阿奇霉素杂质清单

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阿奇霉素杂质的制备

收稿日期：２０１２－０８－０４基金项目：国家“十一五”科技支撑项目（２００８ＢＡ１５５Ｂ０４－２－１）作者简介：刘聪（１９８６—），男，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｅｃｃｏ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．通信作者：戴荣继（１９６５—），男，教授，博士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｒｏｎｇｊｉ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．第３４卷　第１期２０１４年１月北京理工大学学报Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４　Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０１４阿奇霉素相关物的制备刘聪，　付艳杰，　聂乙娇，　姚国伟，　孙立权，　戴荣继（北京理工大学生命学院，北京　１０００８１）摘　要：为解决国内缺少阿奇霉素杂质对照品的现状，加强阿奇霉素的质量控制，通过化学合成或半制备液相色谱分离的方法制备了红霉素Ａ　６，９－亚胺醚，红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ　６种杂质的纯品．经过核磁共振、质谱等手段确认各化合物结构正确；并从生产工艺出发详细分析了各杂质的来源和可行的控制方法．关键词：阿奇霉素；相关物；质量控制；阿奇霉素Ｂ；３－去克拉定糖阿奇霉素；３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素中图分类号：Ｒ　９７８．１５文献标志码：Ａ文章编号：１００１－０６４５（２０１４）０１－０１０６－０５Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｒｅｌａｔｅｄ　ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓＬＩＵ　Ｃｏｎｇ，　ＦＵ　Ｙａｎ－ｊｉｅ，　ＮＩＥ　Ｙｉ－ｊｉａｏ，　ＹＡＯ　Ｇｕｏ－ｗｅｉ，　ＳＵＮ　Ｌｉ－ｑｕａｎ，　ＤＡＩ　Ｒｏｎｇ－ｊｉ（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００８１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｉｘ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｅｒｅ　ｍａｄｅ　ｂｙ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｏｒ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｑｕａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｔｈｅｙ　ａｒｅ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　６，９－ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　９，１１－ｉｍｉｎｏ　ｅｔｈｅｒ，３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３′－Ｎ－［［４－（ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ］－３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　１２－ｄｅｄｅｏｘｙａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ），ｗｈｉｃｈ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ａｒｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ＭＳ，１　Ｈ　ＮＭＲ　ａｎｄ　１３Ｃ　ＮＭＲ．Ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ａｒｅ　ａｌｓｏ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｑｕａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ；ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ；３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）是以红霉素为原料衍生而得的第二代大环内酯类抗生素，独特的十五元环结构使其具有半衰期长、组织分布好、生物利用度高等特点［１－３］．由于对肺炎、性病有特效，阿奇霉素已逐渐成为临床首选药物．近２０年的研究、开发、生产和临床应用证明，在第二代红霉素药物中，阿奇霉素具有最大的发展趋势．我国阿奇霉素生产规模为世界第一，年产量２　０００ｔ左右．阿奇霉素的合成一般经历４步反应（如图１所示）［４－８］：①肟化：以红霉素Ａ（１）或者硫氰酸红霉素Ａ为原料在盐酸羟胺作用下生成红霉素Ａ　９－（Ｅ）肟（２）；②重排：在对－甲苯磺酰氯等重排试剂作用下经过贝克曼重排得到１５元氮杂内酯环，生成两种亚胺醚（３，４）；③还原：两种重排物以硼氢化物或者贵金属为催化剂氢化还原生成氮红霉素（５）；④甲基化：氮红霉素经过经典的Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋ甲基化反应得到阿奇霉素（７）．在第３步还原反应中，如果采用硼氢化物还原工艺，产物是氮红霉素１１，１２－硼酸酯（６），需要再进行一步酸性去硼反应，如采用贵金属催化还原则不需要，目前国内阿奇霉素生产工艺多为前者．生产工艺的差别直接影响到杂质的种类和含量，国产阿奇霉素的主要杂质有以下６种：红霉素Ａ６，９－亚胺醚（３）及红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚（４）（以下合称为红霉素Ａ偕亚胺醚），３－去克拉定糖阿奇霉素ａ为ＮＨ２ＯＨ·ＨＣｌ；ｂ为ｐ－ＴｓＣｌ；ｃ为ＮａＢＨ４／ＫＢＨ４；ｄ为ＰｔＯ２，Ｈ２；ｅ为Ｈ＋；ｆ为ＨＣＨＯ，ＨＣＯＯＨ图１　阿奇霉素的合成路线Ｆｉｇ．１　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（８）及３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素（９）（以下合称为杂质Ｉ＋Ｊ），３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素（１０）（杂质Ｈ）及阿奇霉素Ｂ（１１）（杂质Ｂ），如图２～图４所示．图２　合成红霉素Ａ偕亚胺醚的反应式Ｆｉｇ．２　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　ｉｍｉｎｏ　ｅｔｈｅｒ图３　合成阿奇霉素杂质Ｉ＋Ｊ的反应式Ｆｉｇ．３　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　Ｉ＋Ｊ７０１第１期刘聪等：阿奇霉素相关物的制备图４　合成阿奇霉素杂质Ｈ的反应式Ｆｉｇ．４　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　Ｈ　这些杂质被收录于各国药典［８－１１］．其中３－去克拉定糖阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ在国产注射用阿奇霉素抽样检测中被认定为所有药厂中均含有的杂质［１２］．这些化合物是由生产过程中的副反应产生的，制备方法鲜有文献报道［１３－１４］．文中通过化学合成或色谱分离的方法制备了６种阿奇霉素相关物的纯品，６种相关物除阿奇霉素Ｂ以外均可以进行大量合成．此外，文中详细剖析了各杂质可能的工艺来源及其在工业生产中可行的控制方法，为我国阿奇霉素的质量控制提供了重要的技术依据．１　仪器与试剂仪器：ＡＲＸ４００型核磁共振仪（瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司），Ｓｈｉｍａｄｚｕ－１０Ａ高效液相色谱仪（日本岛津公司），Ａｇｅｌａ半制备液相色谱仪（天津博纳艾杰尔公司），ＳＳＤ－ＭＧⅡ色谱柱（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）和ＳＳＤ－ＭＧⅡ半制备柱（２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）（日本资生堂公司），ＺＡＢ－ＨＳ质谱仪（英国ＶＧ公司）．试剂：红霉素Ａ　９－（Ｅ）肟（自制，９７％）、阿奇霉素（浙江国邦药厂）、甲醇、乙醇、丙酮、硝基甲烷、二氯甲烷、ＮａＯＡｃ、碘、浓盐酸、氨水（北京化工厂，分析纯），对－乙酰胺基苯磺酰氯（百灵威公司，分析纯），乙腈（美国ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ公司，色谱纯），娃哈哈纯净水．２　实验部分２．１　红霉素Ａ　６，９－亚胺醚的合成及纯化１００ｇ红霉素Ａ　９－（Ｅ）肟搅拌下溶解于２３０ｍＬ丙酮，加入ＮａＨＣＯ３溶液（２７ｇ溶于４００ｍＬ水中），冰水浴冷却．缓慢滴加ｐ－ＴｓＣｌ的丙酮溶液（３０ｇ溶于７０ｍＬ丙酮）．滴加结束０．５ｈ后，室温反应２ｈ．加水１４０ｍＬ，溶液变清后过滤．加ＮａＯＨ（４Ｎ）６０ｍＬ，产品析出，冰水浴冷却２ｈ后过滤．粗产品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到红霉素Ａ　６，９－亚胺醚纯品７８．６ｇ，总得率８０．５％．２．２　红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚的合成及纯化取５０ｇ红霉素Ａ　６，９－亚胺醚（纯度约９０％），在３００ｍＬ硝基甲烷中加热溶解后，放置使其缓慢冷却．过滤析出的晶体，即为红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚．粗品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得１２．１ｇ红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚纯品，总得率１２．１％．２．３　３－去克拉定糖阿奇霉素的合成及纯化室温２０℃下，将１０．０ｇ阿奇霉素悬浮于５０ｍＬ水中，搅拌下滴加入１．０ｍＬ　３６％盐酸，阿奇霉素逐渐溶解．缓慢滴加３．６％稀盐酸，调节ｐＨ到２．０左右，ＴＬＣ跟踪反应，约４ｈ后反应完毕．用甲基叔丁基醚萃取水相２～３次除去克拉定糖，水相用氨水中和析出３－去克拉定糖阿奇霉素，过滤．粗品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得３．２ｇ　３－去克拉定糖阿奇霉素纯品，总得率４０．６％．２．４　３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素的合成及纯化５ｇ阿奇霉素溶解在４０ｍＬ甲醇和１０ｍＬ水中，搅拌下加入３．８ｇ　ＮａＯＡｃ．加热到５０℃，分批加入１．７ｇ固体Ｉ２，紫外光照射．反应中用１Ｎ的ＮａＯＨ保持体系ｐＨ在１０～１１，２．５ｈ后停止，加入３ｇ　ＮａＨＳＯ３和４０ｍＬ水，调节ｐＨ到１０，析出白色固体．粗产品在氯仿中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到２．１ｇ　３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素纯品，总得率４２．８％．２．５　３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素的合成及纯化搅拌下在４０ｍＬ二氯甲烷中加入２．０ｇ　３′－Ｎ－８０１北京理工大学学报第３４卷去甲基阿奇霉和少量无水ＭｇＳＯ４，室温下加入对－乙酰胺基苯磺酰氯０．７０ｇ和０．３ｇ　ＮａＨＣＯ３，反应１０ｈ以上，至反应液变清亮，ＴＬＣ显示反应已完成．反应液用饱和ＮａＨＣＯ３水溶液洗两次，水洗一次．分液后有机层用无水ＭｇＳＯ４干燥过夜，减压蒸干，粗品在丙酮－石油醚体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到１．３ｇ　３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素纯品，总得率５２．２％．２．６　阿奇霉素Ｂ的分离及纯化取２０ｇ自制阿奇霉素结晶母液残渣（阿奇霉素Ｂ质量分数４．９６％），用半制备型高效液相色谱分离，接出３２～３６ｍｉｎ组分，减压蒸干溶剂，得阿奇霉素Ｂ粗品．粗品用丙酮－水重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得阿奇霉素Ｂ纯品４２５ｍｇ，总得率２．１％．流动相为乙腈：磷酸氢二钾水溶液＝７０∶３０；色谱柱为ＳＳＤ－ＭＧⅡ半制备柱，２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；样品浓度为４０ｍｇ／ｍＬ；进样量为５ｍＬ；柱温为３０℃；检测波长为２１０ｎｍ．如图５所示．图５　阿奇霉素母液残渣的半制备液相色谱分离图Ｆｉｇ．５　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｒｅｓｉｄｕａｌ　ｏｎ　ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣ　３　结果与讨论３．１　各杂质的来源分析及控制途径红霉素Ａ　６，９－亚胺醚和红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚是阿奇霉素合成过程中的工艺中间体．国内生产工艺多采用硼氢化物作为还原试剂，由于硼氢化物还原能力较弱，常存在还原不彻底的现象．红霉素Ａ偕亚胺醚的控制方法是在还原反应中采用加入催化剂或延长反应时间等手段使亚胺醚彻底还原，或改用贵金属催化还原工艺．３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ均来源于起始原料红霉素．红霉素Ａ在发酵过程中会产生红霉素Ｂ、红霉素Ｃ和红霉素氮氧化物等衍生物．在阿奇霉素的生产过程中这些杂质会经历相同的反应生成对应的阿奇霉素杂质，由于结构相近它们很难通过重结晶除去．这类杂质的控制方法是对起始原料进行质量控制，采用纯度高、杂质少的红霉素Ａ作为原料．３－去克拉定糖阿奇霉素是生产工艺中的副反应产物．该杂质是强酸性环境下阿奇霉素的酸降解产物，其可能来源是硼氢化钠还原工艺中，需要调低ｐＨ来除去氮红霉素１１，１２位的硼酸酯，ｐＨ偏低Ｃ３位的克拉定糖容易脱落；最后一步甲基化反应中，甲酸的加入也会带来局部的强酸性环境．此外，阿奇霉素注射剂的生产过程中由于需要在偏酸性环境下使阿奇霉素成盐，也会产生３－去克拉定糖阿奇霉素．主要的控制方法是在可能产生强酸环境的几个反应点上严格控制体系的ｐＨ．３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素只收录于欧洲药典中，未列入美国药典．从已有的检测结果来看，此杂质只存在于美国辉瑞公司生产的阿奇霉素中，国内产品目前还未检测到，推测此杂质来源于重排反应阶段．３．２　ＨＰＬＣ分析阿奇霉素杂质样品所制备的６个杂质按照质量分数１％～２％的比例（杂质Ｈ质量分数０．２％）与阿奇霉素纯品混合，检测条件参照２０１０版中国药典阿奇霉素的ＨＰＬＣ检测方法，仪器为岛津ＬＣ－１０Ａ高效液相色谱仪；流动相为乙腈∶磷酸氢二钾水溶液＝５５∶４５；色谱柱为ＳＳＤ－ＭＧⅡ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；样品浓度为２．５ｍｇ／ｍＬ；进样量为２０μＬ；柱温为３０℃；检测波长为２１０ｎｍ，结果如图６所示．图６　阿奇霉素杂质混合样的ＨＰＬＣ分析图Ｆｉｇ．６　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ｍｉｘｅｄ　ｓａｍｐｌｅｓ由图６可见，６种杂质在该条件下分离效果良好．实际生产中可以根据出峰时间来确定杂质的种９０１第１期刘聪等：阿奇霉素相关物的制备类，根据峰面积确定该杂质的含量，超过药典限量的杂质即采用对应的手段进行控制，由此达到提高阿奇霉素产品质量的目的．４　结束语制备了红霉素Ａ　６，９－亚胺醚，红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ的纯品，详细分析了各杂质的可能来源，提出了可行的控制方法．相关物纯品的制备为阿奇霉素相关物数据库的建立提供了基础，也为我国阿奇霉素的质量控制和用药安全性提供了重要依据．参考文献：［１］Ｖａｎ　Ｂａｍｂｅｋｅ　Ｆ，Ｔｕｌｋｅｎｓ　Ｐ　Ｍ．Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：ｐｈａｒｍａｃｏ－ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒ－ｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ，２００１，１８（１）：１７－２３．［２］Ｔｒｅａｄｗａｙ　Ｇｌｅｎｄａ，Ｐｏｎｔａｎｉ　Ｄｅｎｎｉｓ，Ｒｅｉｓｍａｎ　Ａｒｌｅｎｅ．Ｔｈｅ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｄｕｌｔｓｗｉｔｈ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｔｒａｃｔ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ，２００２，１９（３）：１８９－１９４．［３］Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ　Ｔ，Ｙｅａｔｅｓ　Ｒ　Ａ，Ｌａｕｆｅｎ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｆｌｕ－ｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｏｎｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　ｍｉｄａｚｏ－ｌａｍ［Ｊ］．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１９９６，４６（２）：２１３－２１７．［４］Ｈｅｇｇｉｅ　Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｄｒ，Ｄｅ　Ｍｏｕｒｏ　Ｖａｚ　Ａｚｅｖｅｄｏ　Ｍｅｎｄｅｓ，Ｚｉｔａ　Ｍ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＥＰ，０８７９８２３［Ｐ］．１９９８－１１－２５．［５］邓志华，梁建华，孙京国，等．红霉素Ａ肟的新合成方法［Ｊ］．中国药物化学杂志，２００３，１３（２）：８９－９２．Ｄｅｎｇ　Ｚｈｉｈｕａ，Ｌｉａｎｇ　Ｊｉａｎｈｕａ，Ｓｕｎ　Ｊｉｎｇｇｕｏ，ｅｔ　ａｌ．Ｎｏｖｅｌｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　ｏｘｉｍｅ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１３（２）：８９－９２．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［６］史颖，姚国伟，马敏，等．红霉素Ｅ肟贝克曼重排反应的研究［Ｊ］．现代化工，２００４，２４（５）：４１－４３．Ｓｈｉ　Ｙｉｎｇ，Ｙａｏ　Ｇｕｏｗｅｉ，Ｍａ　Ｍｉｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｅｃｋｍａｎｎ　ｒｅａｒ－ｒａｎｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ（Ｅ）ｏｘｉｍｅ［Ｊ］．ＭｏｄｅｒｎＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，２００４，２４（５）：４１－４３．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［７］马敏，姚国伟，邓玉林．阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究［Ｊ］．精细化工，２００６，２３（６）：５５８－５６０，５８７．Ｍａ　Ｍｉｎ，Ｙａｏ　Ｇｕｏｗｅｉ，Ｄｅｎｇ　Ｙｕｌｉｎ．Ｃｏｍｐａｒａｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　１１，１２－ｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｒａｔｅ　ａｎｄ　９－ｄｅｏｘｏ－９ａ－ａｚａ－９ａ－ｈｏｍｏ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　１１，１２－ｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｒａｔｅ［Ｊ］．Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，２００６，２３（６）：５５８－５６０，５８７．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［８］Ｙａｎｇ　Ｂ　Ｖ．Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｆｏｒ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＵＳ，５６８６５８７［Ｐ］．１９９７－１１－１１．［９］Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｏｅｉａ［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｐｒｅｓｓ，２０１０：３９５．　［１０］Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　＆Ｈｅａｌｔｈｅ　Ｃａｒｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　７．０［Ｍ］．［Ｓ．ｌ．］：Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ＆Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ，２０１０：１４３４－１４３６．［１１］Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ　Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｏｅｉａ　３４［Ｍ］．［Ｓ．ｌ．］：Ｔｈｅ　Ｕｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｅｉａ，２０１１：１９６５－１９６９．［１２］张斗胜，王悦雯，李进，等．国产注射用阿奇霉素杂质谱及其与成盐工艺相关性的考察［Ｊ］．药物分析杂志，２０１１，３１（８）：１５２１－１５２６．Ｚｈａｎｇ　Ｄｏｕｓｈｅｎｇ，Ｗａｎｇ　Ｙｕｅｗｅｎ，Ｌｉ　Ｊｉｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ｄｏｍｅｓｔｉｃ　ａｚ－ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｆｏｒ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｓａｌｉｆｉａｂｌｅｃｒａｆｔ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，２０１１，３１（８）：１５２１－１５２６．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［１３］Ｃｏｄｏｎｙ　Ａ，Ｄｉａｇｏ　Ｊ，Ｇａｒｃｉａ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　ａｚ－ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＷＯ　２００４０９２７３６Ａ２［Ｐ］．２００４－１０－２８．［１４］Ｆｒｅｉｂｅｒｄ　Ｌ　Ａ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　３－ａｍｉ－ｎｏ　ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：ＵＳ，３７２５３８５［Ｐ］．１９７３－０４－０３．（责任编辑：孙竹凤）０１１北京理工大学学报第３４卷。

HPLC-ELSD法测定注射用阿奇霉素含量及有关物质

Key words： HPLC-ELSD method} azithromycin} content determination^ high performance liquid chromatography
阿奇霉素一种半合成的十五元环大环内酯类的抗生素，呈白色粉末或者晶体，具有吸收效果好，生物利用高、副作用低、抗菌范围广等效果。在食入时无异味，偏苦，有轻微的引湿性。在临床上主要用于治疗呼吸道、支气管炎、皮肤软组织感染以及尿道炎等等。根据相关资料显示：注射阿奇霉素可以有效抑制细菌的转肽，抑制蛋白质的合成，抗菌效果好。不同的药物搭配阿奇霉素有不同的治疗效果，若使用药物超标导致出现不良反应应及时根据患者的病情采取有效的治疗措施。根据有关注射用阿奇霉素用量分析等相关知识，按照《国家药品标准》测定其含量等，影响因素较多、
⑵专属性实验在准确的精密度下选取适量的阿奇霉素对照品，将样品
分为4份。取1份样品加入，5ml稀释液溶解，加入lmol/L的盐酸，在室内放60min后加入lmol/L的氢氧化钠混合稀释、摇匀后稀释到25ml,作为酸降解产物；5ml稀释液溶解，加入 lmol/L氢氧化钠，在水浴内放置20min后，取出冷却。后加入lmol/L的盐酸，稀释到25ml后作为碱降解产物；5ml稀释液溶解，加入30%的过氧化氢，在室内放60min加入稀释液稀释到25ml后作为氧化降解产物；在1309的高温破坏60min。液稀释到25ml后作为高温破坏降解产物。根据实验结果表明：
品储备液中的5ml,将以上放置在与20ml的容器内，使用加
上稀释液溶解、稀释、摇匀均匀即可図。
② 在准确精密度下选取适量的阿奇霉素，放于100ml的
容器内，采用超声进行溶解，选取适当数量稀释液，后使用

阿奇霉素片方法验证

一．概述1 有关物质1.1照高效液相色谱法（通则0512）测定1.2色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为磷酸盐缓冲液（取0.05mol/L磷酸氢二钾溶液，用20%的磷酸溶液调节pH值至8.2）-乙腈（45∶55），流动相B为甲醇，柱温为30℃（必要时适当调整）；按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长为210nm。

取杂质S和杂质A对照品各适量，加上述稀释液溶解并稀释制成每1ml中各约含0.05mg的溶液，作为杂质S和杂质A对照品溶液；另取阿奇霉素系统适用性对照品（含杂质R、杂质Q、杂质J、杂质I、杂质H、阿奇霉素和杂质B）适量，加上述对照品溶液溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，作为系统适用性溶液；精密量取对照溶液10ml，置50ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液，取系统适用性溶液和灵敏度溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，灵敏度溶液主成分峰峰高的信噪比应大于10，系统适用性溶液色谱图中各峰之间的分离度均应大于1.2，阿奇霉素峰的保留时间35 95 564 95 565 75 251.3测定法取本品细粉适量，加稀释液[磷酸二氢铵溶液（称取磷酸二氢铵1.73g,加水溶解并稀释至1000ml，用氨试液调节P H值至10.0±0.05）-甲醇-乙腈（7：7：6）]使阿奇霉素溶解并稀释制成每1ml中含阿奇霉素10mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1 ml，置200 ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别注入液相色谱图仪，记录色谱图。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质B峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4倍（2.0%），杂质H与杂质Q按校正后的峰面积计算（分别乘以校正因子0.1、0.4）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%），各杂质峰面积的和按校正后的峰面积计算不得大于对照溶液主峰面积的8倍（4.0%）。

阿奇霉素制剂中杂质检查方法的研究及应用项目立项及结题材料

阿奇霉素制剂中杂质检查方法的研究及应用研发项目立项申请书一、项目立项评审设立的研发项目领导小组和评审专家组，专家组向领导小组负责，负责立项和项目评审工作，形成我公司项目研发、小改小革、合理化建议等科技创新活动的良好的氛围，提交技术中心项目研发领导小组审议，为科技创新活动的推进提供咨询及建议。

评价遵审专家组的立项、评审工作循科学、公平、公正和公开的原则。

项目的科学性将主要由项目涉及的相关专家的把关；项目评审的公平、公正性将由专家小组成员集体把关。

二、项目研发背景阿奇霉素(azithromycin)是15元环大环内酯类抗生素，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对肺炎链球菌等革兰阳性病原菌及流感嗜血杆菌、β-内酰胺酶产生菌及粘膜炎莫拉菌有很强的抑制作用。

阿奇霉素在偏酸性环境中有较高的稳定性，具有吸收好、生物利用度高、半衰期长等优点。

另外，由于阿奇霉素的溶解度低，为制成可用于注射的阿奇霉素制剂，通常将其形成酸加成盐，例如制成盐酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、苹果酸阿奇霉素等，再将其制成可注射的制剂例如冷冻干燥粉针剂。

但是，众所周知的，制剂中存在的杂质通常会影响制剂的品质。

因此，提供一种有效监控阿奇霉素制剂例如注射用的阿奇霉素制剂质量的方法，同样是本领域技术人员迫切期待的。

三、研发项目组织实施方式及研发周期1.项目实施方式本项目采用独立研究方式进行研究开发，由公司技术中心成立专门的研究开发小组，负责整个项目的技术研发和产品设计，公司自筹经费，利用公司现有的资源和设备进行自主研发。

2.项目研发周期本项目的研发起止时间为：2021年01月10日至2023年04月30日。

四、拟采用关键技术1、气相色谱法(即GC)检测技术应用；2、Agilent7697A顶空进样系统应用；3、稳定性考察方法应用；4、HPLC测定技术；5、顶空进样处理方式优化改进。

五、项目预期效益该方法采用顶空气相色谱法，能快速、准确、简便的测定注射用阿奇霉素中的杂质例如3-甲基呋喃和其他杂质，并且能够同时测定阿奇霉素制剂中常见的残留溶剂(例如但不限于二氯甲烷、甲醇、乙醇和丙酮等)，各色谱峰之间的分离度均符合要求，实现了阿奇霉素原料药和制剂的有效控制，具有非常显著的经济和社会效益。

药品质量研究与质量标准

流动相的选择
• -分离能力强 • （各种有关物质基本分离） • -温和稳定 • （pH、比例适中对柱伤害小，性质稳定） • -配制简单、易得价廉 • -无毒环保
流动相的选择
• 头孢曲松钠的流动相原来0.8%四庚基溴化铵乙腈溶液-水-磷酸盐缓冲液-枸橼酸缓冲液（ 500：440：55：5），由4种成分组成，需配制3种缓冲液；
检测波长的选择
色谱柱的选择
• 反相色谱系统使用非极性填充剂
• C18、 C8；氰基柱、氨基柱
• 正相色谱系统使用极性填充剂
• 硅胶柱
•
离子交换填充剂；
•
凝胶或高分子多孔微球；
•
手性键合填充剂
色谱柱的选择-常见问题
• 色谱柱与流动相性质不匹配 • 100%的水或Buffer最好选水相柱（AQ柱） • 普通C18柱流动相中用到离子对试剂，用后应好好冲 • 最好专用！ • 因色谱柱填料性质已与原来有所不同 • 在该柱上所摸索的色谱条件，可能在其它同类柱子上得不到重现！ •
（控制在主成分降低10%~20%为宜）
柱温的确定二、HPLC方法的建立与验证
• - 不规定柱温 • （不需加温且对温度不敏感）
- 25℃或30 ℃ （不需加温但对温度敏感，需保持恒温） - 35 ℃～70 ℃ • （需加温且对温度敏感，需保持恒温） • 作为耐用性试验之一 • 且可与溶液稳定性同时进行
溶液浓度
HPLC方法的建立
系统适应性试验方法
检测波长
原方法
在对已有方法比较的基础上确定最佳分析方法新方法
分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）中国抗生素杂志，2009，34：734
典型的HPLC方法测定有关物质
有关物质照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。 • 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH6.3）［取磷酸二氢钾

阿奇霉素杂质清单

阿奇霉素杂质种类整理列表
中文名称阿奇霉素EP杂质A
阿奇霉素EP杂质B
英文名称
Azithromycin EP Impurity A
Azithromycin EP Impurity B
CAS
规格
76801-85-9
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
307974-61-4
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
红霉素杂质，克拉霉素杂质，林可霉素杂质，罗红霉素杂质，克林霉素杂质，恩曲他滨杂质，艾地那非杂质，瑞卢戈利杂质，艾氟康

唑杂质等；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确证图谱。
专注各种杂质对照品
代理中检所/EP/BP/USP/LGC/TRC/TLC/MC/SIGMA/BACHEM/STD等品牌
612069-26-8
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于95%
阿奇霉素EP杂质E
Azithromycin EP Impurity E
612069-27-9
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于95%
扬信医药代理各品种杂质对照品:舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉维酸钾杂质，
用途
项目报批纯度高于95%
项目报批纯度高于95%
结构式
阿奇霉素EP杂质C
Azithromycin EP Impurity C
620169-47-3
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于95%
阿奇霉素EP杂质D

注射用阿奇霉素产品介绍

© 2001 The British Society for Antimicrobial Chemotherapy
阿奇霉素对CAP疗效确切：各指南的评价
美国胸科协会/美国感染病学会 (ATS/IDSA 2007)
CAP门诊患者*：一线药物（强烈推荐，证据级别I级）非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药物（联合β内酰胺类）（强烈推荐，证据级别分别为I、II级**）
罗红霉素 0.03-0.5 1->32 0.06-4
4-16 0.25-1 0.5-1
2-4 0.03 ≤0.125-0.25
阿奇霉素的药效学（PD）
阿奇霉素——对敏感致病菌具有较长的抗生素后效应
4倍MIC药物浓度作用 2 小时，PAE：化脓性链球菌肺炎球菌卡他莫拉菌肺炎克雷伯菌
3.5h 3.5h 3h 2h
阿奇霉素可降低院内获得性肺炎发生率
CONCLUSIONS: There was a trend towards reduced incidence of VAP in colonized azithromycintreated patients. In addition, azithromycin significantly prevented VAP in those patients at high risk of rhamnolipid-dependent VAP, suggesting that virulence inhibition is a promising anti-microbial strategy.
阿奇霉素抗菌谱广 ——覆盖临床常见致病菌及非典型致病菌
出色的药代动力学保证阿奇霉素在感染部位的有效分布
良好的组织渗透性和出色的半衰期以感染为导向的“靶向”分布

HPLC法测定注射用阿奇霉素的有关物质

HPLC法测定注射⽤阿奇霉素的有关物质论著?HPL C 法测定注射⽤阿奇霉素的有关物质作者简介:易秋艳(1972～),⼥,主管药师易秋艳1,范时根2,杨　梁1(1.四川省⾷品药品检验所,四川成都　610036;　2.四川百利药业有限责任公司,四川成都　610045)摘要　⽬的:建⽴注射⽤阿奇霉素有关物质的新检测⽅法。

⽅法:采⽤⾼效液相⾊谱法(HPL C )检测注射⽤阿奇霉素中有关物质。

液相⾊谱条件为⾊谱柱:Waters XBridge TM Sheild RP18;流动相:⼄腈2磷酸盐缓冲液(取0.05mol/L 磷酸氢⼆钾溶液,⽤20%磷酸溶液调节p H 值⾄8.6),流动相(58∶42);流速:1ml ?min -1;检测波长为210nm ,柱温:30℃。

结果:⾼效液相⾊谱法阿奇霉素的检测限为4.6ng ,阿奇霉素主峰与杂质峰分离完全。

结论:⾼效液相⾊谱法灵敏度⾼,可量化,更适⽤于注射⽤阿奇霉素的有关物质检查。

关键词　注射⽤阿奇霉素;⾼效液相⾊谱;有关物质检查中图分类号　R 927.1 ⽂献标识码　A ⽂章编号　100420188(2008)0520656203Determination of related compounds in azithromycin for injection by HPLCYI Qiu 2yan 1,FAN Shi 2gen 2,YAN G Liang 1　1.Bureau of Food and Drug Inspection of Sichuan Province ,Chengdu,610036,China ;2.Sichuan Bai 2Li Pharmaceutical Co.,Ltd ,Chengdu ,610045,China.Abstract Objective :To establish a new met hod to detect t he related compounds in azit hromycin for injection.Methods :The relatedcompounds in azit hromycin for injection were determined by high performance liquid chromatography (HPLC ).The isolation was executed by Waters XBridge TM Sheild RP18Column and t he mobile phase consisted of acetonitrile 2phosphate buffer.Detection was carried out at wave lengt h of 210nm ,flow rate of 1ml ?min -1and temperature of 30℃.R esults :The metered limit of azit hromycin was 4.6ng by HPL C.The main and impurity peak of azit hromycin for injection were divided completely.Conclusion :The HPLC is sensitive and can be used for t he determination of related compounds in azit hromycin for injection.K ey w ords :azit hromycin ;HPLC ;related compound ;measurement阿奇霉素是新⼀代⼤环内酯类抗⽣素,它通过抑制蛋⽩质的合成⽽起作⽤。

阿奇霉素片

阿奇霉素片一致性评价信息1.品种基本信息1.1. 通用名：阿奇霉素片1.2. 英文名：Azithromycin Tablets1.3. 主成分化学名称：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮1.4. 主成分分子式：C38H72N2O12·2H2O（二水合物）、C38H72N2O12（无水物）1.5. 主成分分子量：785.03 （二水合物）、749.00 （无水物）1.6. 《国家基本药物目录》收载：片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊）：0.25g（25 万单位）；颗粒剂：0.1g（10 万单位）1.2 临床信息1.2.1 临床应用与适应症本品适用于敏感细菌所引起的下列感染：支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；急性中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染（青霉素是治疗化脓性链球菌咽炎的常用药，也是预防风湿热的常用药物。

阿奇霉素可有效清除口咽部链球菌，但目前尚无阿奇霉素治疗和预防风湿热疗效的资料）。

阿奇霉素可用于男女性传播疾病中由沙眼衣原体所致的单纯性生殖器感染。

阿奇霉素亦可用于由非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳（需排除梅毒螺旋体的合并感染）。

1.2.2 不良反应虽然不能确定所有事件均是由阿奇霉素引起的，但我们仍在此报告了在临床试验期间及产品上市后的报告中所收集到的所有不良事件。

患者对本品的耐受性良好，不良反应发生率较低。

在临床试验中观察到下列不良事件：血液和淋巴系统异常：临床试验中偶见一过性的中性粒细胞减少症，但无资料表明与阿奇霉素有关。

耳和迷路异常：部分患者服用阿奇霉素后曾出现听力损害包括听力丧失、耳鸣和/或耳聋。

阿奇霉素BP2009翻译

阿奇霉素（欧洲药典1649）C38H72N2O12,x H20 749 83905-01-5X=1或2（无水）功能应用：大环内酯类抗生素定义：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。

水合程度是1或2。

合成产物来源于发酵。

含量：按无水物计算，含C38H72N2O12应为96.0%~102.0%。

性状外观本品为白色或类白色粉末。

溶解性在水中不溶，易溶于无水乙醇和二氯甲烷。

鉴别红外吸收光谱与阿奇霉素标准谱对比，如果固态得到光谱表现不同,将阿奇霉素90g/l溶解在二氯甲烷中测定。

测试溶液S：溶解0.500g阿奇霉素在无水乙醇中，用无水乙醇定容至50ml。

溶液外观：溶液S应为无色澄明状液体。

pH值9.0-11.0，溶解0.100g阿奇霉素于25ml甲醇中，用脱气水定容至50ml 测定。

旋光度- 45 to - 49 (无水), 溶液S中检查。

有关物质液相色谱混合溶剂：配制1.73g/l磷酸二氢铵溶液，用氨水调节pH值至10.0。

取350ml 磷酸二氢铵溶液至合适的容器，加入300ml乙腈和350ml甲醇，混匀。

供试溶液：称取0.200g样品至25.0ml容量瓶中，用混合溶剂稀释，定容。

对照溶液(a)：取1.0ml的供试溶液定容至100ml。

对照溶液(b)：用混合溶剂溶解阿奇霉素系统适用性标准品(含杂质F、H和J)于1.0ml小瓶中，超声5min。

对照溶液(c)：用混合溶剂溶解8.0mg阿奇霉素峰识别CRS(含杂质A，B，C，E，F，G，I，J，L，M，N，O，P)在1.0ml小瓶中。

色谱柱：--型号：I=0.25m，Ø =4.6mm--固定相：end-capped octadecylsilyl amorphous organosilica polymer for mass spectrometry R (5 µm);--柱温：60°C流动相：--流动相A：1.80g/l的磷酸氢二钠溶液用稀氢氧化钠调节pH至8.9--流动相B：甲醇-乙腈（250:750）流速：1.0ml/min检测波长：210nm进样量：50ul阿奇霉素杂质相对保留时间（保留时间=45-50min）杂质L= 约0.29; 杂质M=约0.37; 杂质 E=约0.43; 杂质F =约0.51; 杂质D=约 0.54; 杂质J= 约0.54; 杂质I =约0.61; 杂质C=约0.73; 杂质N=约0.76; 杂质H =约0.79; 杂质A=约0.83; 杂质P=约0.92; 杂质O=约1.23; 杂质G=约1.26; 杂质B=约 1.31.杂质鉴别根据阿奇霉素标准图谱和对照溶液（c）的色谱峰来识别杂质峰A，C，E，F，G，I，J，L，M，N，O和P，根据对照溶液(b) 的色谱峰来识别杂质峰H。

国产注射用阿奇霉素杂质谱及其与成盐工艺相关性的考察

— 1522 —
药物分析杂志 Chin J Pharm Anal 2011，31（ 8）
因而成为临床重点应用的一类抗生素，注射用粉针剂作为一线药物，应用更为广泛。但因为阿奇霉素本身不溶于水，需要同酸反应成盐才能用于注射剂型，加之对酸、碱、热、氧化等因素较敏感等原因，使得该品种质量情况较其他类抗生素品种更为复杂。而要保障注射用粉针剂在临床使用安全，首先要保证药品的质量稳定、可靠。为此，本文针对目前国内已批准有盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磷酸盐及门冬氨酸等 14 种不同酸根盐形式的注射用阿奇霉素剂型现状，特以 2009 年国评抽验计划中的 217 批注射用阿奇霉素有关物质 HPLC 检验数据为基础［3］，采用数理统计与化学计量学方法［4］，对注射用阿奇霉素中有关物质进行考察，特别是结合不同工艺考察其杂质谱的差异。初步考察及酸化成盐加速实验结果均显示：目前国产注射用阿奇霉素中主要杂质为阿奇霉素－ N －氧化物、3' －去克拉定糖阿奇霉素、氮红霉素和阿奇霉素 B；氮红霉素和阿奇霉素 B 为工艺杂质，分别源于合成反应残留和起始原料红霉素中红霉素 B 残留；阿奇霉素－ N －氧化物和 3' －去克拉定糖阿奇霉素为阿奇霉素氧化和酸降解物，其中酸降解物为主要降解形式；不同厂家注射用阿奇霉素中所含杂质的种类、数目及水平均存在较大差异，且与其成盐工艺如成盐剂种类、工艺水平以及原（辅）料质量等密切相关。 1 材料与试药
高效液相色谱仪：戴安 DINOXE － UltiMate3000 系统（包括： UltiMate3000 泵，UltiMate3000 可变波长检测器），Chromelemon 色谱工作站。
217 批注射用阿奇霉素样品均为由国家局市场

阿奇霉素杂质汇总(1)

中文名称英文名称CAS规格用途结构式阿奇霉素杂质1（阿奇霉素EP杂质A)Azithromycin Impurity1（Azithromycin EPImpurity A）76801-85-910mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质2（阿奇霉素EP杂质B)Azithromycin Impurity2（Azithromycin EPImpurity B）307974-61-410mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质3（阿奇霉素EP杂质C)Azithromycin Impurity3（Azithromycin EPImpurity C）620169-47-310mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质4（阿奇霉素EP杂质D)Azithromycin Impurity4（Azithromycin EPImpurity D）612069-26-810mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质5（阿奇霉素EP杂质E)Azithromycin Impurity5（Azithromycin EPImpurity E）612069-27-910mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质6（阿奇霉素EP杂质F)Azithromycin Impurity6（Azithromycin EPImpurity F）612069-28-010mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质7（阿奇霉素EP杂质G)Azithromycin Impurity7（Azithromycin EPImpurity G）612069-31-510mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质8（阿奇霉素EP杂质H)Azithromycin Impurity8（Azithromycin EPImpurity H）612069-30-410mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质9（阿奇霉素EP杂质I)Azithromycin Impurity9（Azithromycin EPImpurity I）172617-84-410mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%阿奇霉素杂质10（阿奇霉素EP杂质J)Azithromycin Impurity10（Azithromycin EPImpurity J）117639-41-110mg25mg50mg100mg更大规格请咨询项目报批纯度高于98%扬信医药代理各品种杂质对照品:舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉维酸钾杂质，红霉素杂质，克拉霉素杂质，林可霉素杂质，罗红霉素杂质，克林霉素杂质，恩曲他滨杂质，艾地那非杂质，瑞卢戈利杂质，艾氟康唑杂质等；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确证图谱。

阿奇霉素

禁用慎用轻度肾功能不全者应用本品无需调整剂量。

中、重度肾功能不全者尚无剂量调整的成熟方案。

肝功能不全、肝病患者不应选用本品。

孕妇选用本品，必须充分权衡利弊。

对大环内酯类药物过敏者禁用。

给药说明由于阿奇霉素（AM）主要通过胆汁排泄，故肝功能不全者需慎用。

当肌酸酐清除率≤40ml/min时，也需适当调整用药剂量。

不良反应主要的不良反应为腹痛、恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻等胃肠道症状，发生率约 9.6％；因不良反应而中止治疗的约0.3%，其次有皮疹等，多数属轻度和中度，不必停药。

偶见转氨酶暂时性升高，曾见一过性中性粒细胞减少，但是否与阿奇霉素有关尚未证实。

部分患者可产生低血糖症状。

与红霉素等其他大环内酯类—样，严重的过敏反应如神经血管性水肿和过敏性休克等少见，但仍应注意。

用药后应注意耐药菌如真菌引起的二重感染。

中枢和周围神经系统反应为1.3％，其它皮疹等≤ 1％。

ALT和AST短暂升高，分别为1.7％和1.5％，少数出现白血球计数异常。

副反应发生率不受病人年龄的影响。

专项试验表明，本品对神经病学、听力、眼科学等方面未引起异常。

相互作用本品与茶碱、华法林、卡马西平、甲基氢化泼尼松等并无相互作用。

在服抗酸剂前1h或后2h，才能服用本品。

在服用本品前 2h，给单剂西咪替丁也不影响本品的血药浓度。

某些大环内酯类可影响地高辛代谢，因此连续应用本品可能会增高地高辛的血浓度，应予注意。

本品不应与麦角类药物合用，因可导致病人麦角中毒；此外，大环内酯类已有报道能增加地高辛（改变肠道菌丛）、环孢菌素和酰胺咪嗪（通过抑制代谢）的血药浓度，所以AM与这三种药同时服用时，也可能会增加这几种药的血药浓度。

合用时需监测后者的血药浓度。

相关说明国内一份资料指出，在19位因口服阿齐霉素出现不良反应的患者中，有3位自行增加每日服药次数，5位连续服药超过5天，使得因服药不规范而致不良反应增加的风险达到40％以上。

事实上，作为一种长效药物，阿奇霉素每天只需服用一次。

原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所--胡昌勤

1. 杂质B、杂质E可以源于头孢噻肟的降解
抗生素室
杂质谱分析
头孢噻肟有关物质分子结构
抗生素室
头孢噻肟钠的合成工艺
抗生素室
2. 杂质E可以源于起始原料
3. 杂质E可以源于合成中的任一中间过程
由于起始物头孢菌素C 含有DAO-CC、DACC和CC-LT等杂质，在半合成步骤中发生相同的反应，分别生成DAO-ACA、DAACA和ACA-LT，进而生成DAO-CTAX、 DA-CTAX和CTAXLT等杂质。
JCPS，2010，19（4）：285–292
抗生素室
MEKC与HPLC测定头孢菌素有关物质的互补性分析
MEKC具有较强的杂质分离能力，但其检测限（LOD）较高。借助于加速实验，将MEKC分离出的杂质峰数目与HPLC分离出的含量大于MEKC LOD的杂质峰数目进行比较，当两者基本相对时，可以认为HPLC方法具有较满意的分离能力。
生产工艺杂质
抗生素室
光照稳定性评价
大多数喹喏酮类抗生素对光不稳定，什么是光降解杂质？按随机取19批样品 UV灯下照射10天比较光照前后各杂质含量的变化
0.250%
加替沙星注射剂光照稳定性
0.200%
0.150%
0.100%
0.050%
1
2 U1
3 4
0.000%
1
2
U1 3
4
8
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5
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6
– 是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？ – 是否有杂质在色谱柱上未被保留？ – 是否所检测到的色谱峰存在共出峰？
抗生素室
原方法
在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法新方法

阿奇霉素说明书

阿奇霉素说明书一、药品名称通用名称：阿奇霉素英文名称：Azithromycin汉语拼音：Aqimeisu二、成份本品主要成份为阿奇霉素，其化学名称为：（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）－13-［（2，6-二脱氧-3-C甲基-3-O甲基αL核己吡喃糖基）氧］－2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-［［3，4，6-三脱氧-3-（二甲氨基）βD木己吡喃糖基］氧］－1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。

三、性状本品为白色或类白色结晶性粉末。

四、适应症1、化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。

2、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。

3、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。

4、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。

5、敏感细菌引起的皮肤软组织感染。

五、规格按 C₃₈H₇₂N₂O₁₂计（1）0125g （2）025g （3）05g六、用法用量1、成人用量（1）沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，仅需单次口服本品 10g。

（2）对其他感染的治疗：第 1 日，05g 顿服，第 2～5 日，一日025g 顿服；或一日 05g 顿服，连服 3 日。

2、儿童用量（1）治疗中耳炎、肺炎，第 1 日，按体重 10mg/kg 顿服（一日最大量不超过 05g），第 2～5 日，每日按体重 5mg/kg 顿服（一日最大量不超过 025g）。

（2）治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按体重 12mg/kg 顿服（一日最大量不超过 05g），连用 5 日。

七、不良反应1、本品常见不良反应有：（1）胃肠道反应：腹泻、恶心、腹痛、稀便、呕吐等。

（2）皮肤反应：皮疹、瘙痒等。

（3）其他：阴道炎、口腔炎、头晕或呼吸困难等。

2、临床中还观察到下列＜1%的不良反应：（1）消化系统：消化不良、胃肠胀气、粘膜炎、口腔念珠菌病、胃炎等。

阿奇霉素有关物质测定方法的优化

阿奇霉素有关物质测定方法的优化寇晋萍;王国兰;王俊秋;周立春【摘要】目的对阿奇霉素有关物质测定方法进行优化.方法采用SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MG Ⅱ(51μm,4.6mm×250mm)色谱柱;磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸氢二钾溶液,用20%的磷酸调节pH值至8.2):乙腈(45:55)为流动相;柱温30℃;流速1.0mL/min;检测波长210nm.结果阿奇霉素在10～1000μg/mL范围内浓度与峰面积呈良好线性关系,r=0.9999;最低检测限为100ng,与其已知杂质分离度良好.结论本方法可用于测定阿奇霉素及制剂的有关物质.%Objective To optimize the method to determination the related substances of azithromycin.Methods A SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MG Ⅱ (5μm, 4.6mm×250mm) column was use d. The mobile phase consisted of 0.05mol/L K2HPO4 solution (pH8.2, adjust with 20％ phosphate acid): acetonitrile (45: 55), the flow rate was 1.0mL/min, the detection wavelength was 210nm. The column temperature was 30℃. Results The calibration curves were linear in the range of 10～1000μg/mL(r=0.9996) for azithromycin, The minimal detection limit was 100ng, and its related substance can be well separated. Conclusion The selective and reliable method can be used for related substances in azithromycin.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2011(036)005【总页数】6页(P360-365)【关键词】阿奇霉素;高效液相色谱法;有关物质【作者】寇晋萍;王国兰;王俊秋;周立春【作者单位】北京市药品检验所,北京,100035;北京市药品检验所,北京,100035;北京市药品检验所,北京,100035;北京市药品检验所,北京,100035【正文语种】中文【中图分类】R917阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗感染药，以红霉素为原料，经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应合成得到的一种广谱抗生素[1]。