酶的结合部位
R7
自动组装区
O OH N N
O F HN
21
吸收
口服吸收迅速 1～2小时， 达峰值
– 食物 延缓吸收
氟原子 二氢吡啶酮的药 效基本结构
O F HN N N
O OH
哌嗪基
5
发现-先导化合物
1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）
– 具有新的结构类型的抗菌药
用合成方法比用发酵法制备抗生素的价 廉
O R6 R7 N R8 N R1
6
COOH
QSAR（定量构效关系）
Quantitative structure-activity relationships are mathematical relationships linking chemical structure and pharmacological activity in a quantitative manner for a series of compounds. Methods which can be used in QSAR include various regression and pattern recognition techniques.
R 6 7
O 4 3
O OH
R
N 1 R
9
6，7，8位单取代化合物
2 2 1 lg = -3.24[Es(6)] - 4.21Es(6) + 1.36I - 1.02[B4(8)] + 3.79B4(8) + 1.25 MIC
–n=25 R=0.9789 S=0.205 –式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1 –指出的最适条件为： –Es(6)=-0.65 –B4(8)=1.84 I=1
3
结构和化学名
1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪 基）-3-喹啉羧酸
（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）
O F HN N O
6
4
3
OH
7
N
1
4
结构特点
R 6 O 4 3 O OH
R
7
N 1 R
10
对7-位取代基进行考查
1 lg = -0.24π MIC
– 最适的p值为-1.38 – 化合物AM715中哌嗪基的p值为-1.74 – F的Es值为-0.46
R 7 N 1 R
2 7
- 0.68π 7 − 0.71I + 5.99
O R 6 4 3 O OH
16
稳定性
Norfloxacin在室温下相对稳定 光照分解，可检出分解产物 脱羧
– 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物
O F H 2N N H N OH O
O F
O
F
O
OH H 2N N
HN N N
17
鉴别反应
叔胺反应
– 与丙二酸，醋酐反应显红棕色
有机氟化物的鉴别反应
O F HN N N OH O
O OH
环丙沙星
左氧沙星
32
33
主要学习内容
重点药物
– 诺氟沙星
喹诺酮药物的构效关系 喹诺酮药物的结构与毒性 定量构效关系的研究
F HN N
O
O OH
N
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