抑郁症临床研究进展_和昱辰

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·综 述·
国际检验医学杂志２０１３年４月第３４卷第７期 Ｉｎｔ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ，Ａｐｒｉｌ ２０１３，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．７
抑郁症临床研究进展＊
和昱辰 综述，张 波△ 审校 （第三军医大学西南医院全军检验医学专科中心，重庆 ４０００３８）
关 键 词 ：抑 郁 症 ； 流 行 病 学 ； 临 床 诊 断 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１３０．２０１３．０７．０３７
抑 郁 症 通 常 指 的 是 情 绪 障 碍 ，是 一 种 以 心 境 低 落 为 主 要 特 征的综合征。其临床 表 现 主 要 为 情 绪、兴 趣、认 知、思 维、意 志 活动的低下以及生理功 能 的 紊 乱，严 重 时 甚 至 发 生 木 僵，或 出 现幻觉、妄想等精神 病 性 症 状。 部 分 患 者 出 现 自 杀，或 伴 发 明 显 的 焦 虑 和 （或 ）激 惹 ，甚 至 发 生 攻 击 行 为 。 ２ 抑 郁 症 的 流 行 病 学
＊ 基金项目：第三军 医 大 学 回 国 人 员 启 动 基 金 （ＳＷＨ２０１１ＬＣ０２２）；重 庆 市 攻 关 课 题 （ＣＳＴＣ２０１２ｇｇ－ｙｙｊｓ１００４６）；西 南 医 院 临 床 创 新 基 金 （ＳＷＨ２０１２ＬＣ１２）。 作者简介：和昱辰，女，在读研究生，主要从事抑郁症的代谢组学研究。 △ 通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｂｃｑ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ。
国际上也对抑郁症进行了大量遗传连锁与关联分析研究， 发现 其 主 要 的 关 联 基 因 有：亚 甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 酶 基 因 ＭＴＨＦＲ（１ｐ３６）、反应结合 蛋 白 １ 基 因 ＣＲＥＢ１（２ｑ３４）、多 巴 胺 受体 Ｄ４ 基 因 ＤＲＤ４（１１ｐ１５）色 氨 酸 羟 化 酶 １ 基 因 ＴＰＨ１ （１１ｐ１５）、毒 蕈 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 Ｍ２ 基 因 ＣＨＲＭ２（７ｑ３５）、 ＦＫ－５０６结合蛋白５基因 ＦＫＢＰ５（６ｐ２１）等。 相 信，随 着 科 技 的 发 展 ，在 分 子 遗 传 学 上 对 抑 郁 症 的 研 究 机 制 会 更 加 深 入 。 ３．４ 其他研究进展 临 床 研 究 发 现 抑 ［１２］ 郁 症 患 者 的 免 疫 功 能也发生了变化，ＩＬ－１、ＴＮＦ－１ 等 细 胞 因 子 水 平 较 健 康 人 明 显 升高，中枢一些 促 炎 因 子 ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－６、α－干 扰 素 （ＩＦＮ－α）、肿 瘤 坏死因子－α（ＴＮＦ－α）等 表 达 上 升，而 抗 炎 因 子ＩＬ４、ＩＬ－８ 和ＩＬ－ １０在应用抗抑郁药 物 后 表 达 上 升 。 ［１３］ 同 时 研 究 也 表 明 ，重 症 抑郁是以 ＨＰＡ 轴活动亢进和伴有ＩＬ－１、ＩＬ－２产 物 增 加 的 免 疫 系统激活为特 征 的。 而 ＩＬ－１β、ＩＬ－２ 能 够 增 强 ＨＰＡ 轴 在 免 疫 反 应 中 的 活 性 ，ＴＮＦ－α、ＩＬ－６ 等 可 活 化 中 枢 单 胺 类 递 质 系 统 。
研 究 发 现 抑 郁 症 的 发 生 与 多 个 基 因 有 关，其 中，对 ５－ＨＴ 转运体的研究 最 多。５－ＨＴ 转 运 体 基 因 启 动 子 区 的 多 态 性 包 括一个４４号 碱 基 对 的 插 入 （Ｌ 等 基 因）或 缺 失 （Ｓ 等 位 基 因 ）。 现已表明［１０］，Ｓ等位基 因 可 以 减 少 ５－ＨＴ 的 再 摄 取 ，同 时 研 究 发现［１１］，与 Ｌ 等位基因纯合子相 比 ，Ｓ 等 位 基 因 携 带 者 额 叶 边 缘 脑 区 存 在 白 质 微 结 构 的 异 常 ，其 抑 郁 症 状 缓 解 率 也 低 。
国际检验医学杂志２０１３年４月第３４卷第７期 Ｉｎｔ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ，Ａｐｒｉｌ ２０１３，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．７
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增 高 不 仅 可 以 使 血 液 中 的 色 氨 酸 和 酪 氨 酸 降 解 ，导 致 脑 神 经 中 枢的５－ＨＴ 和 ＮＥ 的 合 成 减 少，同 时 过 多 的 皮 质 醇 还 可 以 破 坏 ５－ＨＴ 和 ＮＥ 能神经元，造成该类神经递质减少。
文 献 标 识 码 ：Ａ
文 章 编 号 ：１６７３－４１３０（２０１３）０７－０８３２－０３
抑郁症是一种常见的心理疾病，在国内、外普遍存在，并 且 其发病率近年来呈上升趋势。本文主要对抑郁症的流行病学 特点，发病机制研究现 状，临 床 诊 断 方 法 及 其 存 在 的 问 题 与 发 展趋势进行了综述。 １ 抑 郁 症 的 定 义
调节环路中任一环节障碍，都 将 破 坏 ＨＰＡ 轴 系 激 素 分 泌 水平的稳态，导 致 皮 质 醇 增 多，都 将 可 能 诱 发 抑 郁 症 的 产 生 。 与此呼应的临床研 究 显 示，抑 郁 症 患 者 海 马 元 的 破 坏 与 ＨＰＡ 轴互为因果，较高水平 的 糖 皮 质 激 素 也 可 选 择 性 的 破 坏 海 马 ， 导致 ＨＰＡ 轴功能更加亢进，从 而 加 剧 抑 郁 症 的 发 病。 但 在 临 床 治 疗 过 程 中 ，发 现 以 神 经 化 学 理 论 设 计 的 抗 抑 郁 药 物 的 有 效 率 只 有 ６０％ ～８０％ ，故 抑 郁 症 的 发 病 还 有 其 他 物 质 相 关 ［９］。 ３．３ 遗传学因素 临 床 观 察 某 些 患 者 具 有 明 显 家 族 史，调 查 发现这 些 人 抑 郁 症 患 病 概 率 比 一 般 人 群 高 １０～３０ 倍，血 缘 关 系愈 近，患 病 概 率 愈 高。 有 研 究 报 道，将 １ ０２９ 例 女 性 孪 生 子 分为轻型、重型和不典 型 抑 郁 症，发 现 单 卵 双 生 子 之 间 的 抑 郁 类型高度一致。
抑 郁 症 是 一 种 危 害 人 类 身 心 健 康 的 常 见 病，约 １３％ ～ ２０％的人一生中曾有过抑郁的 体 验，其 终 生 患 病 率 为 ６．１％ ～ ９．５％［１］。年轻患者在首次诊断后的第 １年内尤其容易发生自 杀，２５．９％～６３％的抑郁症患者 曾 有 过 自 杀 行 为，其 中 １１％ ～ １９％自杀身亡；年龄超过５５岁的 抑 郁 症 患 者，自 杀 率 再 增 加 ４ 倍。在中国，１９８２年和１９９３年进行 的 两 次 精 神 疾 病 流 行 病 学 多 地 区 调 查 显 示 ：躁 郁 性 精 神 病 终 身 患 病 率 分 别 为 ０．１７／１ ０００ 和０．８３／１ ０００。中国 抑 郁 症 发 病 率 约 为 ３％ ～５％，目 前 已 经 有超过２６００万人患病。２００４年一 项 在 １４ 个 国 家 开 展 的 有 关 抑郁症 的 １５ 项 调 查 结 果 显 示，各 国 抑 郁 症 的 年 患 病 率 在 ０．８％～９．６％，其中美国 最 高，尼 日 利 亚 最 低；中 国 北 京、上 海 分别为２．５％和１．７％。《２００２年 世 界 卫 生 组 织 报 告》中 提 到， 按如今发病率的增 长 速 度，到 ２０２０ 年 抑 郁 症 可 能 成 为 仅 次 于 心脏病的第二大疾 病［２］。 更 值 得 关 注 的 是 ，儿 童、青 少 年 患 抑 郁症的人数在 不 断 增 加，学 龄 前 期 患 病 率 约 ０．３％，学 龄 期 约 ２％，青少年期患病率明显增 高 到 ５％ ～１０％。 在 １０ 岁 以 前 男 女患病比例相似，以后 随 年 龄 的 增 加 女 性 患 病 率 逐 渐 增 加 ，男 女比约为１∶２［３］，其 中 产 后 抑 郁 症 是 女 性 精 神 障 碍 中 最 为 常 见的类 型。 在 中 国 的 调 查 研 究 中，产 后 抑 郁 症 的 发 生 率 为 １０％～３８％［４］。同时，其子女患精神疾病的风险是正常母 亲 的 子 女 的 ４倍［５］。 ３ 发 病 机 制 研 究 现 状 ３．１ 中 枢 神 经 递 质 在 抑 郁 症 发 生 中 的 作 用 ３．１．１ ５－羟 色 胺 （５－ＨＴ） ５－ＨＴ 又 名 血 清 素，是 一 种 重 要 的 中 枢 神 经 递 质 ，与 其 他 中 枢 神 经 递 质 一 起 参 与 中 枢 神 经 系 统 的 神经传递，参 与 行 为 活 动、情 绪、食 欲 调 节 等。５－ＨＴ 在 合 成、 释放、转运、再摄取等任一环节异常都 会 导 致 疾 病 的 发 生 。 脑 内５－ＨＴ 的减少直接与 精 神 及 情 绪 变 化 有 关，研 究 证 实 ５－ＨＴ 神经传递机能的减退不仅导致情绪障碍包括抑郁与焦虑的形
成［６］，而且它还 可 以 通 过 影 响 其 他 神 经 递 质 的 活 动 诱 发 抑 郁 症。临床上，已使用 ５－ＨＴ 再 摄 取 抑 制 剂 （ＳＳＲＩｓ）作 为 治 疗 药 物来控制和缓 解 抑 郁 症 ，Ｓｈｅｌｔｏｎ 等［７］认 为 ＳＳＲＩｓ通 过 ５－ＨＴ 能神经元脱抑制而分别作用于中脑的不同部位，从而发挥抗 抑 郁 、抗 强 迫 、抗 惊 恐 等 作 用 。 ３．１．２ 多巴胺（ＤＡ） ＤＡ 即 邻 苯 二 酚 乙 胺，属 于 儿 茶 酚 胺 类 物质，是一种重要的单胺类神经递质，具有调节躯体活动、精 神 活动、内分泌和心血管活动的作用。研究表明［８］体 内 ＤＡ 的 产 生不足也与抑郁症发病密切相关，多巴胺能神经元突触前膜 跨 膜转运蛋白多巴胺转运体（ＤＡＴ）可以 回 收 突 触 末 梢 的 ＤＡ，维 持突触间隙 ＤＡ 生 理 浓 度。 抑 郁 症 患 者 纹 状 体 上 ＤＡＴ 的 密 度显著高于健康人，过高的 ＤＡＴ 可 以 增 加 突 触 末 梢 ＤＡ 的 回 收从而降低突触间隙 ＤＡ 的水平，从而引起抑郁症的发生。 故 适当提高多巴胺水平，可在一定程度上缓解抑郁症状。临床 上 也证实，用 ＤＡ 激动剂 能 强 化 抗 抑 郁 药 的 作 用，而 ＤＡ 拮 抗 剂 则能削弱药物的疗效。 ３．１．３ 去甲肾上腺素（ＮＥ） ＮＥ 也 属 于 儿 茶 酚 胺 类 物 质，既 是神经递质，也是一 种 激 素。 许 多 研 究 显 示，抑 郁 症 患 者 的 下 丘脑 ＮＥ 浓度降低，这提示了抑郁症 与 中 枢 ＮＥ 能 低 下 的 相 关 联 性 。 同 时 ，抑 郁 症 可 能 还 与 突 触 前 膜 肾 上 腺 素 ａ－受 体 超 敏 有 关，而该受体激动剂 能 抑 制 腺 苷 酸 环 化 酶 系 统，抑 制 ＮＥ 的 合 成 和 释 放 。 也 有 动 物 实 验 证 实 ，突 触 前 膜 ａ－受 体 拮 抗 剂 能 加 强 ＮＥ／ＤＡ 再摄取抑 制 剂 氨 奈 普 汀 （ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）的 作 用，增 加 大 鼠脑细胞外 ＮＥ 浓度，因此ａ－受体拮抗剂可以作为 郁 症 治 疗 的 新策略。其他神经递质也不同程度上的参与了抑郁症的病因 与 病 理 过 程 ，如 乙 酰 胆 碱 （ＡｃＨ）、神 经 肽 （ＮＰ）、甘 丙 肽 （ＧＡＬ） 及部分内分泌激素及其受体的功能紊乱都可能与抑郁症的发 生有关。 ３．２ 抑郁症患者的下丘脑－垂体－肾上腺（ＨＰＡ）轴 的 功 能 改 变 在 ＨＰＡ 轴中，下丘脑 分 泌 促 肾 上 腺 皮 质 素 释 放 激 素 （ＣＲＨ）； ＣＲＨ 作用于垂体，促使垂体分泌促肾上 腺 皮 质 激 素（ＡＣＴＨ）； ＡＣＴＨ 又作用于肾 上 腺，刺 激 皮 质 醇 的 合 成。 而 皮 质 醇 又 可 以负反馈调节 ＨＰＡ 轴。