仿制药稳定性研究(宁黎丽)
仿制药质量研究问题讨论
强化不溶性微粒等项目控制
部分抗生素品种不溶性微粒从严控制
2007 年11 月 注射用头孢拉定致临床小儿血尿 诱因： 诱因：2007 2007年 11月 ADR 中心收到 433 份） （国家 （国家ADR ADR中心收到 中心收到433 433份） 严重超剂量和 不溶性微粒存在 原因： 原因：严重超剂量和 严重超剂量和不溶性微粒存在 -不含不溶性微粒的大剂量药物：大鼠血尿 -不含药物的不溶性微粒：大鼠血尿 -采用临界浓度（大鼠不产生血尿的药物浓度），加入 不溶性微粒后：大鼠血尿
高聚物
2010版：品种增加 ,方法多元化
1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间 2、 商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一
无菌检查方法
无菌检查是注射剂安全性风险控制的重要项目之一，但具 体检查方法以前均由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不 注意抗菌谱，存在试验的有效性、一次成功率等问题 对每个品种均经过验证，确定样品使用的最适宜方法（直 接接种法？薄膜过滤法），最佳溶解方式、最佳冲洗液、冲 洗方式、敏感的阳性对照菌等操作关键因素，并将上述内容 按统一规范格式在质量标准中单独立项表述详细，方便今后 的检验工作。
98.82%，99.12% ，99.18%，99.25% ，99.17% 98.96%，99.04%，99.24%，98.98% ，98.98% 99.12%，98.94% ，99.04% ，99.04% ，99.18%
• 经Corchan检验，三位标定者的方差没有差异，均来自 同一正态分布。用Dixon法检验15组数据中的最大值 99.25%，最小值98.82% 均非离群值。 • T1-0.05×S ± = 99.08 ±0.068 • 置信区间 μ= X X± 99.08± • n 1/2 • 标定结果的置信区间为99.15~99.01%，因此，本批对 照品的色谱纯度总均值为99.08%。
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
由WHO “事先认可”计划所引发的思考
发布日期20060414栏目化药药物评价>>化药质量控制标题由WHO “事先认可”计划所引发的思考作者宁黎丽部门正文内容审评三部宁黎丽摘要：WHO组织制订的“事先认可”计划反应出，世界各国对药品特别是多来源药（Multisource products，generics；仿制药）质量的高度关注。
本文就“事先认可”计划引发的对仿制药质量方面的思考与大家共同探讨。
1、需关注仿制药的质量问题“事先认可”计划从一个侧面体现了目前世界各国对药品，特别是仿制药质量的高度关注。
“事先认可”是对药品生产全过程的评价，它要求从药品的研究到生产管理，从对药品事先认可的检测到上市后监测和监督，对药品质量进行的全面评价。
要提高我国仿制药的质量，也同样需要从仿制药研发、生产、上市等各环节加强管理。
此外，“事先认可”是动态的评价过程，通过认可后，还需要进行每三年一次的再评价，表现出对于各国药品质量监督的持续动态管理的理念。
与世界上发达国家相比，我国医药产业的自主创新能力较弱，目前仍以仿制药生产为主；因此仿制药的质量关系到我国人民的用药安全，以及医药行业的健康发展。
我国医药企业“小而散”的现状，加大了仿制药质量管理的难度。
由于历史的原因，我国现有药品质量标准的水平参差不齐，需要加强仿制药的质量研究。
我国仿制药的管理也需要不断强化，以促进研究，确保仿制药的质量。
此外，提高仿制药的质量，也是我国药品生产企业参与国际竞争的必由之路。
因此，需要高度关注我国仿制药的质量问题，加强各环节的监管，推动仿制药生产企业的健康发展。
2、需加强仿制药的质量研究“事先认可”计划将按照WHO或ICH的指导原则对申请的药品进行评价。
这需要拟申请的企业熟悉相关的指导原则，并将其用于药品的质量研究过程中。
指导原则在规范药品的质量研究方面起到积极的作用。
要提高仿制药的质量，需要科学的指导原则的指导。
为了促进仿制药的发展，2003年FDA也公布了一些新政策，包括制订完善的指导原则，实施了早期沟通的工作程序等[1]。
影响药物制剂稳定性的因素及解决办法
2017年01月影响药物制剂稳定性的因素及解决办法王歌（河南医药技师学院，河南开封475000）摘要：药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。
前提是组成成分较为复杂，除了主体的药之外，还有溶剂、缓冲溶液等化学成分，所以药物制剂主要稳定性就会受到这些化学成分的影响。
当然，一些外界因素也会影响药物制剂稳定性，例如温度，这类物理因素。
本文重在分析影响药物制剂稳定性的因素，并找出维护药物稳定性的方法。
关键词：药物制剂；稳定性；影响因素；保持稳定简单来说，影响药物制剂稳定性的因素可以分为两大方面，一方面是化学因素，一方面是物理因素。
这两方面主要影响着药物制剂的稳定性，从这两方面着手，分析内在原因，找到维持稳定性的有效方法。
1影响药物制剂稳定性的物理因素药物制剂存放在容器中放在空间里，就会受到周围环境的影响，这些因素也就是影响药物制剂稳定性的物理因素，具体如下：1.1存放容器对药物制剂稳定性的影响药物制剂都需要存放在一种容器之中，存放容器的好坏是影响药物制剂的重要物理因素。
选择劣质、不妥当的容器会导致药物制剂的损坏失效，也会造成容器的损坏。
同时存放容器受外界环境的影响程度也会改变药物制剂的稳定新。
所以根据药物制剂的主要性质来选择盛放或者包装容器是很重要的一点。
1.2温度对药物制稳定性剂的影响根据一定的公式和常识可以知道，温度越高对于药物降解反应就越快。
举一个简单的例子来说明，我们拿两组青霉素溶液在不同温度下储存状况比较，第一组在5摄氏度的温度下储存，八天后损失效价为18%，同时另一组在25摄氏度储存，八天后损失效价为80%。
由此可以看出温度对于药物制剂的影响时很大的，这需要我们从温度着手，找出相对的方法。
1.3水分和湿度对药物制剂稳定性的影响在使用过药物制剂后，对于在容器中剩下的药物制剂会和空气有一定的接触，所以同时受到空气湿度水分的影响，有一个简单的现象可以说明，在很多人吃维生素C 片时候，开满满的一罐，吃到一半或者后面就会发现药片有些潮湿，变软。
供雾化器用的液体制剂( 溶液型) 仿制药药学研发一般考虑
供雾化器用的液体制剂( 溶液型) 仿制药药学研发一般考虑作者｜杨文智，宁黎丽，罗俊永，陈蒙蒙，朱雪萍（CDE）内容来源｜中国新药杂志2019.09通过文献调研及对目前申报资料的分析，分别从处方设计、工艺开发、质量研究、包装材料/容器以及稳定性等方面阐述了供雾化器用的液体制剂(溶液型) 仿制药药学研发需关注的问题。
吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，独特的作用机制使其在相关治疗领域受到越来越高的关注和需求。
国内外已在相关药典通则中对于吸入制剂进行了详细阐述［1－4］并发表了多篇吸入制剂研发的指导性文件［5－9］。
《中华人民共和国药典》2015 年版通则0111 吸入制剂中定义了“供雾化器用的液体制剂”，即通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液和乳液［1］。
供雾化器用的液体制剂使用依从性较好，其被动吸入特性与其他主动吸入制剂相比较，使用难度较低，患者依从度较好，更适合于儿童和老年人。
此类品种的生产过程与部分注射剂/滴眼液生产工艺类似，属于常规的无菌生产工艺［1，6，10］。
近年来，此类仿制药的申报量有一定幅度的增长。
本文主要针对供雾化器用的液体制剂中的溶液型制剂( 以下简称吸入溶液) 进行讨论。
1 处方设计吸入溶液需与原研药品处方( Q1 /Q2) 保持基本一致［11］。
由于仿制品选用的原辅料来源、用量和内在质量与原研药品可能存在一定差异，从而影响产品质量，仍需提供处方筛选的相关研究资料。
原辅料来源的详细信息及内控标准对评价吸入溶液的质量具有重要意义。
按照原辅料关联审评的思路和风险控制考虑，需对原料药和辅料按照最新国内外药典严格质量控制。
对于关键的功能性辅料，需对其制剂相关特性可能带来的风险进行评估，对内控标准中的关键项(可能为非药典检查项)进行考察。
需提供自制品与原研药品的理化性质及质量特性对比研究结果，重点关注制剂主药含量、pH值、杂质谱(包含光学异构体)、黏度、渗透压摩尔浓度、装量、表面张力、递送速率和递送总量微细粒子剂量(采用不同品牌的雾化器和雾化杯，推荐使用NGI装置) 等质量特性。
7 指导原则解读系列专题 仿制药品质量研究及稳定性研究的技术要求_吕东
C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2009,18(4)中国新药杂志2009年第18卷第4期[作者简介] 吕东,男,硕士,主管药师,主要从事药品的技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-455,E -m a i l :l v d @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(七)仿制药品质量研究及稳定性研究的技术要求吕 东(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 仿制药品目前在我国研发药品中占有主导地位,为公众健康用药提供了有力的保障;对此类药物的安全有效性和质量可控性做出科学合理的评价,是我国药品评价者需要不断深入思考的课题。
本文根据相关技术指导原则,对此类药物在质量研究及稳定性研究中需要关注的几个问题进行了归纳与分析,以期促进仿制药评价体系的不断完善,提高评价水平;也引导药品研发者有的放矢,提高研发效率。
[关键词] 仿制药品;质量研究;稳定性研究[中图分类号]R 95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)04-0292-03T h e t e c h n i c a l r e q u i r e m e n t s o f q u a l i t y a n d s t a b i l i t y r e s e a r c hL D o n g(S F D A C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] G e n e r i c d r u g i s a m a i n c o m p o n e n t o f a l l d r u g p r o d u c t s i n C h i n a ,a n de n s u r e s t h e s a f e u s e b y t h e p u b l i c .F o r r e g u l a t o r y r e v i e w e r s ,i t i s a ne v o l v i n g p r o c e s s t o c o n d u c t s c i e n t i f i c a n d r a t i o n a l e v a l u a t i o n o f t h e s a f e t y ,e f f e c t i v e n e s s a n d q u a l i t y c o n t r o l f o r g e n e r i c p h a r m a c e u t i c a l p r o d u c t s .I n o r d e r t o f u r t h e r i m p r o v e t h e e v a l u -a t i o n s y s t e mf o r g e n e r i c d r u g a n d t h e q u a l i t y o f e v a l u a t i o n ,a n d t o e n h a n c e t h e e f f i c i e n c y o f d r u g r e s e a r c h a n d d e -v e l o p m e n t ,t h i s a r t i c l e a n s w e r e d s o m e q u e s t i o n s o n q u a l i t y a n d s t a b i l i t y r e s e a r c h b a s e d o n t h e e n a c t e d g u i d e l i n e s .[K e y w o r d s ] g e n e r i c d r u g ;q u a l i t y r e s e a r c h ;s t a b i l i t y r e s e a r c h 我国对药品注册实行审批制度。
口服固体制剂仿制药药学研发分析
口服固体制剂仿制药药学研发分析发布时间：2023-07-03T12:47:14.115Z 来源：《中国医学人文》2023年3月3期作者：杜超宇1 邢宝来2[导读]口服固体制剂仿制药药学研发分析杜超宇1 邢宝来2（1国药集团工业有限公司廊坊分公司；河北廊坊065001； 2北京金城泰尔制药有限公司；北京101300）摘要：本文对口服固体制剂仿制药研发过程中的药学研发评价指标、被仿制药品的选择依据等进行介绍。
在此基础上，本文围绕研发前的药学资料查询、体外溶出曲线分析、与原研产品有关物质的全面分析等口服固体制剂仿制药药学研发内容展开分析，希望为相关工作人员提供一定的参考。
关键词：口服固体制剂；仿制药；药学资料查询；体外溶出曲线；原研产品引言：受发展先后顺序的影响，发展中国家与发达国家相比，在方方面面均存在“后发劣势”。
比如我国白血病患者为了维持生命，一度只能依靠“天价进口药”格列卫。
该药之所以贵到令人咋舌的程度，其中一个重要原因是，只有国外极个别制药企业能够生产、销售。
所谓“物以稀为贵”，导致很多药品价格极高。
但药品毕竟具有特殊性，不能完全适用商业运作规律。
因此，很多国家开始研制“仿制药”，希望使广大人民群众均在患病时“有药可依”。
1.口服固体制剂仿制药研发要素分析1.1口服固体制剂仿制药的药学研发评价指标在研发仿制药的过程中，首先需要界定几个概念。
其一，仿制药。
只有达到一定标准的药物才能被划归“仿制药”的范畴。
具体标准是：与被仿制的药物相比，成分、剂型、给药途径、治疗作用等均应相同或相似程度达到一定标准[1]。
其二，参比制剂。
在研发仿制药时，针对仿制药的质量、疗效进行“一致性评价”时，需要一种“对照药品”。
这种对照药品在无特殊情况下一般选择被仿制的药品且其处方工艺的合理性、质量的稳定性、疗效的确定性都应达到一定要求。
其三，原研药品。
是指在国外首个获准上市，安全性完整且充分，具有有效性数据的药品。
进行口服固体制剂仿制药研发时，技术层面的核心评价指标有两个，分别为“溶出曲线”和“杂质谱”。
CTD申报资料中杂质研究的几个问题
发布日期20121226栏目化药药物评价>>化药质量控制标题CTD申报资料中杂质研究的几个问题作者张哲峰成海平宁黎丽田洁部门化药药学二部正文内容摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。
本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词：杂质研究与控制杂质谱CTD格式杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。
以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
中药行业中的中药制剂的稳定性研究
中药行业中的中药制剂的稳定性研究中药制剂是利用天然药材提取的药物成分研制而成的药品。
为确保中药制剂的药效和安全性，在生产过程中需要进行稳定性研究，以确保制剂在存储和使用期间保持稳定。
一、稳定性研究的必要性中药制剂经过提取和加工后，其活性成分容易受到环境条件的影响，如光、温度、湿度和氧气等。
而这些因素可能引起中药制剂中活性成分的降解、分解或转化，从而降低制剂的药效或引起不良反应。
因此，稳定性研究对于确保中药制剂的质量和疗效至关重要。
二、稳定性研究的内容稳定性研究主要包括以下几个方面：1. 化学稳定性：通过分析中药制剂在不同储存条件下，活性成分的含量和组成的变化，判断制剂的化学稳定性。
常用的分析方法有高效液相色谱法、气相色谱法和红外光谱法等。
2. 物理稳定性：包括制剂在不同温度、光照和湿度条件下的物理性质的变化。
常用的测试包括溶解度、粒度分布以及外观等。
3. 微生物稳定性：检验中药制剂中的微生物污染情况，以及抗菌剂对细菌的抑制能力。
对于口服制剂，还需检验其微生物存活情况。
4. 药效稳定性：通过动物实验或临床试验，评估中药制剂在不同储存条件下的生物学活性。
药效稳定性的研究可以通过测定药物的抗炎、抗菌等相关指标进行。
三、稳定性研究的方法1. 取样方法：为保证试样的代表性，应在制剂中不同深度、不同位置和不同时间采取样品。
2. 储存条件：应根据制剂的使用方法和储存要求，设置不同的储存条件进行试验。
常见的储存条件包括常温储存、低温储存、避光储存和冷藏储存等。
3. 检测方法：选择合适的检测技术和仪器设备，例如高效液相色谱法、气相色谱法和红外光谱法等。
同时，应结合制剂的特性和用途，选择合适的检测指标。
4. 数据分析：通过对检测数据的分析和评估，判断中药制剂的稳定性，并对稳定性问题提出改进建议。
四、稳定性研究的应用稳定性研究的结果可以为制药厂家提供制剂质量评价的依据，以及改进制剂工艺和包装材料的参考。
同时，在新药研发和临床试验中，稳定性研究也扮演着重要的角色。
药物使用中稳定性研究的技术要求及方法探讨
使用中稳定性试验是指为保证药物制剂在一定使用期间内的稳定而进行的试验［1］。
药物货架期的拟定主要依据常规稳定性试验［2-4］，对于部分药物，如使用时需重新配制的药物或多剂量药物等还需参照使用中稳定性试验数据。
药物在使用中所处的环境因素( 温度、湿度和光照) 、包装形式与长期稳定性存储环境下的条件均有所不同，使用过程中环境因素的改变和包装完整性的破坏等增加了药物不稳定的风险，因此国内外监管机构都要求该类药物进行使用中稳定性研究。
本文参照各国对药物使用中稳定性研究的相关指南，论述了试验设计的基本原则和关注点，并探讨了基于药物降解动力学模型进行药物使用中稳定性评估的方法。
1、药物使用中稳定性研究的重要意义药物使用中稳定性试验的主要目的是确定使用中的放置条件和开启后的使用期限，保证使用中药物的安全性。
为指导临床用药安全，其试验结果应收入说明书中，包括使用期间的贮存条件和使用期限、与其他药物或稀释剂能否配伍使用、使用期间不稳定现象及处理等信息。
如盐酸莫西沙星滴眼液说明书的贮藏项下描述“本品开封后请在28 d 内使用，过期应丢弃”。
2、药物使用中稳定性研究的适用对象使用中稳定性研究具有重要的意义，但通常易被忽略，以下几类是要求进行使用中稳定性研究的药物。
需要在临床前重新配制的药物，如注射用粉针需要在临用前先用适量的溶媒( 如注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液或其他适宜的溶剂) 溶解混匀后才能使用，或者小容量、高浓度的注射剂使用时需进一步稀释至大容量的5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中使用。
部分口服固体制剂，如替格瑞洛片、阿哌沙班片、吉非替尼片等，对于无法整片吞服的患者，可将本品研碎成细粉末，混悬于水、5%葡萄糖溶液或苹果汁等溶媒中进行口服或者通过鼻胃管给药。
这类药物应进行配制至使用结束这段时间内药物的质量稳定性研究，因为配制和使用过程的多种因素均可能引起药物关键质量属性的变化，降低药物的稳定性。
如研碎时产生的热量、物理作用力等可能引起药物晶型的转化、加速降解杂质的产生; 药物溶解或混悬于各种溶媒中，可能会产生多种物理、化学变化。
xx制剂稳定性研究方案
稳定性研究方案目录1.目的 (3)2.试验样品 (3)3.研究内容 (3)4.放样和取样 (4)5.结果报告 (5)6.偏差 (5)7.参考资料 (5)8.变更历史 (6)1.目的本方案的目的是考察本公司自研产品（规格：150mg）在温度、湿度、光线等影响下，其质量随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，并由此建立产品的有效期。
本次稳定性研究包括加速、长期稳定性实验。
2.试验样品用于稳定性研究的自研产品（规格：150mg）共三批，均进行加速、长期试验。
样品相关信息见表2-1。
3.研究内容依据参比制剂说明书，150mg规格产品的贮藏条件为25℃以下保存，200mg 规格产品的贮藏条件为30℃以下保存。
拟定150mg规格自研产品的贮藏条件为25℃以下保存，暂定有效期为24个月。
依据稳定性研究相关指导原则的要求，对自研产品进行加速、长期试验，其中长期试验同时考察30℃±2℃/65%RH±5%RH，25℃±2℃/60%RH±5%RH两种条件。
具体试验设计见表3-1和表3-2。
上表中，订入质量标准的考察项目包括：性状、杂质Ⅰ、有关物质、溶出度、微生物限度、含量测定；未订入质量标准的其他考察项目（带*）包括：水分、溶出曲线、晶型。
各考察项目所采用的分析方法与本品现行版分析方法相同，其中杂质Ⅰ、有关物质、溶出度、微生物限度、含量测定分析方法，将进行分析方法学验证。
所有试验结果均应符合本品现行版质量标准，且后续时间点与初始点比较应无显著性差异。
4. 放样和取样稳定性样品应在生产完成后，尽快放入试验箱或稳定性留样箱，并于规定时间点取样检测。
具体放样和取样计划见表4-1至表4-4。
稳定性样品的包装规格为x 粒/板、x 板/盒，即xx 粒/盒。
说明：①若放样时间晚于放行检测时间未超过1个月，加速、长期试验0天结果可共用对应批次放行检测结果。
反之，放样时将重新进行0天检测，样品用量为3盒。
药物制剂中的药物稳定性研究与评价
药物制剂中的药物稳定性研究与评价药物稳定性研究与评价是药物制剂领域中一项重要的工作，它关乎药物在制剂中的存储和使用过程中的稳定性，对药物的质量和疗效具有重要影响。
本文将从药物稳定性的定义、研究方法和评价指标等方面进行探讨。
一、药物稳定性的定义药物稳定性是指药物在一定条件下，在合理保存期内保持其质量、活性和效能的能力。
药物的不稳定性可能导致其在制剂中的降解、失效或毒性增加，因此药物稳定性研究对于药物制剂的质量控制具有重要意义。
二、药物稳定性研究方法1. 加速试验法加速试验法是常用的研究药物稳定性的方法之一。
通过在一定条件下模拟长期保存的情况，加速药物的降解反应，以预测药物在实际使用中的稳定性。
常用的加速试验方法有高温试验、湿热试验、光照试验等。
2. 稳定性研究中心试验稳定性研究中心试验是指在特定的实验条件下对药物进行稳定性研究。
通过长期的观察和分析，了解药物在制剂中的降解规律和影响因素，为药物制剂的生产和储存提供科学依据。
3. 降解产物分析通过对药物在不同条件下的降解产物进行分析，可以了解药物的降解途径和稳定性。
常用的降解产物分析技术有高效液相色谱、气相色谱等。
通过对降解产物的分析，可以进一步确定药物的稳定性。
三、药物稳定性评价指标1. 外观指标外观是药物是否稳定的重要判断指标之一。
药物在稳定状态下应具有一定的外观特征，如颜色、气味、透明度等。
通过观察和比较，可以确定药物在制剂中是否发生质变。
2. 化学指标药物稳定性的化学指标主要包括药物含量、杂质含量、PH值、溶解度等。
这些指标可以反映药物在制剂中的质量变化和降解程度，从而评价药物的稳定性。
3. 生物学指标生物学指标主要指药物在制剂中的活性变化和毒性变化。
通过对药物的生物学活性进行评价，可以判断药物在制剂中的稳定性和疗效。
四、药物稳定性研究的意义药物稳定性研究是保证药物制剂质量的重要手段，它对于药物的疗效、安全性和可用性具有重要意义。
通过对药物稳定性的研究和评价，可以优化药物制剂的配方和工艺，延长药物的保质期，提高药物的质量和疗效。
【如何与国际接轨】仿制药稳定性研究中需要改进的几个方面
【如何与国际接轨】仿制药稳定性研究中需要改进的几个方面1、样品的批次和规模WHO指导原则要求稳定性研究样品（无论原料药还是制剂）中一批应是生产规模，其余两批应该至少是中试生产规模；ICH指导原则要求口服固体制剂稳定性研究样品的规模至少是生产规模的十分之一或100000片/粒的规模，取其较大值者，但我国指导原则明确片剂、胶囊规模为10000个制剂单位左右的规模，考虑到仿制药申报工艺与商业化生产直接对接，申报前即应完成在实际生产设备上的工艺放大与工艺验证，稳定性考察样品制备规模要求建议与国际要求接轨，WHO的要求对于仿制药来讲更为合理，目前阶段可考虑采用ICH的要求作为过渡。
2、考察指标中保护剂（抗氧剂、抑菌剂）含量的变化此项指标是国内相关指导原则、技术要求均未提及，也是注册申请人的研究工作中普遍忽视的内容之一，鉴于产品质量控制应体现产品具体情况的个性化特点以及这些指标及其变化对确保产品质量的重要性，WHO、ICH等的指导原则对此提出了明确要求，甚至要求考察添加剂如抑菌剂的功效，以确定其在整个设计的效期内是否仍然有效以及在经过验证的可接受范围内，建议对此逐步做出要求。
3、影响因素试验（强力降解）目前我国指导原则此方面相关要求与WHO要求相差较大，WHO 指导原则除要求进行光、湿、热因素的影响外，对酸、碱、氧化和金属离子等因素影响的研究也提出了要求。
一般情况下，此项试验可以观察到一般条件下不易生成的降解产物，有助于了解可能的降解途径，还可用于评估分析方法的性能，对于建立和验证合适的分析过程也具有重要意义。
在我国目前的相关指导原则和技术要求中，分析方法的的建立和验证中已明确建议进行强制降解试验（包括酸、碱、氧化、光、湿、热等因素）的分离度研究，考察产品稳定特性时主要进行光、湿、热因素的影响。
初步讨论认为，对分析方法的验证与对药品本身稳定特性的考察，考虑问题的出发点和角度不同，在稳定性研究中，了解产品（尤其原料药）对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感情况，可以更为全面的把握其稳定特性，对于处方组成、制剂工艺和包装储藏条件的确立和评估具有重要意义，WHO认为此部分内容为完整的稳定性研究的一部分，可以提交经同行审核公开发表的文献支持/替代试验数据，建议可参照要求，或将分析方法验证中获得的相关数据和现象，从产品稳定特性的角度加以论述和说明，构成完整的稳定性研究资料。
21 指导原则解读系列专题 化学药物稳定性研究的试验方法和设计_宁黎丽
中国新药杂志[作者简介] 宁黎丽,女,博士,副主任药师,主要从事化学药品技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-465,E -m a i l :n i n g l l @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(二十一)化学药物稳定性研究的试验方法和设计宁黎丽,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 稳定性研究是药物研发的重要组成部分,为保证临床用药安全、有效、质量可控提供科学依据。
本文根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》,对其中的稳定性研究试验方法和设计进行了解读,并对稳定性研究过程中的常见问题进行分析,提示研究者应采用科学的设计和合理的方法进行稳定性研究工作。
[关键词] 化学药物;稳定性研究;指导原则[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)12-1013-04D e s i g na n d p e r f o r m a n c e o ns t a b i l i t y t e s t i n g o f d r u g s u b s t a n c e sN I N GL i -l i ,L I X u e -m e i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] D e s i g n o f s t a b i l i t y t e s t i n g p l a y s i m p o r t a n t r o l e i nd r u g d e v e l o p m e n t .I t a l s o p r o v i d e s s c i e n t i f i c e v i d e n c e f o r s u c c e s s f u l p h a r m a c o l o g y ,t o x i c o l o g y a n dc l i n i c a l s t u d i e s .T h i s p a p e r i s a n i n t e r p r e t a t i o nt o G u i d a n c e o n S t a b i l i t y T e s t i n g f o r D r u g S u b s t a n c e s ,w h i c hf o c u s e s o n t h e s t a b i l i t y d e s i g na n dt e s t ,a n d a l s o o n t h e c o m m o n p r o b l e m s i n s t a b i l i t y t e s t s .I t s u g g e s t s t h a t t h e r e s e a r c h e r s h o u l d p e r f o r mt h e i r s t a b i l i t y t e s t s i n s c i e n t i f i c w a y s .[K e y w o r d s ] d r u g s u b s t a n c e s ;s t a b i l i t y t e s t i n g ;g u i d a n c e 稳定性是药品的基本属性。
仿制药稳定性研究中需要改进的几个方面
仿制药稳定性研究中需要改进的几个方面仿制药的稳定性研究是确保仿制药品质的重要环节，能够为仿制药的质量控制提供有力的科学依据。
然而，在当前的仿制药稳定性研究中存在一些需要改进的方面。
本文将从试验方法、参数选择、质控标准等几个方面进行详细阐述，并提出改进的建议。
首先，试验方法是影响仿制药稳定性研究的重要因素。
目前，许多仿制药稳定性研究仍然采用传统的试验方法，如加速老化试验、长期稳定性试验等。
这些方法虽然可行，但对药品质量的评估存在一定的局限性。
因此，应该对试验方法进行改进和优化。
一种可能的方法是引入新的试验技术和工具，如质谱分析、核磁共振等，以提高稳定性研究的准确性和可靠性。
其次，参数选择是影响仿制药稳定性研究的关键因素。
当前的稳定性研究常常过于注重一些参数的测定，如药物含量、溶出度等，而对其他重要参数的考虑不足。
这样可能会导致对药品质量的综合评价不准确。
因此，应该在稳定性研究中引入更多关联性强、全面反映药品质量的参数，如溶解度、溶出度、微生物污染等，从而更全面地评估仿制药的稳定性。
此外，质控标准的制定也是需要改进的方面。
当前的仿制药稳定性研究常常依赖于参照品的稳定性数据，复制原药的质控标准。
然而，仿制药的成分和工艺与原药存在差异，因此仅仅依赖于参照品的稳定性数据可能不足以准确评估仿制药的质量。
因此，应该针对仿制药的特性和工艺，制定相应的质控标准，并进行科学、系统地稳定性研究。
在改进仿制药稳定性研究的过程中，我们可以参考以下几点建议：首先，应该加强对试验方法的研究和优化，引入新的试验技术和工具，提高稳定性研究的准确性和可靠性。
其次，应该拓宽参数选择，引入更多全面反映药品质量的指标，从而更全面地评估仿制药的稳定性。
此外，要制定科学、系统的质控标准，充分考虑仿制药的特性和工艺，以准确评估其质量。
综上所述，当前仿制药稳定性研究存在试验方法、参数选择、质控标准制定等方面的不足。
在改进仿制药稳定性研究的过程中，我们应该加强试验方法的研究和优化，拓宽参数选择，制定科学、系统的质控标准，以提高对仿制药稳定性的评估准确性和可靠性。
上市药品稳定性数据桥接问题探究
Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2018, 6(4), 85-89Published Online November 2018 in Hans. /journal/hjmcehttps:///10.12677/hjmce.2018.64012Review of Marketed Drugs Stability-TestData BridgingChengyun Wu, Zhen Liu, Quanjiang NieSichuan Center for Food and Drug Evaluation, Inspection and Monitoring, SCFDA, Chengdu SichuanReceived: Oct. 8th, 2018; accepted: Oct. 21st, 2018; published: Nov. 1st, 2018AbstractObject: To review data-bridging of marketed drugs in stability-testing. Methods: Before and after drugs appearing on the market, alteration on entries in the listed drug happened. Data of stabili-ty-test must be bridged. According to the concept of “qualify by design (QbD)”, conditions and process of stability-test data bridging must be valued, based on drug registration regulations and guidelines. Results: Applicable situations and conditions of marketed drug being data-bridged were acquired. Evaluation and bridging of stability-testing data were able to be normalized by this principle. Conclusion: Data-bridging of stability-test is a process of comprehensive evaluation.KeywordsDrug, Stability-Test, Expiration Dating Period, Data-Bridging上市药品稳定性数据桥接问题探究吴承云，刘震，聂全江四川省食品药品审查评价及安全监测中心，四川成都收稿日期：2018年10月8日；录用日期：2018年10月21日；发布日期：2018年11月1日摘要目的：探究上市药品的稳定性数据桥接问题。
药品质量控制中的稳定性研究与评价
药品质量控制中的稳定性研究与评价在制药业中，药品的稳定性研究与评价是确保药品质量和有效性的关键步骤。
稳定性研究是评估药品在一定条件下的物理、化学和生物学性质的变化，以确定药品在储存和使用过程中的稳定性。
本文将介绍药品稳定性研究的重要性，研究方法和评价标准。
一、药品稳定性研究的重要性药品的稳定性研究对保证药品质量和有效性至关重要。
它可以帮助制药企业确定药品的储存条件、有效期和使用方法，以确保患者使用的药品是安全可靠的。
稳定性研究还可以帮助开发新的药品配方和改进现有配方，为制药企业提供技术支持和参考。
二、药品稳定性研究的方法1. 加速稳定性研究加速稳定性研究是通过提高温度、湿度和光照等条件来模拟药品在储存期间可能遇到的各种环境因素。
研究人员会将药品置于恶劣的条件下，并定期取样测试药品的物理、化学和生物学性质的变化。
通过加速稳定性研究，可以缩短研究周期，并提前发现药品的不稳定性问题。
2. 自然稳定性研究自然稳定性研究是在常温（15-25摄氏度）下进行的长期研究，以模拟药品在储存期间的实际条件。
在自然稳定性研究中，研究人员会定期取样测试药品的稳定性，并进行分析和评估。
自然稳定性研究可以提供药品在正常储存条件下的稳定性信息。
三、药品稳定性评价标准药品的稳定性评价标准一般包括以下几个方面：1. 物理性质：药品的外观、颜色、溶解性等物理性质是否发生变化。
2. 化学性质：药品活性成分的含量是否发生变化，是否产生降解产物。
3. 生物学性质：药物在储存期间是否失去或降低了治疗效果。
4. 微生物污染：药品是否受到微生物污染。
根据不同的药品类型和用途，稳定性评价标准可能会有所不同。
相关药典（如美国药典USP）通常提供了详细的评价标准和方法。
四、稳定性研究的结果分析稳定性研究的结果分析需要结合具体药品的特点和使用条件来进行。
如果稳定性研究结果表明药品的物理、化学和生物学性质在储存期间没有发生显著变化，那么药品可以被认为是稳定的，并且可以安全使用。
药物制剂中的稳定性研究与评价
药物制剂中的稳定性研究与评价稳定性是指药物制剂在规定的储存条件下，其质量特征保持在可接受范围内的能力。
药物稳定性的研究与评价是制药过程中极为重要的环节，它直接关系到药物的质量、疗效和安全性。
本文将探讨药物制剂中的稳定性研究与评价的方法和重要性。
一、稳定性研究方法1. 加速稳定性研究法加速稳定性研究法通过模拟不同环境条件下的药物分解反应，加快反应速率，从而缩短研究周期。
常见的加速稳定性研究方法包括高温储存法、湿热储存法和光照照射法等。
2.实时稳定性研究法实时稳定性研究法是将药物制剂在规定储存条件下长期保存，定期取样检测，观察药物在不同时间点的质量特征变化情况。
该方法能够准确模拟实际储存条件下药物的稳定性。
3.部分因素影响法部分因素影响法是通过研究制剂中某个因素的变化对稳定性的影响，如温度、湿度、光照、氧气浓度等，从而得出关于该因素对药物稳定性的贡献程度的结论。
二、稳定性研究评价指标1.物化指标物化指标主要包括溶解度、颜色、凝胶状态、PH值等。
这些指标能够直观反映药物在储存条件下的物理性质的变化情况。
2.化学指标化学指标是评价药物制剂稳定性的重要依据，主要包括药物分解产物的含量、剂型中其他成分的变化等。
常用的化学指标有高效液相色谱法、紫外分光光度法等。
3.微生物指标微生物指标是针对生物制剂而言的，主要评价药物制剂中微生物的变化情况。
常用的微生物指标有菌落总数、霉菌菌落总数等。
三、稳定性研究与评价的重要性1.保证药物质量稳定性研究与评价能够判断药物制剂在储存条件下的质量变化情况，确保药物在有效期内质量稳定。
2.揭示物质分解规律通过稳定性研究与评价，可以了解药物分解的速率和路径，确定合适的储存条件，延长药物的有效期限。
3.指导药物生产工艺稳定性研究与评价能够为药物生产工艺提供科学依据，指导制剂工艺的改进和调整，提高产品质量稳定性。
4.制定药物储存条件稳定性研究和评价还可为药物的储存条件的确定提供依据，并规范药物经销环节中的运输和储存，保证药品的质量和安全性。
化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析
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三、分析方法建立与验证
技术要求
2、新药及仿制药对建立的分析方法均应 进行验证。仿制药“仿品种不是仿标 准”，已有的被仿制药质量标准中分析 方法只能作为仿制药研发过程中的参考， 在建立仿制药质量标准时仍需重新对建 立的质控项目分析方法进行验证
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二、分析方法
如HPLC法仪器型号及编号；供试品、 对照品流动相、系统适用性溶液等的配 制方法；色谱条件色谱柱(型号)、柱长 度、内径、填料粒径、柱温、流速、检 测器、检测波长、运行时间、系统适用 性进样体积；具体操作，计算公式、拟 定限度等。
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二、分析方法
技术要求：
主要内容
一、质量标准及制定依据常见问题及案例分 析 二、分析方法常见问题及案例分析 三、分析方法的建立和验证常见问题及案例 分析 四、溶出度与溶出曲线测定常见问题及案例 分析 五、杂质分析常见问题及案例分析 六、对照品常见问题及案例分析 七、稳定性研究常见问题及案例分析
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前言
◆“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药 品质量和疗效一致的药品”。
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质量标准(表格形式) ◆常见问题：
1、质量研究项目不全面；如非包衣片未研究脆碎度；刻 痕片做溶出曲线对比研究时未考虑整片和半片的对比情 况。
2、制剂通用检测项目未单独列出，仅写符合制剂通则项 下要求，如要求检测含量均匀度检查项的未单独列出。
3、研究未订入标准中的检测项目以及稳定性考察的“标 准中未规定的项目”未在质量标准中列出。
4、未简要说明放行标准与货架期标准限度相同/不同依据。
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