紫杉醇的生产
紫杉醇工厂化生产流程
紫杉醇工厂化生产流程1.紫杉醇是一种重要的抗癌药物。
Paclitaxel is an important anti-cancer drug.2.它可以从紫杉树的树皮中提取得到。
It can be extracted from the bark of the Pacific yew tree.3.为了实现工厂化生产，首先需要收集大量的紫杉树皮。
To achieve industrial production, a large amount ofPacific yew bark needs to be collected first.4.收集的树皮会被送往生产基地进行初步处理。
The collected bark will be sent to the production basefor initial processing.5.首先，树皮会被剥离并清洗干净。
First, the bark will be stripped and cleaned.6.接下来，经过干燥处理，去除多余水分。
Next, after drying, excess moisture will be removed.7.处理后的树皮会被切碎或研磨成粉末。
The processed bark will be chopped or ground into powder.8.粉末会被放入提取设备中进行浸提过程。
The powder will be placed in an extraction device for the extraction process.9.通过溶剂提取，紫杉醇会被从树皮中提取出来。
Through solvent extraction, paclitaxel will be extracted from the bark.10.提取后的液体会被加热蒸发，得到纯净的紫杉醇溶液。
The extracted liquid will be heated and evaporated to obtain a pure solution of paclitaxel.11.紫杉醇溶液会通过过滤和结晶得到固态的紫杉醇结晶体。
紫杉醇工业生产工艺流程
紫杉醇工业生产工艺流程（中英文版）Title: Palbociclib Industrial Production ProcessTitle: 紫杉醇工业生产工艺流程In the pharmaceutical industry, the production of paclitaxel, also known as taxol, is a complex and costly process.The main source of paclitaxel is the Pacific yew tree, and the extraction of the active ingredient from the bark of the tree is a challenging task.在制药行业中，紫杉醇（也称为泰素）的生产是一个复杂且成本高昂的过程。
紫杉醇的主要来源是太平洋红豆杉树，从树皮中提取活性成分是一项具有挑战性的任务。
The industrial production of palbociclib involves several key steps, including the extraction of the active ingredient from the yew tree bark, purification of the compound, and formulation of the final drug product.紫杉醇的工业化生产包括几个关键步骤，包括从红豆杉树皮中提取活性成分，化合物的纯化以及最终药物产品的配方。
First, the bark of the yew tree is harvested and ground into a fine powder.Then, a solvent is used to extract the active ingredient from the bark.The extracted solution is then concentrated and purified to obtain pure paclitaxel.首先，采集红豆杉树的树皮并磨成细粉。
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析一、本文概述本文旨在全面剖析紫杉醇全合成的Holton合成路线，这是一种被广泛研究和应用于抗癌药物紫杉醇生产的重要方法。
紫杉醇，作为一种具有显著疗效的天然抗癌药物，自被发现以来，其合成路线的研究一直备受关注。
Holton合成路线，作为其中的一种，凭借其高效、稳定和可持续的特点，在紫杉醇的工业生产中占据了重要地位。
本文将从紫杉醇的化学结构出发，详细阐述Holton合成路线的原理、步骤和关键反应。
我们将分析该路线的化学选择性、反应条件和反应机理，以揭示其高效合成紫杉醇的科学依据。
我们还将对Holton合成路线的优缺点进行评估，探讨其在实际工业生产中的应用前景和改进方向。
通过本文的剖析，我们期望能为读者提供一个清晰、全面的紫杉醇全合成Holton合成路线的理解，为相关领域的研究和开发提供有益的参考。
我们也希望借此机会推动紫杉醇合成路线的不断创新和优化，以更好地服务于抗癌药物的研发和生产。
二、Holton合成紫杉醇路线概述Holton合成路线是一种全合成紫杉醇的方法，由Robert A. Holton等人在1994年首次报道。
该路线从易得的原料出发，通过多步骤的化学转化，最终得到紫杉醇。
这一路线的成功，不仅为紫杉醇的大规模生产提供了可能，而且也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路和方法。
Holton合成路线主要包括以下几个关键步骤：从简单易得的起始原料出发，通过一系列的化学反应，构建紫杉醇的基本骨架。
这些反应包括加成、消去、取代、氧化等，每一步都需要精确控制反应条件和选择适当的催化剂。
接下来，通过引入关键的侧链和官能团，进一步修饰紫杉醇的基本骨架。
这些侧链和官能团是紫杉醇具有抗癌活性的关键所在，因此它们的引入是整个合成路线的重中之重。
在这一步中，需要利用特定的化学反应，如酯化、酰胺化等，将侧链和官能团准确地连接到紫杉醇的基本骨架上。
通过一系列的纯化和结晶步骤，从反应混合物中分离出纯度较高的紫杉醇。
《紫杉醇的生物合成》课件
02
紫杉醇生物合成途径
前体物质的合成
葡萄糖磷酸化
葡萄糖在己糖激酶的催化下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。
磷酸戊糖途径
6-磷酸葡萄糖在磷酸戊糖异构酶的作用下生成5-磷酸核酮糖，再经过一系列反 应生成5-磷酸木酮糖和5-磷酸核糖。
紫杉二烯的合成
甲羟戊酸途径：5-磷酸木酮糖在酮糖 基转移酶的催化下生成4-丙二醇焦磷 酸，再经过一系列反应生成法呢烯焦 磷酸，最后生成牻牛儿基牻牛儿酯。
紫杉二烯合成酶
负责将前体物质转化为紫杉二烯，是紫杉醇生物合成的关键酶之一。
基因克隆与鉴定
通过基因克隆和鉴定，了解紫杉二烯合成酶的结构和功能，为人工合成紫杉醇提 供理论依据。
紫杉醇合成酶与基因
紫杉醇合成酶
负责将紫杉二烯进一步转化为紫杉醇，是紫杉醇生物合成的最后一步。
酶活性调节
研究紫杉醇合成酶的活性调节机制，探索如何提高紫杉醇的产量。
牻牛儿基牻牛儿酯在细胞色素P450酶 系的作用下生成紫杉二烯。
紫杉醇的合成
01
紫杉二烯在细胞色素P450酶系的 作用下生成5α-柯巴基焦磷酸，再 经过一系列反应生成巴卡亭Ⅲ。
02
巴卡亭Ⅲ在巴卡亭酶的作用下生 成巴卡亭Ⅳ，再经过一系列反应 生成紫杉醇。
紫杉醇的修饰与转运
紫杉醇在细胞色素P450酶系的作用下经过氧化、还原、水解等反应生成多种具有抗癌活性的代谢产 物。
代谢工程
对微生物的代谢网络进行改造，优化紫杉醇的合成途径。
利用合成生物学技术构建紫杉醇生产菌株
构建基因编辑工具
利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，实现对紫杉醇生产菌株的精 准编辑。
构建高产菌株
通过基因工程技术，将紫杉醇合成相关基因导入到高产菌株中，构 建出具有高生产能力的紫杉醇生产菌株。
紫杉醇发酵生产工艺
微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的抗癌药物之一⋯。
紫杉醇最早是wanj等于1971年从短枝红豆杉(7Ikusbreviifolia)树皮中分离得到的。
随后，schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制。
随着紫杉醇的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管(Microtllbules)合成，以阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；紫杉醇还可诱导细胞凋亡，另外还有类似脂多糖(IPS)的作用，可调节机体的免疫功能。
目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。
紫杉醇的工业生产受到了原料和技术两方面的制约，短期内难以突破。
为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养及微生物发酵。
微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外研究学者的广泛关注。
这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇，该法首先将杉醇纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中，运用代谢工程手段生产紫杉醇。
创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大肠杆菌，让其表达，此过程刚被Parayil Kumaran Ajikumar及其同事实现，而运用代谢工程手段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。
国内外研究：1、分离菌种：最早stierle和strobel等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。
此后，各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作，陆续从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。
紫杉醇生产工艺精选
地， 保证 紫杉 醇 的生产 能力 和 市场 需求 。
２ 紫杉 醇 的生产 工 艺
２ １ 工 艺 概 述 ．
紫 杉醇 的生产 主 要 是 通 过 三 次 柱层 析 、 次 重 二 结 晶来完 成 的 。 三次 柱 层 析分 别 为 ： 料 柱层 析 一ｌ 半 成 品柱 粗 、
分子式 ： ４Ｈ １ Ｏ４ Ｃ７ ５ １。 Ｎ
分子量 ：５ ． 。 ８３９
一
苯丙 酮酸 。
紫杉 醇具 有独 特 的作用 机理 ， 可稳 定 微管 ， 防止
微 管解 聚 ， 抑制 细胞 的有 机分 裂 ， 而抑制 癌 细胞 的 从
化 学结 构式 ：
Ａｃ ０ ０
Ｆ１１ Ｉ Ｕ ＰｈＣ ＇Ｉ ０ １ＯＮ － Ｈ ￣ Ｆ ＵＩ
性状 ： 观近 白色粉 末 。 外 熔 点 ：０ ２ ０Ｃ。 ２ ８～ １ ｏ
的树 皮及 枝 叶 中分 离 得 到 的紫 杉 烷 类 化 合 物 之一 。
我 国是红 豆杉 属植 物 资 源 最 丰 富 的 国 家 ， 云南 红 有 豆杉 、 中国红 豆杉 、 东北 红豆 杉及 西藏 红豆 杉 ４种和 南 方 红豆 杉 １ 变种 。云南 红豆 杉资 源分 布在 云南 个
吸湿 性 ： 紫杉 醇具 有一定 的吸湿性 ， 室温 空气 在
中能够快 速 吸湿至饱 和 ， 吸 湿水 分 在 ５～ ５ ， 所 ４ ℃ 真
４ ２
李
全： 紫杉醇生产工艺精选
２１ ０ ０年第 ６期
层析 一２ 成 品柱 层析 一３ 、 。
２ ２ ２ 生产工 艺 流程总 图 ２ ．．
二次重 结 晶分 别 为 ： 半成 品重 结 晶和成 品重 结
分 裂繁 殖 。 由于紫 杉 醇 独 特 的抗 癌 机 理 ， 引起 了全
紫杉醇的生产
化和诱导因子选择等提高紫杉醇产量的综合措施方面也取得 突破性进展， 李干雄、 黄巧明等研究人员发现培养基的组分和
择时添加诱导因子对于细胞生长速率和紫杉醇产量有显著影 响。通过对该细胞株悬浮培养的研究发现， 同时添加 １０ｇ／Ｌ Ｄ－ 果糖和 ２ｍｇ／Ｌ 硫酸镧时，紫杉醇得率显著提高，比对照提高 １２７％。紫杉醇产业工程技术研究开发中心的李干雄、 张京维、 骆雪兰等在研究中国红豆杉 Ｔａｘｕｓ ｃｈｉｎｅｎｉｓ 细胞悬浮培养时， 发现向培养基中添加促进剂的时间和浓度对于中国红豆杉 Ｔａｘｕｓ ｃｈｉｎｅｎｉｓ 的生长和紫杉醇的产生有显著的促进效果， 通 过优化设计试验确立了促进剂的添加方法， 使得紫杉醇产量大 幅度提高， 较初始工艺提高近 ２０００ 倍［８－ １１］。华中科技大学的梅 糖、 溶氧、 真菌制成的诱导物， 以及诱导子与金属离子等几种胁
紫杉醇 紫杉烷骨架
紫杉醇及其紫杉烷骨架化学结构示意图：
生成紫杉烷骨架。 紫杉醇合成的另一方法是以天然来源的 ｂａｃｃａｔｉｎ Ⅲ 或者 １０－ 去乙酰 ｂａｃｃａｔｉｎⅢ为原料，通过 １３ 位酯化得到紫杉醇或 其它半合成衍生物［３－ ５］。 不论是合成法或者半合成的化学方法获得紫杉醇， 大都存 在原料昂贵且需要经过及其复杂、严格和繁琐的化学步骤， 对 于大规模工业化生产的成本投入存在巨大的挑战， 而且以此种 方法获得的紫杉醇价格势必难以为市场接受。 ２．２ 植物提取法 ２．２．１ 紫杉醇在植物体内的分布状况 紫杉醇属于紫杉烷骨架及其类似化合物， 目前已对红豆杉 科的各属种及若干变种的化学成分进行了研究， 发现了大量具 有紫杉烷骨架及类似骨架的化合物， 但迄今为止， 还没有发现 抗癌活性强于紫杉醇的天然来源的紫杉烷类化合物。 在紫杉醇 引起人们的关注后， 研究人员对红豆杉科植物做了细致研究和 分析。 紫杉醇在植物体内含量较低， 目前研究报道紫杉醇含量最 高的植物原料为短叶红豆杉的树皮组织中， 含量也仅为 ０．０６％ ～０．０７％，紫杉各树种和树的不同部位平均含量约为 ０．０１５％。 另外， 紫杉醇在植物体内含量受多种因素的影响， 不同种类或 不同部位的紫杉醇含量相差几十上百倍。其影响因素主要有： （１ ） 不同种的红豆杉科植物中紫杉醇的含量差别大。如短叶红
紫杉醇发酵生产工艺
微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜 类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的 抗癌药物之一 ？。
紫杉醇最早是wanj 等于1971 年从短枝红豆杉(7lkusbreviifolia) 树皮中分离得到的。
随后， schiff 等证实 紫杉醇具有独特的抗癌机制。
随着紫杉醇 的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主 要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管 (Microtllbules) 合成，以 阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；的作用，可调节机体的免疫功能。
目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合 成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。
紫杉醇的工业生产受到了 原料和技术两方面的制约， 短期内难以突破。
为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日 益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养 及微生物发酵。
微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外 研究学者的广泛关注。
这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇， 该法首先将杉醇 纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中， 运用代谢工程手段生产紫杉醇。
创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大 肠杆菌，让其表达，此过程刚被 Parayil Kumaran Ajikumar 及其同事实现，而运用代谢工程手 段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。
国内外研究：1、 分离菌种：最早stierle 和strobel 等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。
此后， 各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作， 陆续 从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、 中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内 生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。
第六章 紫杉醇生产工艺电子教材
第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]。
紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。
分子中有11个手性中心和多个取代基团。
图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。
3、临床应用紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。
紫杉醇具有独特的抗癌机制，其作用靶点是有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。
紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217－231位结合，能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，将细胞周期阻断于G2/M期，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。
多烯紫杉醇与紫杉醇有相同的作用机制，但抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的两倍。
紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。
1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。
2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。
6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线1、天然提取工艺路线紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属（Taxus）植物的树皮中分离得到。
2、生物合成工艺目前，已有前体饲喂、添加诱导子、两相培养等技术在红豆杉细胞培养中相继使用。
在进一步研究紫杉醇的生物合成途径与调控、规模反应器放大规律的基础上，提高生产率，增加经济可行性，使得细胞培养过程被认为是相当有潜力的路线。
紫杉醇发酵生产工艺
微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的抗癌药物之一⋯。
紫杉醇最早是wanj等于1971年从短枝红豆杉(7Ikusbreviifolia)树皮中分离得到的。
随后，schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制。
随着紫杉醇的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管(Microtllbules)合成，以阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；紫杉醇还可诱导细胞凋亡，另外还有类似脂多糖(IPS)的作用，可调节机体的免疫功能。
目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。
紫杉醇的工业生产受到了原料和技术两方面的制约，短期内难以突破。
为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养及微生物发酵。
微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外研究学者的广泛关注。
这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇，该法首先将杉醇纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中，运用代谢工程手段生产紫杉醇。
创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大肠杆菌，让其表达，此过程刚被Parayil Kumaran Ajikumar及其同事实现，而运用代谢工程手段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。
国内外研究：1、分离菌种：最早stierle和strobel等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。
此后，各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作，陆续从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。
紫杉醇(Taxol)
多烯紫杉醇(docetaxel) 被认为是迄今疗效最显著的 抗癌药物之一, 具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活 性, 其抗癌性是紫杉醇的113~12 倍。1996 年经美国 FDA 批准用于肺癌、乳腺癌、结肠癌等的治疗
紫杉醇类药物研究新进展
紫杉醇的化学半合成
有机合成不仅有效地解决了紫杉醇分离提纯难题 ，同时，通过对紫杉醇及其衍生物进行化学修饰 ，使之具有更好的制剂性和生物活性。
美国BMS公司、法国普朗克制药公司等生产紫杉 醇的主要企业现已利用半合成法进行工业化生产 紫杉醇。
紫杉醇的化学全合成
紫杉醇是分子结构比较复杂的手性化合物，现已 完成6条合成路线，总结归纳起来主要有直线法、 会聚法以及这2种方法的联合应用。
生长时间
生长时间越长的器官或组织紫杉醇含量越高
生长环境
生长在阴处的树皮比暴露在阳光下的树皮紫杉醇含量 更高
从植物中分离获取紫杉醇
自紫杉醇药效发现以来，红豆杉资源遭到毁灭性 开发，有些种系濒临灭绝
规模化、集约化营造红豆杉人工原料林是目前解 决紫杉醇原料短缺的主要途径
曼地亚红豆杉生长迅速（3~5年后可以收获两次 枝叶）、紫衫醇含量高（针叶中0.017%~0.046% ），是适合人工栽培的优良品种
紫杉醇的来源
由于红豆杉属植物生长缓慢，紫杉醇在红豆杉属 植物中含量较低。
我国紫杉醇含量最高的云南红豆杉天然林中至今 发现的枝叶紫杉醇含量最高的单株仅为0.217%。
随着全球对野生红豆杉资源保护措施的不断加强， 利用野生资源生产紫杉醇已无可能。
如何解决和保障紫杉醇原料来源，成为能否成功 走向市场的关键因素。
利用红豆杉侧芽通过离体培养获取大量的种苗，规模 化、集约化营造原料林
第十一章-紫杉醇生产工艺 第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程
二、β-内酰胺型侧链的制备 7. 顺式-1-苯甲酰基-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2吖叮啶酮（对接四元环）的制备 3）工艺条件及影响因素
为了保证整个反应体系的单一性，不可混入其它能 被DMAP催化的活性物质，如含有羟基的醇、水等化 合物。 反应时可加入过量的苯甲酰氯，以保证顺式-3-(三乙 基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。
5
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
➢ 在反应结束后不宜采用酸中和的方式除去吡啶，可 利用其具有配位的能力而使用饱和硫酸铜溶液洗涤 有机相，使硫酸铜与吡啶形成配合物而将其除去。
➢ 反应物的配料比和反应时间对反应结果均有很大影 响。
6
2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 1）工艺原理 羟基活性比较：C7 > C10 > C13
在反应罐中，将7-三乙基硅基巴卡亭III、β-内酰 胺侧链和正丁基锂按照1:5:2.5的配料比进行投料，并 控制正丁基锂的滴加温度为-45 ℃ ~ -30 ℃。正丁基锂 滴加完毕后，在1 ~ 1.5小时内将反应体系自然升温至 0 ℃，继续反应至完全。
26
三、紫杉醇的制备 1. 2’,7-双(三乙基硅基)紫杉醇的制备 3）工艺条件及影响因素
8
2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
为了防止C13-位羟基被乙酰化，在乙酰化反应过 程中必须严格控制反应温度。
9
二、β-内酰胺型侧链的制备 1. N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
反应罐中，将苯甲醛和4-甲氧基苯胺在甲醇中混 合、搅拌，室温下反应4小时。
氧原子活 性更高
19
紫杉醇的合成路线
紫杉醇的合成路线
紫杉醇的合成路线主要有以下几种：
1.通过生物合成法制备紫杉醇。
具体过程包括形成紫杉烷骨架、氧化、乙酰化和苯甲
酰化等步骤。
2.通过化学合成法制备紫杉醇。
具体过程包括先合成戊二酸二甲酯，再合成丙酮乙酸
酯，最后通过还原反应将硫酮官能团还原成醇官能团，得到紫杉醇。
3.通过根木素法合成紫杉醇。
具体过程包括将根木素环化、氧化、酯化等反应得到紫
杉醇中间体，再经过氧化、酯化等反应制备出紫杉醇。
4.通过甲酰胺法合成紫杉醇。
具体过程包括将甲酰胺与异戊烯醇反应得到中间体，再
将其转化为紫杉醇。
以上是紫杉醇的几种合成路线，目前应用较多的是通过生物合成法制备紫杉醇。
紫杉醇详细资料大全
紫杉醇详细资料大全紫杉醇别名红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。
紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20 世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。
基本介绍•中文名：紫杉醇•外文名：taxol•别名：泰素、紫素、特素•类别：处方药•主要适用症：卵巢癌、乳腺癌•生理功能：抗癌概述,理化性质,鉴别,合成 ... ,概述1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。
在筛选实验中，Wani和Wall 发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。
由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构，一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。
紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、 ... 癌和乳腺癌等有特效。
紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物，被认为是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。
近年来地球人口和癌发率呈爆发性增长，对紫杉醇的需求量亦明显增大。
目前临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物体中的含量相当低（目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069%），大约13.6kg的树皮才能提出1g的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的红豆杉树，也因此造成了对红豆杉的大量砍伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝。
紫杉醇生物体内合成过程
紫杉醇生物体内合成过程全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：紫杉醇是一种来源于紫杉树的天然化合物，具有很强的抗癌活性，被广泛应用于临床治疗各种癌症。
紫杉醇的生物体内合成过程极为复杂，需要多个酶和底物共同作用，经过一系列反应才能最终得到紫杉醇。
下面将具体介绍紫杉醇在生物体内的合成过程。
紫杉醇的生物体内合成过程主要发生在植物体内，具体是在紫杉树的树皮和树叶中。
紫杉树通过光合作用将二氧化碳和水转化为葡萄糖，并通过细胞壁和细胞质膜将葡萄糖输送到叶绿素细胞内。
在叶绿素细胞内，葡萄糖被进一步转化为异戊二烯醛，这是紫杉醇合成的起始物质。
接着，异戊二烯醛经过一系列酶的催化作用，逐步转化为异香树脑、异下角酯和芳亚麻酸。
这些中间产物经过进一步反应和转化，在经过多个酶催化反应后，最终合成为紫杉醇。
紫杉醇是一个高度复杂的生物合物，结构稳定，有很强的生物活性，能够有效抑制癌细胞的增殖和扩散。
紫杉醇的生物体内合成过程不仅仅发生在紫杉树中，还可以通过生物工程技术在其他微生物或植物中进行合成。
科学家们通过改造微生物或植物的基因组，使其拥有紫杉醇合成途径的相关基因和酶，从而实现紫杉醇的人工合成。
这种方法不仅可以提高紫杉醇的产量，还可以避免砍伐紫杉树等不可持续的开发方式，对环境保护和资源节约具有重要意义。
紫杉醇的生物体内合成过程是一个极为复杂的生物化学反应网络，需要多个酶和底物的协同作用，经历多个步骤才能最终合成出紫杉醇这种抗癌活性物质。
通过深入研究紫杉醇的生物合成机制，可以为生物医药领域的新药研发提供重要的参考和借鉴，有助于开发出更多高效的抗癌药物，促进健康医疗事业的发展。
希望未来能够进一步加强对紫杉醇生物合成的研究，推动这一领域的发展和进步。
【紫杉醇生物体内合成过程】。
第二篇示例：紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的治疗肿瘤的药物，具有广泛的疗效和应用。
而紫杉醇的主要来源是从紫杉树的树皮中提取得到，但是该方法存在诸多问题，比如提取难度大，产量低等。
紫杉醇是什么以及是怎么从那来的
紫杉醇是什么以及是怎么从那来的
紫杉醇是什么？从哪来的？紫杉醇是一个全新植物抗癌药。
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。
紫杉醇的作用机理与已上市的其它化学合成抗肿瘤剂或植物抗癌药截然不同。
它主要以抑止肿瘤细胞重要的分裂方式－微管蛋白合成使肿瘤体积逐渐缩小而非直接杀死癌细胞。
,紫杉醇只结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。
细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
目前药用紫杉醇主要来自于野生红豆杉，紫杉醇进入市场后需求量猛增，，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
紫杉醇是什么？紫杉醇是至今尚未发现有比紫杉醇更好的植物抗癌药，所以在今后几年，紫杉醇仍将是国际抗肿瘤药物市场的“中坚产品”，其市场主导地位无可动摇。
特肿瘤一线用药，发展潜力巨大。
特素（紫杉醇）是治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等实体肿瘤的一线用药，最早是从太平洋红豆杉中提取出的植物药。
随着居民生活水平提高，伴随着各种慢性疾病发病率上升，由此带来抗肿瘤药市场的快速增长。
2007年，全球抗肿瘤药物市场增长近20％，在增润，这一增长更快。
我们预计紫杉醇的增速在未来几年都不低于30％。
由于公司的紫杉醇是国内首家，目前还在争取单独定价。
如果能确定
为单独定价品种，则价格上更有优势。
紫杉醇是继阿霉素、顺铂之后十五年来，人类与各种癌症相抗争时，疗效最好、副作用最小的药物。
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２ 紫杉醇的获得
２．１ 化学合成 紫杉醇本身具有及其复杂的化学结构， 化学合成方法获得 具有很大的难度， 但是由于其有效的抗癌功能和提取所需原料
【作者简介】 周培华， 男， 湖南邵阳人， 广西大学生命科学技术学院硕士研究生， 研究方向： 生物制药。
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豆杉中紫杉醇含量为 ０．０６９％， 浆果红豆杉为 ０．０４９％。 （２ ） 同种 植物不同部位的含量差异很大。一般分布规律为树皮最高， 而 枝叶和心目较低。 （３ ） 与植物生长年限有关。 如东北红豆杉中生 长年限越长， 含量越高。 但不同部位可能有一定变化， 如短叶红 环境有关。一般来说， 生长在阴处的比日光曝露下的干皮含量 存加工方式也对植株体内的紫杉醇含量有一定的影响［６］。 ２．２．２ 紫杉醇的提取方法
植物提取、 微生物发酵三方面叙述了紫杉醇生产的思路和基本方法， 对各种思路的可行性和方法的 要】 从化学合成、 优劣势进行了比较和分析。目前进行紫杉醇工业化生产的传统方法为从红豆杉科植物中提取获得， 较为有产业前景和优势的方法 为红豆杉科植物细胞培养生产紫杉醇， 采用微生物特有的育种技术筛选具有紫杉醇高产能力的内生菌进行发酵生产紫杉醇也是一 个极其吸引人的研究领域。 生产研究 【关键词】 紫杉醇； 【中图分类号】Ｑ８１３ 【文献标识码】 A （２０１２） ０５ － ０８ － ０２ 【文章编号】 ２０９５－ ３５１８
（４ ） 与植株生长 豆杉叶子越老含量越高， 而枝子越嫩含量越高。 高。 不同经纬度生长的植株含量也有甲醇或甲醇和二氯甲烷 提取溶 混合溶剂提取。最新的方法有超临界液相色谱法提取， 较传统方法稍优。
温度 ４５℃ ， 压力 １８．０ ～２５．８Ｍｐａ， 效果 剂为 ＣＯ２ 或 ＣＯ２／ＥｔＯＨ，
２０１２ 年 ５ 月 第５期 （总第 １６２ 期 ）
轻工科技
ＬＩＧＨＴ ＩＮＤＵＳＴＲＹ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
食品与生物
紫杉醇的生产研究
周培华 １， 刘 兰 １， 李干雄 ２， 黄桂华 １， 齐宗献 １
（１．广西大学生命科学技术学院食品发酵研究所， 广西 南宁 ５３０００５； ２．广东科伦药业有限公司研发部， 广东 梅州 ５１４７００ ） 【摘
１ 前言
紫杉醇 （ｔａｘｏｌ ） 是从红豆杉科红豆杉属植物短叶中红豆杉 （ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ ） 中分离出的一种具有独特结构的二萜类成 ） 。 分， 它的骨架三环二萜， 被命名为紫杉烷 （ｔａｘａｎｅ
［１］
的短缺， 因此历来也为众多化学研究人员所热衷。但是迄今为 止， 紫杉醇的全合成尚未成功， 其中较大障碍是环氧丙烷环的 合成。有报道用 Ｍｉｓｃｈｅｒ Ｗｉｅｌａｎｄ 酮转化为正确立体结构的含 紫杉醇 Ｃ， Ｄ 环片断， 此片断还有活性基团， 可进一步反应生成 Ａ， Ｂ 环。 在紫杉烷成分中， 一大类在 Ｃ－ ４ （２０ ） 上有双键， Ｃ－ ５ 位 有 α － ＯＨ 或酯， 它们有的含量很高， 但活性很弱。Ｅｔｔｏｕａｎｉ 等 将具有 Ｃ－ ４ （２０ ） 位双键的化合物 ｔａｘｉｎｉｎｅ Ｂ 通过 ９ 步反应转 化为具有 Ｃ－ ４ （２０ ） ， ５ 环氧丙烷化的化合物。另外有报道以一 种廉价易得的 α － 蒎烯为原料， 但是需要通过 ８ 步复杂的反应
表 １ 紫杉醇的提取及其分离方法
２．２．３ 植物细胞培养研究进展
近二十年来， 由于科学研究和临床治疗的大量需求， 造成 红豆杉大面积的被砍伐， 红豆杉科植物几乎被砍伐一空， 仍然
药理活性实验表明它具有良好的抗癌活性和独特的作用 机理：细胞中的微管在细胞有丝分裂时起到十分重要的作用， 它作为细胞的网架结构， 能维持细胞的形状 、 活性和内部物质 的输送和传递。这些微管在和微管蛋白相结合后， 既能自身集 合也能自身解体以达到细胞内部的动态平衡，许多抗癌药物， 如秋水仙素和长春新碱都能和微管蛋白结合并促使细胞微管 解体， 在细胞有丝分裂时阻扰细胞增长， 惟独紫杉醇虽能和微 管蛋白结合， 破坏细胞的分裂， 但却又能保持微管的集合功能 使之稳定， 这样可以减轻毒性， 有效针对癌细胞的同时减少对 正常细胞的危害。正是对于细胞微管的独特作用， 使得紫杉醇 类化合物有独特的抗癌作用， 临床治疗也表明， 紫杉醇对于癌 症有非常好的疗效， 尤其对于卵巢癌和乳腺癌而言是目前治疗 效果最好的药物［２］。１９９２ 年一上市， 紫杉醇就受到了医学界的 热烈欢迎， 当年即创下年销 ２ 亿多美元的惊人业绩， 上市第 ７ 年全球市场销售额就突破 １０ 亿美元，而且目前市场需求量呈 逐年上升趋势。
紫杉醇 紫杉烷骨架
紫杉醇及其紫杉烷骨架化学结构示意图：
生成紫杉烷骨架。 紫杉醇合成的另一方法是以天然来源的 ｂａｃｃａｔｉｎ Ⅲ 或者 １０－ 去乙酰 ｂａｃｃａｔｉｎⅢ为原料，通过 １３ 位酯化得到紫杉醇或 其它半合成衍生物［３－ ５］。 不论是合成法或者半合成的化学方法获得紫杉醇， 大都存 在原料昂贵且需要经过及其复杂、严格和繁琐的化学步骤， 对 于大规模工业化生产的成本投入存在巨大的挑战， 而且以此种 方法获得的紫杉醇价格势必难以为市场接受。 ２．２ 植物提取法 ２．２．１ 紫杉醇在植物体内的分布状况 紫杉醇属于紫杉烷骨架及其类似化合物， 目前已对红豆杉 科的各属种及若干变种的化学成分进行了研究， 发现了大量具 有紫杉烷骨架及类似骨架的化合物， 但迄今为止， 还没有发现 抗癌活性强于紫杉醇的天然来源的紫杉烷类化合物。 在紫杉醇 引起人们的关注后， 研究人员对红豆杉科植物做了细致研究和 分析。 紫杉醇在植物体内含量较低， 目前研究报道紫杉醇含量最 高的植物原料为短叶红豆杉的树皮组织中， 含量也仅为 ０．０６％ ～０．０７％，紫杉各树种和树的不同部位平均含量约为 ０．０１５％。 另外， 紫杉醇在植物体内含量受多种因素的影响， 不同种类或 不同部位的紫杉醇含量相差几十上百倍。其影响因素主要有： （１ ） 不同种的红豆杉科植物中紫杉醇的含量差别大。如短叶红