复方替米沙坦片的制备及其稳定性研究
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[ 中图分类号 ] R94414 ;R97214 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1003 - 3734 (2005) 09 - 1157 - 03
Preparation and stability study of compound telmisartan tablets
XIN Zheng2hong1 ,SONG Meng2wei2 (1 Beijing Winsuny Pharmaceutical Co. , Ltd. , Beijing 101113 , China ; 2 Beijing Saisheng Pharmaceutical Co. , Ltd. , Beijing 100176 , China)
[ Key words ] double2layered tablets ; stability ;compound telmisartan tablets
复方替米沙坦是血管紧张素2 Ⅱ阻滞剂替米沙 坦和利尿剂氢氯噻嗪组成的复方制剂 ,为一种常用 的抗高血压组合用药物 。替米沙坦与氢氯噻嗪联合 用药时可产生剂量相关性的相加作用 ,且不良反应 小[1] 。本实验通过筛选处方 ,制备出复方替米沙坦 片 (替米沙坦 40 mg , 氢氯噻嗪 1215 mg) ,并对其稳 定性进行了研究 。
[ Abstract ] Objective : To prepare compound telmisartan tablets and assess its stability. Methods : Telmisartan solubility was increased by the preparation of the dispersed particles. Double2layered tablets of compound telmisartan , whose formulation was optimized , were prepared by compressing hydrochlorothiazide granulation around the previously compressed telmisartan granulation. The active drug substance was assayed by HPLC. The tablet stability study was conducted in an accelerated stability condition. Results : The optimal compound telmisartan tablets showed a satisfactory stability. The average recovery rate of telmisartan and hydrochlorothiazide was 99185 % ( RSD = 0179 %) and 99137 % ( RSD = 0140 %) , respectively. Conclusion : The optimal formulation and preparation gave a guarantee for the better quality of compound telmisartan tablets.
Chinese Journal of New Drugs 2005 ,Vol . 14 No. 9
中国新药杂志 2005 年第 14 卷第 9 期
复方替米沙坦片的制备及其稳定性研究
辛正洪1 ,宋梦薇2 (1 北京万生药业有限责任公司 ,北京 101113 ;2 北京赛生药业有限公司 ,北京 100176)
檬黄 (食用 ,上海染料研究所有限公司) ;乙醇 (食用 , 北京红星) ;聚维酮 K30 (美国 ISP 公司) ;葡甲胺 (药 用 ,西安力邦精细化工有限公司) 。乙腈为色谱纯 , 磷酸 、磷酸二氢钾为分析纯 ,水为二次蒸馏水 。替米 沙坦 (上海特化医药科技有限公司) ;氢氯噻嗪 (湖州 康全药业有限公司) 。
供试品溶液的配制 : 取替米沙坦对照品约 32 , 40 ,48 mg ,氢氯噻嗪对照品约 10 、1215 、15 mg ,精密称
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中国新药杂志 2005 年第 14 卷第 9 期
定 ,分别置 200 mL 量瓶中 ,加处方比例的辅料 ,加 pH618 磷酸盐缓冲液适量 ,超声 5 min ,使替米沙坦 和氢氯噻嗪溶解 ,加 pH618 磷酸盐缓冲液稀释至刻 度 ,摇匀 ,滤过 ,作为供试品溶液 。取对照品溶液和 供试品溶液各 10μL ,注入液相色谱仪 ,记录色谱图 , 按外标法以峰面积计算 ,即得 。结果替米沙坦平均 回收率为 99185 % , RSD = 0179 % ; 氢氯噻嗪平均回 收率为 99137 % ,RSD = 0140 %。 314 线性关系试验[2] 分别取替米沙坦对照品约 40 mg 和氢氯噻嗪对照品约 1215 mg ,精密称定 ,置 200 mL 的量瓶中 ,加 2μg·mL - 1 的氢氧化钠乙醇液 使溶解并稀释至刻度 ,摇匀 。移取 015 ,1 ,2 ,3 ,5 mL 分别置 10 mL 的量瓶中 ,用流动相 A 液稀释至刻度 , 摇匀 。取 10 μL 注入液相色谱仪 ,记录色谱图 。以 替米沙坦浓度 C (μg·mL - 1 ) 和氢氯噻嗪浓度对峰面 积 A 分别作线性回归 ,结果表明替米沙坦在 10～ 100 μg·mL - 1 的 浓 度 范 围 内 , 氢 氯 噻 嗪 在 31125 ～ 31125μg·mL - 1 的浓度范围内 ,对照品浓度与峰面积 呈线 性 关 系 , 其 回 归 方 程 分 别 为 : 替 米 沙 坦 A = 621963 C + 37197 , r = 01999 9 ; 氢 氯 噻 嗪 A = 671052 C + 21522 , r = 01999 9 。 315 精密度试验[2] 取供试液 ,重复进样 5 次 ,记 录色谱图 ,RSD 分别为 01 4 %和 015 %。 316 重现性试验[ 2] 制备 5 份供试液 , 分别进样 , 记录色谱图 , RSD 分别为 01 3 %和 01 4 %。 317 溶液稳定性试验[2] 取供试液 ,一份避光放 置 ,另一份室内放置。分别在 0 ,60 ,120 ,150 ,240 ,300 min 进样 ,记录色谱图。替米沙坦在 0～300 min 稳定 , 氢氯噻嗪在避光条件下在 0～150 min 内较稳定。 318 测定法 取本品 20 片 ,研细 ,精密称取适量 (约相当于替米沙坦 40 mg) ,置 200 mL 量瓶中 ,加流 动相 A 液适量 ,超声使替米沙坦和氢氯噻嗪完全溶 解 ,用流动相 A 液稀释至刻度 ,摇匀 ,滤过 ,取续滤 液 2 mL 置 10 mL 量瓶中 ,用流动相 A 液稀释至刻 度 ,摇匀 ,作为供试品溶液 。另取替米沙坦对照品约 40 mg 和氢氯噻嗪对照品约 1215 mg ,精密称定 ,置 200 mL 量瓶中 ,用 2μg·mL - 1 的氢氧化钠乙醇液适 量使溶解并稀释至刻度 ,摇匀 ,精密量取 2 mL 置 10 mL 量瓶中 ,用流动相 A 液稀释至刻度 ,摇匀 ,作为 对照品溶液 。取对照品溶液和供试品溶液各 10μL , 注入液相色谱仪 ,记录色谱图 ,见图 1 。按外标法以 峰面 积 计 算 , 即 得 。试 制 3 批 样 品 ( 20020501 , 20020502 ,20020503) 中的含量替米沙坦分别为标示 量的 10011 % ,9917 % ,10013 % ; 氢氯噻嗪的含量分
2 000 。 312 空白辅料干扰试验[2] 称取处方量的空白辅 料约280 mg ,置 500 mL 量瓶中 ,加 pH618 磷酸盐缓 冲液适量 ,超声 5 min ,用 pH618 磷酸盐缓冲液稀释 至刻度 ,摇匀 ,滤过 。取 10 μL 注入液相色谱仪 ,记 录色谱图 ,另取替米沙坦和氢氯噻嗪的对照品各适 量 ,用流动相 A 液溶解并稀释制成每 1 mL 中含替米 沙坦 40μg 和含氢氯噻嗪 1215μg 的溶液 ,取 10μL 注入液相色谱仪 ,记录色谱图 。结果表明采用高效 液相色谱法测定时 ,空白辅料无干扰 。 313 回收率试验[2] 对照品溶液的配制 :分别称取 替米沙坦对照品约 40 mg 和氢氯噻嗪对照品约 1215 mg ,精密称定 ,置 200 mL 量瓶中 ,加 2μg·mL - 1 的氢 氧化钠乙醇液适量使溶解并稀释至刻度 ,摇匀 ,精密 量取 2 mL 置 10 mL 量瓶中 ,加流动相 A 液稀释至刻 度 ,摇匀 ,作为对照品溶液 。
[ 摘要 ] 目的 :制备复方替米沙坦片并对其稳定性进行考察 。方法 : 制备替米沙坦分散体以提高替米沙坦的 水溶性 ,选用利于氢氯噻嗪稳定的辅料 ,采用双层压片工艺制备了复方替米沙坦片 ,对处方工艺进行筛选与优化 , 采用高效液相色谱法测定其含量 ,并通过加速试验考察片剂稳定性 。结果 :以优选处方工艺制备的样品质量稳定 , 高效液相色谱法测定该片替米沙坦和氢氯噻嗪含量的平均回收率分别为 99185 %(RSD = 0179 %) 和 99137 % ( RSD = 0140 %) 。结论 :该处方工艺合理 ,所得产品质量稳定 。 [ 关键词 ] 双层片 ;稳定性 ;复方替米沙坦片
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Chinese Journal of New Drugs 2005 ,Vol . 14 No. 9
全 ,备用 。 212 制备替米沙坦层颗粒 将氢氧化钠溶于乙醇 中 ,加入替米沙坦 、葡甲胺 ,于 80 ℃水浴下搅拌使溶 解至澄明 。60 ℃减压干燥得白色固体 ,粉碎 ,过 100 目筛 ,得替米沙坦盐粉末 。将柠檬黄溶液加入到微 晶纤维素 、乳糖的混合物料中 ,制软材 , 20 目筛制 粒 , 60 ℃干燥 4 h ,过 40 目筛整粒 ,加入替米沙坦盐 粉末 、硬脂酸镁 ,混匀 ,备用 。 213 制备氢氯噻嗪层颗粒 将氢氯噻嗪 、乳糖 、微 晶纤维素 、聚维酮混匀 。加入乙醇制软材 ,过 20 目 制粒 , 60 ℃干燥 1 h 。过 18 目筛整粒 ,加入硬脂酸 镁 ,混匀 ,备用 。 214 压片 将两部分压制成双层片 ,冲模为椭圆型 (1115 mm ×612 mm) ,硬度为 70～90 N·mm- 2 。 215 脆碎度测试 试制 3 批样品测试脆碎度 ,均无 碎片 ,结果脆碎度减失重量分别为 0112 % ,0113 % , 0112 %。 3 含量测定 311 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅 烷键合硅胶为填充剂 (250 mm ×416 mm ,5μm) ;流动 相为 A 液 : 乙腈2pH 618 磷酸盐缓冲液 ( 20 : 80) ; B 液 :乙腈2pH 618 磷酸盐缓冲液 (60∶40) ;梯度洗脱 , 0～20 min , 流 动 相 B 的 体 积 分 数 从 0 % 增 加 至 100 % ;20～25 min ,流动相 A 的体积分数从 0 %增加 至 100 % ;检测波长为 225 nm ;柱温为 40 ℃。理论塔 板数 按 替 米 沙 坦 峰 和 氢 氯 噻 嗪 峰 计 应 均 不 低 于
方法与结果
1 处方( 1 000 片) 替米沙坦层 :替米沙坦 40 g ,氢氧化钠 4 g ,葡甲
胺 1, 硬脂酸镁 1 g ,柠檬黄 0102 g ,水 20 mL 。
氢氯噻嗪层 : 氢氯噻嗪 1215 g ,微晶纤维素 80 g ,乳糖 30 g ,聚维酮 ( K30) 2 g ,硬脂酸镁 1 g。 2 制备工艺 211 色素溶液 将柠檬黄溶于水中 ,搅拌溶解完
仪器与试药
ZRS26 型 智 能 溶 出 试 验 仪 ( 天 津 大 学 无 线 电 厂) ;Agilent 1100高效液相色谱仪及其色谱工作站 (安 捷伦公司) ;BP211D 电子天平 (北京赛多利斯) ;DPΠ 30A 单冲压片机 (北京国药龙立科技有限责任公司) 。
微晶纤维素 ( PH 102 ,日本旭化成株式会社) ; 硬脂酸镁 (湖州展望化学有限公司) ,乳糖 (新西兰乳 糖公司) ;氢氧化钠 (食用 ,北京化学试剂公司) ;柠
Preparation and stability study of compound telmisartan tablets
XIN Zheng2hong1 ,SONG Meng2wei2 (1 Beijing Winsuny Pharmaceutical Co. , Ltd. , Beijing 101113 , China ; 2 Beijing Saisheng Pharmaceutical Co. , Ltd. , Beijing 100176 , China)
[ Key words ] double2layered tablets ; stability ;compound telmisartan tablets
复方替米沙坦是血管紧张素2 Ⅱ阻滞剂替米沙 坦和利尿剂氢氯噻嗪组成的复方制剂 ,为一种常用 的抗高血压组合用药物 。替米沙坦与氢氯噻嗪联合 用药时可产生剂量相关性的相加作用 ,且不良反应 小[1] 。本实验通过筛选处方 ,制备出复方替米沙坦 片 (替米沙坦 40 mg , 氢氯噻嗪 1215 mg) ,并对其稳 定性进行了研究 。
[ Abstract ] Objective : To prepare compound telmisartan tablets and assess its stability. Methods : Telmisartan solubility was increased by the preparation of the dispersed particles. Double2layered tablets of compound telmisartan , whose formulation was optimized , were prepared by compressing hydrochlorothiazide granulation around the previously compressed telmisartan granulation. The active drug substance was assayed by HPLC. The tablet stability study was conducted in an accelerated stability condition. Results : The optimal compound telmisartan tablets showed a satisfactory stability. The average recovery rate of telmisartan and hydrochlorothiazide was 99185 % ( RSD = 0179 %) and 99137 % ( RSD = 0140 %) , respectively. Conclusion : The optimal formulation and preparation gave a guarantee for the better quality of compound telmisartan tablets.
Chinese Journal of New Drugs 2005 ,Vol . 14 No. 9
中国新药杂志 2005 年第 14 卷第 9 期
复方替米沙坦片的制备及其稳定性研究
辛正洪1 ,宋梦薇2 (1 北京万生药业有限责任公司 ,北京 101113 ;2 北京赛生药业有限公司 ,北京 100176)
檬黄 (食用 ,上海染料研究所有限公司) ;乙醇 (食用 , 北京红星) ;聚维酮 K30 (美国 ISP 公司) ;葡甲胺 (药 用 ,西安力邦精细化工有限公司) 。乙腈为色谱纯 , 磷酸 、磷酸二氢钾为分析纯 ,水为二次蒸馏水 。替米 沙坦 (上海特化医药科技有限公司) ;氢氯噻嗪 (湖州 康全药业有限公司) 。
供试品溶液的配制 : 取替米沙坦对照品约 32 , 40 ,48 mg ,氢氯噻嗪对照品约 10 、1215 、15 mg ,精密称
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中国新药杂志 2005 年第 14 卷第 9 期
定 ,分别置 200 mL 量瓶中 ,加处方比例的辅料 ,加 pH618 磷酸盐缓冲液适量 ,超声 5 min ,使替米沙坦 和氢氯噻嗪溶解 ,加 pH618 磷酸盐缓冲液稀释至刻 度 ,摇匀 ,滤过 ,作为供试品溶液 。取对照品溶液和 供试品溶液各 10μL ,注入液相色谱仪 ,记录色谱图 , 按外标法以峰面积计算 ,即得 。结果替米沙坦平均 回收率为 99185 % , RSD = 0179 % ; 氢氯噻嗪平均回 收率为 99137 % ,RSD = 0140 %。 314 线性关系试验[2] 分别取替米沙坦对照品约 40 mg 和氢氯噻嗪对照品约 1215 mg ,精密称定 ,置 200 mL 的量瓶中 ,加 2μg·mL - 1 的氢氧化钠乙醇液 使溶解并稀释至刻度 ,摇匀 。移取 015 ,1 ,2 ,3 ,5 mL 分别置 10 mL 的量瓶中 ,用流动相 A 液稀释至刻度 , 摇匀 。取 10 μL 注入液相色谱仪 ,记录色谱图 。以 替米沙坦浓度 C (μg·mL - 1 ) 和氢氯噻嗪浓度对峰面 积 A 分别作线性回归 ,结果表明替米沙坦在 10～ 100 μg·mL - 1 的 浓 度 范 围 内 , 氢 氯 噻 嗪 在 31125 ～ 31125μg·mL - 1 的浓度范围内 ,对照品浓度与峰面积 呈线 性 关 系 , 其 回 归 方 程 分 别 为 : 替 米 沙 坦 A = 621963 C + 37197 , r = 01999 9 ; 氢 氯 噻 嗪 A = 671052 C + 21522 , r = 01999 9 。 315 精密度试验[2] 取供试液 ,重复进样 5 次 ,记 录色谱图 ,RSD 分别为 01 4 %和 015 %。 316 重现性试验[ 2] 制备 5 份供试液 , 分别进样 , 记录色谱图 , RSD 分别为 01 3 %和 01 4 %。 317 溶液稳定性试验[2] 取供试液 ,一份避光放 置 ,另一份室内放置。分别在 0 ,60 ,120 ,150 ,240 ,300 min 进样 ,记录色谱图。替米沙坦在 0～300 min 稳定 , 氢氯噻嗪在避光条件下在 0～150 min 内较稳定。 318 测定法 取本品 20 片 ,研细 ,精密称取适量 (约相当于替米沙坦 40 mg) ,置 200 mL 量瓶中 ,加流 动相 A 液适量 ,超声使替米沙坦和氢氯噻嗪完全溶 解 ,用流动相 A 液稀释至刻度 ,摇匀 ,滤过 ,取续滤 液 2 mL 置 10 mL 量瓶中 ,用流动相 A 液稀释至刻 度 ,摇匀 ,作为供试品溶液 。另取替米沙坦对照品约 40 mg 和氢氯噻嗪对照品约 1215 mg ,精密称定 ,置 200 mL 量瓶中 ,用 2μg·mL - 1 的氢氧化钠乙醇液适 量使溶解并稀释至刻度 ,摇匀 ,精密量取 2 mL 置 10 mL 量瓶中 ,用流动相 A 液稀释至刻度 ,摇匀 ,作为 对照品溶液 。取对照品溶液和供试品溶液各 10μL , 注入液相色谱仪 ,记录色谱图 ,见图 1 。按外标法以 峰面 积 计 算 , 即 得 。试 制 3 批 样 品 ( 20020501 , 20020502 ,20020503) 中的含量替米沙坦分别为标示 量的 10011 % ,9917 % ,10013 % ; 氢氯噻嗪的含量分
2 000 。 312 空白辅料干扰试验[2] 称取处方量的空白辅 料约280 mg ,置 500 mL 量瓶中 ,加 pH618 磷酸盐缓 冲液适量 ,超声 5 min ,用 pH618 磷酸盐缓冲液稀释 至刻度 ,摇匀 ,滤过 。取 10 μL 注入液相色谱仪 ,记 录色谱图 ,另取替米沙坦和氢氯噻嗪的对照品各适 量 ,用流动相 A 液溶解并稀释制成每 1 mL 中含替米 沙坦 40μg 和含氢氯噻嗪 1215μg 的溶液 ,取 10μL 注入液相色谱仪 ,记录色谱图 。结果表明采用高效 液相色谱法测定时 ,空白辅料无干扰 。 313 回收率试验[2] 对照品溶液的配制 :分别称取 替米沙坦对照品约 40 mg 和氢氯噻嗪对照品约 1215 mg ,精密称定 ,置 200 mL 量瓶中 ,加 2μg·mL - 1 的氢 氧化钠乙醇液适量使溶解并稀释至刻度 ,摇匀 ,精密 量取 2 mL 置 10 mL 量瓶中 ,加流动相 A 液稀释至刻 度 ,摇匀 ,作为对照品溶液 。
[ 摘要 ] 目的 :制备复方替米沙坦片并对其稳定性进行考察 。方法 : 制备替米沙坦分散体以提高替米沙坦的 水溶性 ,选用利于氢氯噻嗪稳定的辅料 ,采用双层压片工艺制备了复方替米沙坦片 ,对处方工艺进行筛选与优化 , 采用高效液相色谱法测定其含量 ,并通过加速试验考察片剂稳定性 。结果 :以优选处方工艺制备的样品质量稳定 , 高效液相色谱法测定该片替米沙坦和氢氯噻嗪含量的平均回收率分别为 99185 %(RSD = 0179 %) 和 99137 % ( RSD = 0140 %) 。结论 :该处方工艺合理 ,所得产品质量稳定 。 [ 关键词 ] 双层片 ;稳定性 ;复方替米沙坦片
— 1157 —
Chinese Journal of New Drugs 2005 ,Vol . 14 No. 9
全 ,备用 。 212 制备替米沙坦层颗粒 将氢氧化钠溶于乙醇 中 ,加入替米沙坦 、葡甲胺 ,于 80 ℃水浴下搅拌使溶 解至澄明 。60 ℃减压干燥得白色固体 ,粉碎 ,过 100 目筛 ,得替米沙坦盐粉末 。将柠檬黄溶液加入到微 晶纤维素 、乳糖的混合物料中 ,制软材 , 20 目筛制 粒 , 60 ℃干燥 4 h ,过 40 目筛整粒 ,加入替米沙坦盐 粉末 、硬脂酸镁 ,混匀 ,备用 。 213 制备氢氯噻嗪层颗粒 将氢氯噻嗪 、乳糖 、微 晶纤维素 、聚维酮混匀 。加入乙醇制软材 ,过 20 目 制粒 , 60 ℃干燥 1 h 。过 18 目筛整粒 ,加入硬脂酸 镁 ,混匀 ,备用 。 214 压片 将两部分压制成双层片 ,冲模为椭圆型 (1115 mm ×612 mm) ,硬度为 70～90 N·mm- 2 。 215 脆碎度测试 试制 3 批样品测试脆碎度 ,均无 碎片 ,结果脆碎度减失重量分别为 0112 % ,0113 % , 0112 %。 3 含量测定 311 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅 烷键合硅胶为填充剂 (250 mm ×416 mm ,5μm) ;流动 相为 A 液 : 乙腈2pH 618 磷酸盐缓冲液 ( 20 : 80) ; B 液 :乙腈2pH 618 磷酸盐缓冲液 (60∶40) ;梯度洗脱 , 0～20 min , 流 动 相 B 的 体 积 分 数 从 0 % 增 加 至 100 % ;20～25 min ,流动相 A 的体积分数从 0 %增加 至 100 % ;检测波长为 225 nm ;柱温为 40 ℃。理论塔 板数 按 替 米 沙 坦 峰 和 氢 氯 噻 嗪 峰 计 应 均 不 低 于
方法与结果
1 处方( 1 000 片) 替米沙坦层 :替米沙坦 40 g ,氢氧化钠 4 g ,葡甲
胺 1, 硬脂酸镁 1 g ,柠檬黄 0102 g ,水 20 mL 。
氢氯噻嗪层 : 氢氯噻嗪 1215 g ,微晶纤维素 80 g ,乳糖 30 g ,聚维酮 ( K30) 2 g ,硬脂酸镁 1 g。 2 制备工艺 211 色素溶液 将柠檬黄溶于水中 ,搅拌溶解完
仪器与试药
ZRS26 型 智 能 溶 出 试 验 仪 ( 天 津 大 学 无 线 电 厂) ;Agilent 1100高效液相色谱仪及其色谱工作站 (安 捷伦公司) ;BP211D 电子天平 (北京赛多利斯) ;DPΠ 30A 单冲压片机 (北京国药龙立科技有限责任公司) 。
微晶纤维素 ( PH 102 ,日本旭化成株式会社) ; 硬脂酸镁 (湖州展望化学有限公司) ,乳糖 (新西兰乳 糖公司) ;氢氧化钠 (食用 ,北京化学试剂公司) ;柠