生物药剂学分类系统(BCS)
浅析-BCS分类与制剂联系
浅析BCS分类与制剂的联系BCS (Biopharmaceutical classification system，生物药剂学分类系统)活性成分的分类是根据API的水溶性和肠道渗透性对药物进行的一个科学的框架性系统分类，如果再结合制剂产品的体外溶出特征，那么，溶解性、肠道渗透性和溶出速率这三大条件决定着药物在体内吸收的速度与程度。
BCS I：高溶解性& 高渗透性BCS II：低溶解性& 高渗透性BCS III：高溶解性& 低渗透性BCS IV：低溶解性& 低渗透性1、溶解性与渗透性高低的判断方法根据上面所述，影响药物吸收的三大因素之一的溶出速率更多的取决于制剂产品本身，而溶解性和渗透性则与API有关。
那么，溶解性和渗透性的高低怎么判断呢？1）CFDA判断当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250 ml(或更少)、pH值在1.0-6.8内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
其中，这里的“最高剂量”是根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好)，则可说明该药物具有高渗透性。
这里要注意药物在胃肠道中要有良好的稳定性。
2）FDA判断A drug substance is considered highly soluble when the highest strength is soluble in 250 mL or less of aqueous media within the pH range of 1-6.8 at 37±1oC; A drug substance is considered to be highly permeable when the systemic BA or the extent of absorption in humans is determined to be 85 percent or more of an administered dose based on a mass balance determination (along with evidence showing stability of the drug in the GI tract) or in comparison to an intravenous reference dose.FDA于2017年进行了更新，但对高溶解性和高渗透性的定义上没有变化。
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在研项目药物的BCS分类
例1：盐酸****
Solubility：
水：
5.59×10-05 mg/ml ，Dv=536672.6 ml
pH 3~5: 1.6 mg/ml ，
Dv=18.75 ml
pH 1: 0.1 mg/P： 5.57
Bioavailability: 25%
Dn在剂型策略选择中的应用
●地高辛 ●灰黄霉素
生物药剂学分类系统的应用
药品管理机构中的应用 药品开发领域的应用
药品管理机构中的应用
生物学实验豁免
1. 速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和6.8缓冲液中，30min释放大于85%）
2. 制剂中主药在pH1~7.5范围内具有高溶解性 （D:S<250ml）
D： 扩散系数 r： 初始药物粒子半径 Cs： 药物的溶解度 Tsi： 药物在肠道中滞留时间 Tdiss：药物溶出时间
BCS与上述三个参数的关系
Class Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Do Low Low/High Low Low/High
Dn High Low High Low
An High High Low Low
乙腈和乙醇 Bioavailability: 80% (rat)
113% (monkey) BCS Class 2
BCS的相关参数
BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。
吸收数（absorption number, An） 剂量数（dose number, Do） 溶出数（dissolution number, Dn）
主要内容
BCS相关概念介绍 BCS应用范围 BCS决策树及应用实例
BCS概念的提出
生物药剂学分类系统
FDA对BCS分类加速仿制药研发的建 议
Class
Solubility
Permeability
Biopharm Risk
FDA Requirement
Ⅰ
High
Ⅱ
Low
Ⅲ
High
High High Low
Low Risk In-vitro data
如何定义高渗透性
人体肠道灌流试验
原位动物模型
Caco-2 细胞渗透性试验
高于美托洛尔
人体药物动力学试验
绝对生物利用度>85% （若存在肝脏首过效应，尿中回收药量>85%) 通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性 （log P>1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主 动外排的过程。
Moderate IVIVC Risk Correlation
High Risk Human Data
Ⅳ
Low
Low High Risk Human Data
剂型的选择
Ⅰ型药物 溶解度和渗透性均较大，当该类药物在
0.1 mol/L盐酸中在15 min内溶出达85%以 上，可认为该种类品种无生物利用度问题
Ⅲ&Ⅳ型
Ⅲ型 存在主动转运和特殊载体转运过程，较
难预测。 Ⅳ型
溶解度和渗透性均较低，体内影响药物 吸收因素更加复杂，一般不能预测。
BCS决策树及应用实例 (Wyeth Legacy, Pfizer)
BCS Class 1药物处方决策树
BCS Ⅰ
DV(Dose Volume)=Dose/Solubility
Ⅲ型药物
BCS在药剂设计和研究中的作用与意义
BCS在药物制剂设计和研究中的应用与意义1142111 管泓湦生物药剂学分类系统（BCS）是药物制剂在口服吸收药分类方面的一个重要概念。
围绕体外溶解性和体内渗透性这两个核心特征，将口服类药物分成四个类别加以区分。
即Ⅰ类：高溶解性，高渗透性；Ⅱ类：低溶解性，高渗透性；Ⅲ类：高溶解性，低渗透性；Ⅳ类：低溶解性，低渗透性。
本文将以BCS对药剂设计和研究中的四个制剂策略以及两个重要意义展开论述。
一、BCS对口服药剂的设计思路及剂型改良的应用从BCS对口服药物的基本分类上，我们可以看出，针对不同的溶解和渗透性药物，我们应选择不同的改进方案，使其能自原有药物基础上，尽可能提高生物利用度和病人对药物的顺应性。
（一）Ⅰ类药物的制剂设计：高溶高渗的特点注定了此类药物的基础生物利用度，对于此类药物，我们在辅料的选择上应该尽可能的减少对药物溶解和渗透的影响。
其限速步骤通常存在于胃的排空速率以及药物自身在胃酸环境下的稳定性。
对于易于在胃酸环境中分解的药物，选择进一步包衣和定位控释的技术，可以有效提高药物在体内发挥作用的程度。
（二）Ⅱ类药物的制剂设计：对于这一类低溶高渗的药物，BCS可以给我们提供一个基本的制剂策略，我们应进一步注意此类药物在肠内的溶出速率，将改良的重点放在改善制剂的崩解与溶出。
当我们提高了药物在肠道环境中的溶解问题，生物利用度将得到较大提升。
常用的改进策略：1.制成可溶性盐类：我们可以通过将难溶弱酸性药物制成碱金属盐、弱碱性药物制成强酸盐的方法，提高溶解度和吸收率。
2.筛选晶型和溶媒化物：不同晶型的晶胞内分子空间构型、构想和排列不同，使药物的溶解性存在较大差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响药物的生物利用度，造成临床药效的显著差异。
而对于药物来说，这种多晶型现象非常普遍，例如38种巴比妥类药物中有63%存在多晶型，48种甾体化合物中67%有多晶型。
对于这种晶型的差异，我们在制剂的选择中，通常选择溶出度大，溶出速度快的晶型。
生物药剂名解
生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。
分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。
代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用结构发生转变的过程。
排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。
转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。
处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。
消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。
药物跨膜转运Drug Membrane T ransport(膜转运)：药物通过生物膜（或细胞膜）的现象。
被动扩散Passive diffusion：存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。
膜孔转运(membrane pore transport)：在胃肠道上皮细胞膜上有0.4-0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收途径。
易化扩散(facilitated diffusion)：某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。
又称促进扩散。
主动转运(active transport)：借助载体或酶促系统的作用，药物从较低浓度向高浓度侧的转运。
胃排空(gastric emptying)：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。
表观分布容积V(apparent volume of distribution)：用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数。
蓄积(accumulation)：当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。
生物药分类系统
【No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系】生物药剂学（BCS）分类系统是根据药物的（水）溶解性和渗透性，将药物划分成以下四类：第一类药物：高溶解性高渗透性第二类药物：低溶解性高渗透性第三类药物：高溶解性低渗透性第四类药物：低溶解性低渗透性高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。
高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。
当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性药物成分被认为具有高渗透性。
BCS指南最初建议将吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。
然而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
一个可接受的测定活性药物成分渗透性的替代方法是进行人体内肠灌注试验（i）。
当该方法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性，包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性的测定，以及阴性对照药品的测定。
并可通过下列补充试验方法提供支持性的数据：（ii）采用用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；或（iii）采用渗透性已知的活性药物成分及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。
需指出的是：方法（ii）或方法（iii）的测定结果不能被单独考虑。
综上所述，以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照，通过以上各项实验，可对药物的渗透性进行一个综合评价。
采用Caco-2细胞膜模型时，其透过性应大于酒石酸美托洛尔。
影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。
根据“rule of 5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成及早期筛选具有非常重要的意义：①含5个以上氢键供体（-OH 或-NH）；②分子质量超过500；③logP>5【P 为正辛醇/水（在pH7.4中测定结果）分配系数】；④含10 个以上氢键受体（N 或O）。
兽用药物生物药剂学分类系统(BCS)的研究进展
ｄｏｉ：１０．１１７５１／ＩＳＳＮ．１００２－１２８０．２０１８．０６．１２兽用药物生物药剂学分类系统（ＢＣＳ）的研究进展李振霞，罗万和，李超，周凯翔，潘源虎，陶燕飞，谢书宇∗（华中农业大学国家兽药残留基准实验室（ＨＺＡＵ）／国家兽药安全评价实验室／农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室，武汉４３００７０）［收稿日期］２０１７－１２－１５㊀［文献标识码］Ａ㊀［文章编号］１００２－１２８０（２０１８）０６－００７２－０８㊀［中图分类号］Ｓ８５１．６６［摘㊀要］㊀生物药剂学分类系统（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ，ＢＣＳ）是根据药物的溶解性与渗透性进行分类的一种科学框架，已被欧洲药品管理局（ＥＭＥＡ）㊁美国食品药品管理局（ＦＤＡ）㊁世界卫生组织（ＷＨＯ）等认可并用作仿制药物生物等效性豁免的判断依据㊂随着人药ＢＣＳ的发展，一些研究人员尝试将ＢＣＳ引入到兽药领域，以指导兽用仿制药的开发和管理㊂针对ＢＣＳ分类标准和概念㊁ＢＣＳ在人药研发和管理中的应用㊁兽药ＢＣＳ发展现状及其面临的挑战进行了总结，以期为兽药ＢＣＳ分类系统的发展提供有益的借鉴和指导，为新兽药的开发和老药的改造提供参考㊂［关键词］㊀生物药剂学分类系统（ＢＣＳ）；分类标准；研究现状；策略基金项目：国家重点研发计划专项 畜禽重要病原耐药性检测与控制技术研究 （２０１６ＹＦＤ０５０１３０９）作者简介：李振霞，硕士生，从事生物药剂学系统研究㊂通讯作者：谢书宇㊂Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｎｘｓｙ１＠１２６．ｃｏｍＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＤｒｕｇＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）ＬＩＺｈｅｎ－ｘｉａ，ＬＵＯＷａｎ－ｈｅ，ＬＩＣｈａｏ，ＺＨＯＵＫａｉ－ｘｉａｎｇ，ＰＡＮＹｕａｎ－ｈｕ，ＴＡＯＹａｎ－ｆｅｉ，ＸＩＥＳｈｕ－ｙｕ∗（ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｆｅｒｅｎｃｅＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＤｒｕｇＲｅｓｉｄｕｅｓ（ＨＺＡＵ）ＨｕａｚｈｏｎｇＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＭＯＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒｔｈｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＤｒｕｇＲｅｓｉｄｕｅｓＨｕａｚｈｏｎｇＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＭＯＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｉｓｋＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＱｕａｌｉｔｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＬｉｖｅｓｔｏｃｋａｎｄＰｏｕｌｔｒｙＰｒｏｄｕｃｅ，Ｗｕｈａｎ４３００７０，Ｃｈｉｎａ）㊀㊀Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＸＩＥＳｈｕ－ｙｕ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｎｘｓｙ１＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｄｒｕｇｉｓａｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｆｒａｍｅ．ＩｔｈａｓｂｅｅｎａｐｐｌｉｅｄｔｏｊｕｄｇｅｔｈｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｅｘｅｍｐｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｂｙＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ（ＥＭＥＡ），ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ａｎｄｔｈｅＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ），ＷｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＢＣＳ，ｓｏｍｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓａｔｔｅｍｐｔｔｏｉｎｔｒｏｄｕｃｅｉｔｉｎｔｏｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｖｅｔｅｒｉｎａｒｙｄｒｕｇｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｇｅｎｅｒｉｃｓ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｍａｉｎｌｙｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄａｎｄｃｏｎｃｅｐｔｏｆＢＣＳｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＢＣＳｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｄｒｕｇ，ｔｈｅＢＣＳｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｏｆｖｅｔｅｒｉｎａｒｙｄｒｕｇＢＣＳ，ａｎｄｔｈｅｎｐｒｏｖｉｄｉｎｇｓｏｍｅｕｓｅｆｕｌｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓａｎｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｖｅｔｅｒｉｎａｒｙｄｒｕｇＢＣＳ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ（ｂｃｓ）；ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａ；ｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ；ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ㊀㊀２１世纪以来，创新药的研发愈加困难，仿制品的开发成为新药创制的热点㊂仿制药上市前需进行生物等效性研究，实验繁琐且耗资巨大，加大了产品开发的周期和成本㊂生物药剂学分类系统（ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ，ＢＣＳ）是根据溶解度和渗透性对药物进行分类的一种科学体系［１］，用于预测药物在体内的吸收及其影响因素，指导原研药和仿制药的开发㊂经过多年的发展，ＢＣＳ已经作为仿制药开发过程中申请生物等效性豁免的理论基础，引起了研究人员和不同国家药品管理部门的关注，成为世界药品管理中一个越来越重要的工具㊂欧洲药品管理局（ＥＭＥＡ）㊁美国食品药品管理局（ＦＤＡ）㊁世界卫生组织（ＷＨＯ）分别规定了满足ＢＣＳ分类系统的某一类或几类药物可用体外溶出度试验代替生物等效性试验的条件，从而为仿制药的开发节约了大量的时间和资金㊂相关数据显示，ＦＤＡ在２００４－２００８年间在ＢＣＳ分类系统的指导下年均豁免了约６００项生物等效性试验，节约了上亿美元的研发经费开支㊂另外，ＢＣＳ也被用于预测药物体内过程指导新药早期研发及其剂型设计㊂随着人药ＢＣＳ的发展，兽医药研究人员正在推动将ＢＣＳ引入到兽药领域，用于指导兽用仿制药的开发和管理，降低兽药的开发成本，促进兽药业的发展㊂我国在２０１６年立项的国家十三五重点研发计划 畜禽重大疫病防控与高效安全养殖综合技术研发 重点专项， 畜禽重要病原耐药性检测与控制技术研究 项目中设置了 动物常用药物的生物药剂学分类（ＢＣＳ）技术及应用研究 课题，拟开展畜禽常用内服兽药在猪㊁鸡㊁鸭㊁牛和犬等动物的ＢＣＳ分类系统研究，建立相关的分类标准体系以指导我国兽用仿制药的开发㊂本文拟通过对ＢＣＳ发展历程㊁兽药ＢＣＳ研究现状㊁面临的难题和发展策略进行简要总结和分析，为我国兽药ＢＣＳ分类系统的研究提供有益的借鉴㊂１㊀生物药剂学分类系统（ＢＣＳ）的概念ＢＣＳ概念自１９９５年由Ａｍｉｄｏｎ等首次提出后，逐渐被药物研究人员和国际组织所认可［１］㊂ＢＣＳ根据药物的溶解性以及渗透性的高低将药物分为４类，即第Ⅰ类：高溶解度㊁高渗透性的药物；第Ⅱ类：低溶解度㊁高渗透性药物；第Ⅲ类：高溶解度㊁低渗透性药物；第Ⅳ类：低溶解度㊁低渗透性药物［２－３］㊂美国ＦＤＡ对于高溶解性标准定义为：当药物的给药剂量能在３７ħ，ｐＨ１ ７．５范围内，在不大于２５０ｍＬ（该数值是从典型的生物等效性试验方案中，给空腹健康志愿者服药时喝一杯水的体积衍生而来）的缓冲溶液中完全溶解，即具有高溶解性㊂溶解性的测定方法有平衡法和动力学法，平衡法常常采用药典规定的经典摇瓶法，而Ｌｉｐｉｎｓｋｉ最早使用动力学法研究药物的溶解性［４］㊂高渗透性是指在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情况下，药物口服后吸收程度ȡ９０％［５－６］㊂渗透性的测定方法有质量平衡法，绝对生物利用度，小肠灌流，动物模型以及细胞单层模型等方法，其中细胞单层模型使用较广泛㊂２㊀ＢＣＳ在人药研发和管理中的应用ＢＣＳ的最初应用是结合药物的溶解性和渗透性，预测药物在体内的吸收及其影响因素，判定药物在体内吸收的限速步骤，从而判断是否可以用体外溶出度试验代替原研药和仿制药在体内生物等效性试验，用于指导仿制药的生物等效性豁免［７］㊂该分类系统陆续被ＦＤＡ㊁ＥＭＥＡ和ＷＨＯ等组织所采纳，作为口服仿制药申请豁免生物等效性试验的理论依据㊂ＷＨＯ㊁ＦＤＡ和ＥＭＥＡ分别于１９９９㊁２０００和２００１年引入ＢＣＳ分类系统，用于豁免含有高溶解性和高渗透性活性成分（ＡｃｔｉｖｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔ，ＡＰＩｓ）的普通口服制剂［２，８］的生物等效试验㊂ＷＨＯ基本药物目录（ＥｓｓｅｎｔｉａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＬｉｓｔ，ＥＭＬ）收录的３２５种药物和２６０种制剂（含１２３种口服速释剂）进行了ＢＣＳ分类［９］㊂按照ＢＣＳ分类标准，ＷＨＯＥＭＬ中的６１种口服药物能被明确分类，其中２１种属于ＢＣＳⅠ类，１０种属于ＢＣＳⅡ类，２４种属于ＢＣＳⅢ类，６种属于ＢＣＳⅣ类［１０］㊂２００６年，ＷＨＯ在技术文件附件８中明确ＢＣＳ的概念，将收录入ＥＭＬ的口服药物进行了ＢＣＳ分类［１１］㊂第１４版ＥＭＬ中的１３２个口服药物中的８１个药物进行了明确的分类，ＢＣＳ分类Ⅰ３９个，Ⅱ类１３个，Ⅲ类２６个，Ⅳ类３个㊂３６个药物不能进行明确的分类，其中３１个药物由于渗透性不充分不能被确切分类，２２个药物由于溶解性不充分不能进行明确的分类［２］㊂㊂ＦＤＡ于２０００年提出了ＢＣＳ的分类概念，同时发布指导原则用于指导普通口服制剂生物等效性试验的豁免，规定将普通口服固体制剂放大生产及上市后变更的测定介质的ｐＨ由１ ８调整为１ ７．５，同时包括ｐＨ＝ｐＫａ和ｐＨ＝ｐＫａʃ１［１２］㊂根据ＦＤＡ的分类标准，美国上市的２００种药物中，ＢＣＳ分类Ⅰ类占约３５％，Ⅱ类占３０％，Ⅲ类占２５％，Ⅳ类占１０％［１３］㊂目前ＦＤＡ，ＥＭＥＡ和ＷＨＯ均提出关于ＢＣＳⅠ类药物速释制剂的生物豁免方案㊂对于ＢＣＳⅢ类药物，ＷＨＯ和ＥＭＥＡ均规定１５ｍｉｎ溶出ȡ８５％的制剂可以进行生物豁免，ＦＤＡ未规定ＢＣＳⅢ类药物可进行生物等效性试验豁免㊂ＷＨＯ还规定ＢＣＳⅡ类的弱酸性药物也可以进行生物等效性豁免，㊂近几年，ＢＣＳⅢ类药物的生物豁免是一个研究热点［１４］㊂随着ＢＣＳ的不断研究发展，有研究人员提议将ＢＣＳ分类系统中高溶解性规定的ｐＨ７．５的上限降为６．８，将高渗透性的界限规定的９０％改为８５％，并对生物等效性豁免在第Ⅱ㊁Ⅲ类药物拓展应用的可能性进行论述［１５］㊂ＥＭＥＡ和ＷＨＯ将高溶解性的ｐＨ值标准范围分别定为１．０ ６．８㊁１．２ ６．８，并将渗透性的标准放宽至药物口服吸收程度ȡ８５％［１１，１６］㊂这就导致部分药物的分类与ＦＤＡ分类不一致㊂例如ＦＤＡ分为ＢＣＳⅢ类的药物对乙酰氨基酚㊁阿司匹林㊁别嘌呤醇㊁异丙嗪和拉米夫定被ＷＨＯ定为ＢＣＳⅠ类㊂上述机构的渗透性分类标准也存在一定的差异，因吸收程度不易获得，通常使用实验疏水常数（ＬｏｇＰ）和疏水常数ＣＬｏｇＰ表示，当二者结果不一致时会导致渗透性分类发生变化，如普伐他丁钠，地高辛和苯磺酸氨氯地平等［２－３］㊂鉴于此，ＥＭＥＡ在２００１年的生物等效性指南中明确指出使用生物利用度衡量渗透性，规定只接受人体绝对生物利用度和质量守恒数据用作ＢＣＳ分类的标准，而不再使用渗透系数数据［１６］㊂刘维等指出ＢＣＳ最成功的应用在于解释了药物的溶出度和胃肠道渗透性是影响药物吸收程度和速度的基本参数，阐明可以通过体外数据预测药物体内的生物利用度［１７］，也是ＦＤＡ用于进行体内外相关性预测的重要手段之一㊂随着ＢＣＳ研究的不断深入，应用范围不断扩展，从仿制药注册申请㊁生产工艺放大和变更方面的应用逐渐渗透到新药研发㊁口服制剂设计㊁上市后药品评价等多个领域［１８］㊂３㊀兽药ＢＣＳ研究进展当前，国内外新兽药的创制进入到瓶颈期，上市的产品大多为仿制药㊂如果将ＢＣＳ分类系统合理应用到兽药领域，那将会为兽用仿制药的研发节约大量的时间和资金，加快兽药的研发㊂由于人的生理特点㊁胃肠道环境与动物的存在差异，导致药物分子在人与动物的胃肠道吸收情况不同㊂Ｗｉｎ等通过比较４３种药物内服后在狗与人的吸收情况，发现２１种药物不具有一致性，相关性远低于早期报道的６４种药物在大鼠与人口服吸收的相关性［１９］㊂这些口服吸收的差异表明人药的ＢＣＳ分类标准并不能直接适用于兽药［２０－２２］㊂Ｍａｒｋ等通过比较４５种药物口服后在犬和人的绝对生物利用度，发现ＢＣＳ分类系统需要进行大量的调整才能运用到犬［２３］㊂因此，对于兽药ＢＣＳ的研究需要在参考人药ＢＣＳ的基础上根据动物胃肠生理特点建立新的ＢＣＳ分类体系和标准，从而为兽用仿制药的研发提供有力的理论支持以及技术指导㊂与人用药物ＢＣＳ研究相比，兽药ＢＣＳ的研究报道相对缺乏且研究尚不够深入㊂动物种属㊁胃肠道结构㊁胃肠ｐＨ值㊁胃内液体体积㊁采食和饮水习性㊁给药方式的差异等导致药物溶解性和渗透性的分类标准存在较大差异［２４］，因此，兽药ＢＣＳ标准的建立需要利用不同的模式动物分别研究㊂大鼠是广泛用于药物研究的实验动物模型［２５］，但因体积过小，并不适合口服给药剂型的研究［２６］；猫的口服药物较少，因此，猫作为实验动物模型相对较少；马作为大型动物模型的情况亦相对少见，而且许多用于马的口服药物通常是糊状或者颗粒状；牛作为大型动物模型，临床较常见，其最常见的给药方式一般是注射给药，或混饲以及混饮给药［２４］；犬尤其是比格犬，目前被许多研究人员作为动物模型［２５］㊂Ｍａｒｔｉｎｅｚ等在文章中指出将ＢＣＳ外推至犬口服药物对于兽药而言将是一极具有价值的贡献［２４］㊂目前，国际上多以犬作为单胃动物ＢＣＳ分类标准研究的动物模型，而牛作为反刍动物ＢＣＳ分类标准的动物模型㊂因而，当前对于兽药ＢＣＳ分类系统的研究报道主要集中在犬和牛㊂３．１㊀兽药ＢＣＳ溶解性㊀针对兽药ＢＣＳ溶解性标准的建立，Ｍａｒｋ等根据比格犬的胃液量，以及参考人饮一杯水的量约为２５０ｍＬ，将犬内服药物的溶解性测定体积分别规定为６ｍＬ与３５ｍＬ［２７］㊂据悉国内郝智慧课题组利用核磁共振技术（ＭＲＩ）方法确定了禁食犬的胃容积为２４．０２ʃ０．５９ｍＬ，与之前报道的６或３５ｍＬ有较大差异㊂牛有瘤胃㊁网胃㊁瓣胃和真胃四个胃，消化机理与其他动物略不同，胃容积较大，作为建立反刍动物以及大型动物的ＢＣＳ分类标准的模式动物，其胃内液体体积也是必须考虑的一大重要问题，根据１９８５年Ｅｓｔｅｌｌ等的报告，平均瘤胃液体积为５０Ｌ［２８］，但这也只是一个保守体积值㊂上述动物的胃液数据为兽药ＢＣＳ溶解性标准的研究提供了重要的参考信息与指导意义㊂综合来看，兽药ＢＣＳ溶解性测定处于探索阶段，尚无统一标准，没有建立相应的溶解性标准㊂３．２㊀兽药ＢＣＳ渗透性㊀渗透性作为ＢＣＳ的重要组成部分之一，针对不同动物口服药物的渗透性分类标准鲜有报道㊂渗透性的研究方法主要包括体外法和在体法两部分，其中体外法主要采用细胞单层模型㊂根据ＢＣＳ的建议［１２，２９］，Ｃａｃｏ－２细胞是人用口服药物渗透性测定和口服吸收研究应用最广泛的细胞模型［３０］，但该细胞模型只能作为单侧筛选，适用于高渗透性的药物㊂同时，ＴＣ－７细胞是来自于Ｃａｃｏ－２细胞的一种亚克隆细胞，其和Ｃａｃｏ－２细胞上测得药物被动吸收的渗透性值与人体药物吸收程度有很好的相关［３１］，但此细胞模型采用较少㊂考虑到猪肠道结构与人的巨大差异性，华中农业大学谢书宇课题组利用猪的空肠上皮细胞ＩＰＥＣ－Ｊ２细胞单层模型，测定３２种猪常用药物的渗透系数，用于判断猪用药物的渗透性㊂为确保渗透性测定的准确性，一般采用两种测定方法相互验证，一种是细胞单层模型，另一种常用在体肠灌流法㊂灌流法主要有单向灌流㊁循环灌流㊁三组单向灌流和闭环法等，其中单向灌流法是采用最多的方法，主要参数是有效渗透系数（Ｐａｐｐ）㊂目前，大鼠或家兔等啮齿类通常被用作在体肠灌流法动物模型以研究药物渗透性㊂例如，何承华等利用大鼠在体小肠灌流实验模型研究芹菜素在大鼠各肠道的渗透性，最终判定芹菜素为高渗透性药物［３２］，但目前此种方法在研究畜禽渗透性应用极少㊂近期，南京农大王丽平课题组采用鸡的在体小肠灌流法测定了克林霉素㊁阿莫西林㊁多西环素㊁环丙沙星㊁伊维菌素等５种药物的渗透性㊂４㊀兽药ＢＣＳ面临的挑战由于不同动物以及同一动物在不同生长阶段胃肠道生理结构以及生活习性存在差异，使得兽用药物ＢＣＳ分类不具备通用性㊂同一药物在不同动物体内的溶解性和渗透性可能会有很大的差异，这就为兽药ＢＣＳ分类标准的建立带来了巨大的挑战㊂这也是当前兽药ＢＣＳ的研究相对较少的主要原因，亟需寻找相应的研究思路和策略加以解决㊂４．１㊀动物生理学参数数据库缺乏㊀相对于人的生理学参数数据库，动物生理学数据库相对匮乏㊂动物涉及品种多，比格犬，猪，牛，兔，大鼠，小鼠等作为常用的模型动物，其某些生理参数研究相对较多，而其他非常见动物的生理学参数相对缺乏㊂通过大量的文献查阅的同一动物的生理参数也存在巨大的差异，缺乏相对统一的标准，这给兽药ＢＣＳ标准的研究带来极大地困难㊂不同动物间㊁同一动物的不同品种，不同生长阶段的胃肠道生理学特点和采食习性的差异性主要体现如下几个方面：①胃肠排空时间：动物与人或动物间胃肠排空时间存在巨大差异，影响药物的溶解与口服吸收度［３３－３４］，进而影响药物的生物利用度㊂据报道比格犬胃和小肠转运时间分别约为１ｈ和２ ３ｈ，而人的胃和小肠转运时间分别约为２ ６ｈ和３ ４ｈ［３４－３８］㊂例如，苄青霉素㊁灰黄霉素㊁阿司匹林等药物在比格犬㊁兔子以及人胃肠转运存在显著差异性［３９－４０］㊂②胃肠道ｐＨ的差异：动物间（包括人）胃肠道ｐＨ存在一定差异㊂禁食状态下，人的胃肠ｐＨ与比格犬相似，一般均认为１．５ ７．５［３８，４１－４２］，据调研，猪不同阶段的胃肠道ｐＨ变化较大，育肥猪的ｐＨ范围一般为２．０ ７．５㊂进食状态下，胃ｐＨ一般均会提高，如比格犬的胃ｐＨ为２．１，人则为５．０左右，猪则高于４．０㊂同时，动物不同生长阶段的胃肠ｐＨ也存在差异性，如育成猪具有相对低的胃液ｐＨ值２．０ ３．０，仔猪的胃液ｐＨ值相对较高５．０ ６．０㊂这些胃肠生理学参数的差异会显著影响药物的溶解性从而导致ＢＣＳ溶解性测定体系科学合理的建立㊂同时，ｐＨ影响药物的油水分配系数ｌｏｇＰ，进而影响药物渗透性和生物利用度㊂Ａｏｙａｇｉ等已证明肠道ｐＨ值不同导致消炎药茚甲新［４０］和桂利嗪等药物在人和犬生物利用度不同㊂③不同的内服给药方式：畜禽内服剂型多为预混剂㊁颗粒剂㊁粉剂㊁可溶性粉和溶液剂，采用拌料或混饮的方式给药，而猫犬等小动物的内服药物多为片剂，牛羊反刍动物多为饮水和胃飘浮剂㊂这些不同的剂型和给药方式均给溶解性的分类也带来了巨大的挑战㊂④采食饮水习性的差异：不同生长阶段的动物采食饮水量不同，药物的最大使用剂量不同，动物内服给药一般采用混饲或混饮，饮水时间㊁频率㊁体积等无法准确地掌握㊂有时为使药物尽快被动物所饮用或食用会采取断水或断饲几小时，这样就容易引起动物因长时间缺乏饮水或采食而一次性饮用或食用过多，相比于正常饮水或采食的情况，这就导致实验有一定的误差㊂同时动物个体的食欲不同，也会导致动物间饮水量的差异，从而导致每次给药时胃液体积都可能存在较大的差异㊂这就给药物溶解性分类体系标准的建立带来了困难㊂４．２㊀溶解性分类标准缺乏㊀ＢＣＳ溶解性分类标准的建立，胃液体积是决定性因素之一㊂空腹时胃内溶液体积是必须考虑的一个因素，人空腹时胃内溶液体积为２０ ３０ｍＬ［１８］，而在药代动力学研究中，液体体积通常在２００ ２５０ｍＬ是所允许的拟定协议最佳量［４３］，因而，人药ＢＣＳ溶解性高低的判定标准则以一杯水２５０ｍＬ的体积为准，是通过对一些志愿者进行实验而得出的标准，目前被研究者们广泛运用，且ＦＤＡ，ＥＭＥＡ，ＷＨＯ等管理机构均采用此标准进行药物ＢＣＳ的研究，具有广泛的国际认可度㊂对于动物而言，不同的给药方式导致溶解性的测定体积具有显著差异㊂以比格犬为例，其禁食时胃内溶液体积约１０ ５０ｍＬ或５ｍＬ㊂Ｍａｒｔｉｎｅｚ等提出将６ｍＬ（相当于禁食犬胃内残留量）或３５ｍＬ（相当于人的一杯水２５０ｍＬ按照体重比进行折算）进行犬内服药物ＢＣＳ溶解性标准的研究［２６］，但无论是６ｍＬ还是３５ｍＬ，其准确性有待进一步验证㊂４．３㊀渗透性测定方法和分类标准缺乏㊀不同动物胃肠道解剖学的多样性是药物渗透性测定困难的主要因素之一㊂例如，犬为食肉动物，日常饮食中纤维素含量较少，蛋白质和脂肪含量较高，因而具有相对简单的胃而非常发达的小肠㊂牛为食草动物，就拥有一个相当复杂的复胃系统以便消化纤维素㊂Ｂａｇｇｏｔ和Ｂｒｏｗｎ注意到食草动物和非食草动物解剖学上的显著差异导致了口服药物在吸收速度和程度上本质的差别［４４］㊂与单胃动物不同，反刍动物的瘤胃是一个潜在的离子肼，ｐＨ会维持在一个较窄的范围里浮动，并具有比较大的吸收面积和更容易吸收弱酸物质㊂对于那些不易被瘤胃吸收的药物来说，在反刍动物中的吸收速度会很慢㊂而在ＦＤＡ指南中，采用吸收程度作为渗透性的分类标准，在此值得注意的是，渗透性（ｃｍ／ｓ）是速率参数，而吸收（％）是程度参数，因此，两者在本质上并不一样㊂此外，虽然ＦＤＡ 声明 是采用渗透性来定义ＢＣＳ药物的分类，但是，在实际应用中几乎完全在使用吸收程度来进行［１７］㊂考虑到溶解度对药物生物利用度的影响，同时由于肠壁㊁肝代谢效应以及物种与品种影响在膜转运和外排转运蛋白活性的差异，绝对生物利用度并不适合作为一个渗透性指标㊂因此，如何选用适当的测定方法是当前兽药渗透性的研究亟待突破的关键科学难题㊂５㊀兽药ＢＣＳ发展策略由于不同动物胃肠道生理学参数和临床给药方式，最大使用剂量的巨大差异，在开展兽药ＢＣＳ研究时，必须考虑药物的种属和品种间的差异，按不同的动物种类㊁品种和生长阶段以及给药方式分别进行研究，以便寻找兽药ＢＣＳ分类系统研究的一般规律和特殊性㊂在研究之初，可考虑针对不同种属的某一品种的具体生长阶段，分别建立ＢＣＳ分类标准，然后利用相关的数学模型进行比较研究和种属内和间的外推，实现以点带面㊂在建立溶解性分类标准时，动物品种繁多，种属间差异过大，内服给药方式的差异，导致测定体积无法确定㊂根据药物临床使用方式（拌料和混饮），通过合适的方法和途径（胃液残留量㊁饮水量㊁饮水和采食之间的关系）确定合理的溶质体积㊂渗透性研究的首要前提是确定渗透性高低判断指标和标准㊂建议利用在体㊁离体或细胞单层的方法（例如细胞单层模型㊁在体小肠灌流实验等）进行研究，并进行体内外不同测定方法的相关性研究，以便寻找合适的体内和细胞单层的模式进行兽药ＢＣＳ渗透性的研究㊂大动物的在体小肠灌流实验技术尚不成熟，相关报道最多的是大鼠的在体小肠灌流［３２，４５－４６］，其他动物暂无相关报道㊂据悉有研究人员尝试利用鸡的在体小肠灌流试验研究鸡的渗透性，但实验技术尚处在探索阶段㊂通过文献调研和技术改进完善和优化此方法将为渗透性的测定提供了可能性和可行性㊂另外，由于动物胃肠道结构不同，如何根据研究对象的生理特性寻找并利用分子生物技术建立能模拟不同动物胃肠道壁结构的细胞单层模型也是另一种有效的方法㊂随着兽药ＢＣＳ溶解性和渗透性标准的逐渐建立，将促进兽药ＢＣＳ研究的不断发展和成熟，可极大程度地推动兽药仿制药和药物制剂的研发进展，相应地也减少药物开发过程中的资金投入，缩短药物的研究周期，从而促进兽药产业的发展㊂随着基于兽药ＢＣＳ分类体系的建立和生物等效性豁免指导原则的提出，将成为申请人和监管机构评判是否可以豁免生物等效性研究的一种重要工具［４７］㊂参考文献：［１］㊀ＡｍｉｄｏｎＧＬ，ＬｅｎｎｅｍａｓＨ，ＳｈａｈＶＰ，ｅｔａｌ．Ａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒａｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｄｒｕｇｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｔｒｏｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｉｖｏｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒ⁃ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，１２（３）：４１３－４２０．［２］㊀张宁，平其能．生物药剂分类系统（ＢＣＳ）及应用进展介绍［Ｊ］．中国新药杂志，２００８，１７（１９）：１６５５－１６５８．㊀ＺｈａｎｇＮ，ＰｉｎｇＱＮ．ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）ａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ，２００８，１７（１９）：１６５５－１６５８．［３］㊀许鸣镝，王琳，王铁松，等．生物药剂学分类系统差异比较及应用探讨［Ｊ］．中国药学杂志，２０１６，５１（１０）：７７７－７７９．㊀ＸｕＭＤ，ＷａｎｇＬ，ＷａｎｇＴＳ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔＢｉｏ⁃ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓ（ＢＣＳ）ａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｆｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，２０１６，５１（１０）：７７７－７７９．［４］㊀ＬｉｐｉｎｓｋｉＣＡ，ＬｏｍｂａｒｄｏＦ，ＤｏｍｉｎｙＢＷ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｄｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｅｒｍｅａ⁃ｂｉｌｉｔｙｉｎｄｕｒｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｅｔｔｉｎｇｓ［Ｊ］．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌＲｅｖ，１９９７，２３（１／３）：３．［５］㊀斯陆勤，黄建耿，李高．生物药剂学分类系统及其应用（下）［Ｊ］．中国药师，２００８，１１（２）：１６３－１６６．㊀ＳｉＬＱ，ＨｕａｎｇＪＧ，ＬｉＧ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｐａｒｔ２）［Ｊ］．ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｉｓｔ，２００８，１１（２）：１６３－１６６．［６］㊀叶雯，王永禄，李学明．生物药剂学分类系统在难溶性药物处方设计中的应用［Ｊ］．中国医院药学杂志，２０１３，３３（７）：５６８－５７０．㊀ＹｅＷ，ＷａｎｇＹＬ，ＬｉＸＭ．ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｃｌａｓ⁃ｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｔｈｅｄｅｓｉｇｎｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｄｒｕｇｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｏｓｐｉｔａｌＰｈａｒｍａｃｙ，２０１３，３３（７）：５６８－５７０．［７］㊀张宁，平其能．口服仿制药生物等效豁免体系构建探讨［Ｊ］．中国临床药理学杂志，２００９，２５（６）：５４３－５４６．㊀ＺｈａｎｇＮ，ＰｉｎｇＱＮ．Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎａｂｏｕｔｔｈｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｂｉｏｗａｉｖｅｒｓｙｓｔｅｍｆｏｒｏｒａｌｇｅｎｅｒｉｃｓ［Ｊ］．ＴｈｅＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，２５（６）：５４３－５４６．［８］㊀王玲，陈泽．浅谈世界卫生组织的药品生物等效性豁免［Ｊ］．药学与临床研究，２０１２，２０（６）：５６０－５６２．㊀ＷａｎｇＬ，ＣｈｅｎＺ．ＢｒｉｅｆｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅｂｉｏｗａｉｖｅｒｏｆＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，２０（６）：５６０－５６２．［９］㊀ＫａｓｉｍＮＡ，ＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅＭ，ＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎＣ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＷＨＯｅｓｓｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｓａｎｄｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕ⁃ｔｉｃａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００４，１（１）：８５－９６．［１０］ＬｉｎｄｅｎｂｅｒｇＭ，ＫｏｐｐＳ，ＤｒｅｓｓｍａｎＪＬ．ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｄｒｕｇｓｏｎｔｈｅｗｏｒＩｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＭｏｄｅｌｌｉｓｔｏｆＥｓｓｅｎｔｉａｌＭｅｄｉｄｎｅｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｃｌａｓｓｉ⁃ｆｉｅａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍＢｉｏｐｈａｒｍ，２００４，５８（２）：２６５－２７８．［１１］ＷＨＯ．ＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｐｏｒｔＳｅｒｉｅｓＮｏ．９３７；Ａｎｎｅｘ７：Ｍｕｌｔｉｓｏｕｒｃｅ（ｇｅｎｅｒｉｃ）ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ；Ａｎｎｅｘ８：ＰｒｏｐｏｓａｌｔｏｗａｉｖｅｉｎｖｉｖｏｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＷＨＯＭｏｄｅｌＬｉｓｔｏｆＥｓｓｅｎｔｉａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｓｉｍｍｅｄｉａｔｅ－ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｏｌｉｄｏｒａｌｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ［Ｓ］．［１２］ＦＤＡ．ＷａｉｖｅｒｏｆＩｎＶｉｖｏＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅＳｔｕｄ⁃ｉｅｓｆｏｒＩｍｍｅｄｉａｔｅＲｅｌｅａｓｅＳｏｌｉｄＯｒａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓＢａｓｅｄｏｎａＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ［Ｓ］．［１３］ＢｅｎｅｔＬＺ，ＷｕＣ，ＣｕｓｔｏｄｉｏＪＭ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｆｏｏｄｏｎｏｒａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＢｕｌｌｅｔｉｎＴｅｃｈｎｉｑｕｅＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ，２００６，（９９）：９－１６．［１４］刘曼，张文萍，张丽娜，等．基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂生物豁免［Ｊ］．中国新药杂志，２０１６，２５（５）：５３２－５４２．㊀ＬｉｕＭ，ＺｈａｎｇＷＰ，ＺｈａｎｇＬＮ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｗａｉｖｅｒｆｏｒｉｍｍｅｄｉａｔｅ－ｒｅｌｅａｓｅｓｏｌｉｄｏｒａｌｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｂａｓｅｄｏｎｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｃｌａｓｓｉｆｉ⁃ｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ，２０１６，２５（５）：５３２－５４２．［１５］屠锡德．药剂学［Ｍ］．第３版．北京：人民卫生出版社，２００２：１１１１－１１１２．㊀ＴｕＸＤ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ［Ｍ］．ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｏｕｓｅ，２００２：１１１１－１１１２．［１６］ＥＭＥＡ．ＮｏｔｅｆｏｒＧｕｉｄａｎｃｅＯｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎＯｆＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙＡｎｄＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８Ｒｅｖ１，ＡｐｐｅｎｄｉｘⅢ［Ｓ］．［１７］刘维，杨丽，闫婷婷，等．基于药物体内处置的生物药剂学分类系统在预测药物体内过程中的应用［Ｊ］．中国新药杂志，２０１４，２３（１６）：１９２４－１９３０．㊀ＬｉｕＷ，ＹａｎｇＬ，ＹａｎＴＴ，ｅｔａｌ．Ａｐｐｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｄｒｕｇｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ，２０１４，２３（１６）：１９２４－１９３０．［１８］ＤｒｅｓｓｍａｎＪＢ，ＡｍｉｄｏｎＧＬ，ＲｅｐｐａｓＣ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＴｅｓｔｉｎｇａｓａＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＴｏｏｌｆｏｒＯｒａｌＤｒｕｇＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ＩｍｍｅｄｉａｔｅＲｅｌｅａｓｅＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ，１９９８，１５：１１－２２．［１９］ＣｈｉｏｕＷＬ，ＪｅｏｎｇＨＹ，ＳａｎｇＭＣ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｕｓｉｎｇｄｏｇａｓａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｆｒａｃｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｄｏｓｅａｂｓｏｒｂｅｄｏｆ４３ｄｒｕｇｓｉｎｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０００，１７（２）：１３５－１４０．［２０］ＭａｒｔｉｎｅｚＭ，ＡｍｉｄｏｎＧ，ＣｌａｒｋｅＬ，ｅｔａｌ．Ａｐｐｌｙｉｎｇｔｈｅｂｉｏｐｈａｒｍａ⁃ｃｅｕｔｉｃｓｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｔｏｖｅｔｅｒｉｎａｒｙｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．ＰａｒｔＩＩ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖ，２００２，５４（６）：８２５－８５０．［２１］ＭａｒｔｉｎｅｚＭＮ，ＰａｐｉｃｈＭＧ．Ｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｇａｓｔｒｉｃｒｅｓｉ⁃ｄｅｎｃｅｏｆｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｉｎｄｏｇｓ［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍＳｃｉ，２００９，９８（３）：８４４－８６０．［２２］ＭａｒｔｉｎｅｚＭ，ＦａｈｍｙＲ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｖｅｔｅｒｉｎａ⁃ｒｙｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．ＪＶｅｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１２，３５（Ｓ１）：８１－８６．［２３］ＰａｐｉｃｈＭＧ，ＭａｒｔｉｎｅｚＭＮ．ＡｐｐｌｙｉｎｇＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｌａｓｓｉｆｉ⁃ｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）ＣｒｉｔｅｒｉａｔｏＰｒｅｄｉｃｔＯｒａｌＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆＤｒｕｇｓｉｎＤｏｇｓ：ＣｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄＰｉｔｆａｌｌｓ［Ｊ］．ＴｈｅＡＡＰＳＪｏｕｒｎａｌ，２０１５，１７（４）：９４８－９６４．［２４］ＭａｒｔｉｎｅｚＭＮ，ＰａｐｉｃｈＭＧ，ＲｉｖｉｅｒｅＪＥ．ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｔｒｏｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｄａｔａａｎｄｔｈｅＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＦｏｒｕｍ，２００４，３０（６）：２２９５－２３０２．［２５］ＧａｒｄｎｅｒＮ，ＨａｒｅｓｉｇｎＷ，ＳｐｉｌｌｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｖａｌｉ⁃ｄａｔｉｏｎｏｆａｐｉｇｍｏｄｅｌｆｏｒｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，４８（７）：６８９－６９３．［２６］ＤａｖｉｓＳＳ，ＩｌｌｕｍＬ，ＨｉｎｃｈｃｌｉｆｆｅＭ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｎｓｉｔｏｆｄｏｓ⁃ａｇｅｆｏｒｍｓｉｎｔｈｅｐｉｇ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，５３（１）：３３－３９．［２７］ＭａｒｔｉｎｅｚＭ，ＰａｐｉｃｈＭ．Ｄｒｕｇｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｏｇ［Ｊ］．ＪＶｅｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１２，３５（Ｓ１）：８７－９１．［２８］ＥｓｔｅｌｌＲＥ，ＧａｌｙｅａｎＭＬ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｒｕｍｅｎｆｌｕｉｄｄｉｌｕｔｉｏｎｒａｔｅｔｏｒｕｍｅｎｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎａｎｄｄｉｅｔａｒｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｂｅｅｆｓｔｅｅｒｓ［Ｊ］．ＪＡｎｉｍＳｃｉ，１９８５，６０（４）：１０６１－１０７１．［２９］Ｔｏｌｌｅ－Ｓａｎｄｅｒ，ＰｏｌｌｉＪＥ．ＭｅｔｈｏｄｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｆｏｒＣａｃｏ－２ｐｅｒ⁃ｍｅａｂｉｌｉｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｉｎｔｈｅｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｌＦｏｒｕｍ，２００２，２８（１）：１６４－１６８．［３０］ＬｅｏｎＳｈａｒｇｅｌ，ＳｕｓａｎｎａＷｕ－ＰｏｎｇＡｎｄｒｅｗＢ．Ｃ．Ｙｕ．ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏ⁃ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ［Ｍ］．李安良，吴艳芬．译．北京：化学工业出版社，２００６：２７２．㊀ＬｅｏｎＳｈａｒｇｅｌ，ＳｕｓａｎｎａＷｕ－ＰｏｎｇＡｎｄｒｅｗＢ．Ｃ．Ｙｕ．ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ﹠Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ［Ｍ］．ＬｉＡＬ，ＷｕＹＦ．ｍａｉｎｉｎｔｅｒｐｒｅｔｅｒ．ＢｅｉＪｉｎｇ：ＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙＰｒｅｓ，２００６：２７２．［３１］张生芳，李娟．药物渗透与吸收评价方法的研究进展［Ｊ］．亚太传统医药，２０１０，６（５）：１２９－１３１．㊀ＺｈａｎｇＳＦ，ＬｉＪ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎａｎｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｓｉａ－ＰａｃｉｆｉｃＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，６（５）：１２９－１３１．［３２］何承华，张振海，王舒，等．芹菜素在体肠吸收动力学的研究［Ｊ］．中国中药杂志，２０１３，３８（９）：１４１６－１４２０．㊀ＨｅＣＨ，ＺｈａｎｇＺＨ，ＷａｎｇＳ，ｅｔａｌ．Ｓｔｕｄｙｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｂｓｏｒｐ⁃ｔｉｏｎｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆａｐｉｇｅｎｉｎｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，２０１３，３８（９）：１４１６－１４２０．［３３］ＳｍａｒｔＪＤ，ＫｅｌｌａｗａｙＩＷ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｒａｔｅｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｎｓｉｔｉｎａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９８９，５３（１）：７９－８３．［３４］王显著．时滞与ｐＨ敏感结合型结肠靶向制剂－盐酸左氧氟沙星结肠靶向小丸的研制［Ｄ］．重庆：重庆医科大学，２００４．㊀ＷａｎｇＸＺ．Ｔｉｍｅ－ｌａｇｃｏｍｂｉｎｅｄｐＨ－ｓｎｓｉｔｉｖｅｄｒｕｇｃｏｎｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ－Ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｎｐｒｅｐａｒｉｎｇｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎｏｒａｌｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｐｅｌｌｅｔｓ［Ｄ］．ＣｈｏｎｇＱｉｎｇ：ＣｈｏｎｇＱｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００４．［３５］ＤｒｅｓｓｍａｎＪＢ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃａｎｉｎｅａｎｄｈｕｍａｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９８６，３（３）：１２３．［３６］ＫａｂａｎｄａＬ，ＬｅｆｅｂｖｒｅＲＡ，ＶａｎＢｒｅｅＨＪ，ｅｔａｌ．ＩｎＶｉｔｒｏａｎｄｉｎＶｉｖｏＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＤｏｇｓａｎｄＰｉｇｓｏｆａＨｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃＭａｔｒｉｘＣｏｎｔａｉ⁃ｎｉｎｇＰｒｏｐｙｌｔｈｉｏｕｒａｃｉｌ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，１１（１１）：１６６３－１６６８．［３７］ＭｕｒａｔａＳ，ＵｅｄａＳ，ＳｈｉｍｏｊｏＦ，ｅｔａｌ．Ｉｎｖｉｖｏｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｔｉｍｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｅｘｐｌｏｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ）ｉｎＧＩｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｒｅｇｕｌａｔｅｄｄｏｇｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９８，１６１（２）：１６１－１６８．［３８］ＪａｎｔｒａｔｉｄＥ，ＤｅＭＶ，ＲｏｎｄａＥ，ｅｔａｌ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｓｔｓｔｏｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｖｏｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｄｉｃｌｏｆｅ⁃ｎａｃｓｏｄｉｕｍｆｒｏｍａｎｏｒａｌｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｐｅｌｌｅｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２００９，３７（３／４）：４３４－４４１．［３９］ＵｃｈｉｄａＴ，ＫａｗａｔａＭ，ＧｏｔｏＳ．Ｉｎｖｉｖｏｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｍｐｉｃｉｌｌｉｎｕｓｉｎｇｒａｂｂｉｔｓ，ｂｅａｇｌｅｄｏｇｓａｎｄｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ，１９８６，（８）：６３１－６３７．［４０］ＡｏｙａｇｉＮ，ＯｇａｔａＨ，ＫａｎｉｗａＮ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｉｎｄｏｍ⁃ｅｔｈａｃｉｎｃａｐｓｕｌｅｓｉｎｈｕｍａｎｓ．Ｉ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇａｓ⁃ｔｒｉｃａｃｉｄｉｔｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＴｈｅｒａｏｙａｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８５，２３（９）：４６９－４７４．［４１］ＯｂｅｒｌｅＲＬ，ＡｍｉｄｏｎＧＬ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｖａｒｉａｂｌｅｇａｓｔｒｉｃｅｍｐｔｙ⁃ｉｎｇａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｎｓｉｔｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｃｕｒｖｅｏｆｃｉｍｅｔｉ⁃ｄｉｎｅ；Ａｎｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｄｏｕｂｌｅｐｅａｋｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔＢｉｏｐｈａｒｍ，１９８７，１５：５２９．［４２］ＷｉｌｌｍａｎｎＳ，ＴｈｅｌｅｎＫＣ，ＤｒｅｓｓｍａｎＪＢ，ｅｔａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ－ｂａｓｅｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎｄｏｇｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＥｕｒｏｐｅａｎｊｏｕｒ⁃ｎａｌｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０，７６（１）：８３－９４．［４３］ＶｅｒｔｚｏｎｉＭ，ＤｒｅｓｓｍａｎＪ，ＢｕｔｌｅｒＪ，ｅｔａｌ．Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｆａｓｔｉｎｇｇａｓ⁃ｔｒｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｉｔｓｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｉｎｖｉｖｏｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００５，６０（３）：４１３－４１７．［４４］ＢａｇｇｏｔＪＤ，ＢｒｏｗｎＳＡ．Ｂａｓｉｓｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９８：７－１４３．［４５］徐蕾，杨中林．大鼠在体单向灌流法研究橙皮苷肠道吸收性质［Ｊ］．中国药学杂志，２００９，４４（８）：５９４－５９７．㊀ＸｕＬ，ＹａｎｇＺＬ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｂｙｓｉｎｇｌｅｐａｓｓｐｅｒｆｕｓｉｏｎｍｏｄｅｌｏｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，２００９，４４（８）：５９４－５９７．［４６］臧洪梅．改良在体单向灌流实验探讨头孢氨苄大鼠小肠吸收机制［Ｊ］．药学与临床研究，２００８，６（１６）：４５０－４５３．㊀ＺａｎｇＨＭ．Ｉｎｓｉｔｕｒａｔｓｓｉｎｇｌｅｐａｓｓｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｃｅｆａｌｅｘｉｎｂｙｍａｓｓｂａｌａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２００８，６（１６）：４５０－４５３．［４７］高杨，耿立冬．ＦＤＡ，ＷＨＯ和ＥＭＡ关于基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免指导原则的比较［Ｊ］．中国新药杂志，２０１２，２１（２４）：２８６１－２８６９．㊀ＧａｏＹ，ＧｅｎｇＬＤ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｆＦＤＡ，ＷＨＯａｎｄＥＭＡｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＢＣＳ－ｂａｓｅｄｂｉｏｗａｉｖｅｒ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ，２０１２，２１（２４）：２８６１－２８６９．（编辑：侯向辉）。
生物药剂学与药物动力学-名词解释
BCS:是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。
Css（稳态血药浓度/坪浓度）：指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时的血药浓度。
阿霉素；是一个有效的化疗药物，但由于对心脏的毒性较大，常常使用受到限制。
半衰期：指药物在体内消除一半所用的时间或血浆药物浓度降低一半所需的时间。
特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比因而半衰期为常数。
包合作用：将药物分子包钳与另一种物质分子的空穴结构内的制剂技术崩解：系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶解成碎粒的过程表观分布容:是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，时将全血或血浆中的药物浓度与体内药量关联起来的比例常数。
表观分布容积：是血药浓度与体内药物间的一个比值，意指体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的液体总容积，并不代表具体生理空间。
反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。
波动百分数：系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与稳态最大血药浓度值的百分数。
波动度：系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平稳血药浓度的比值。
残数法：是药物动力学中把一条曲线分段分解成若干指数函数的一种常用方法。
肠肝循环：有些药物可有小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合的代谢产物，在肠道被菌丛水解成固体药物而被重吸收，这些直接或间接在小肠肝脏血循环处置：分布、代谢和排泄的过程。
促进扩散：是指某些药物在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度一侧向低浓度一侧的转运。
达坪分数fss（n）：是指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，相当于Css的分数。
代谢：药物在吸收过程或进入人体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。
又叫生物转化。
单纯转运;是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。
单室模型：假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型,单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻药物浓度都一样，蛋要求机体各组织药物水平能随血浆浓度变化而变化。
生物药学分类系统
High Risk Human Data
Ⅳ
Low
Low High Risk Human Data
剂型的选择
Ⅰ型药物 溶解度和渗透性均较大，当该类药物在
0.1 mol/L盐酸中在15 min内溶出达85%以 上，可认为该种类品种无生物利用度问题
在药物发现的早期，制定溶解度和通透 性的可接受标准可以有效降低新药开发的 风险
FDA对BCS分类加速仿制药研发的建 议
eability
Biopharm Risk
FDA Requirement
Ⅰ
High
Ⅱ
Low
Ⅲ
High
High High Low
Low Risk In-vitro data
D： 扩散系数 r： 初始药物粒子半径 Cs： 药物的溶解度 Tsi： 药物在肠道中滞留时间 Tdiss：药物溶出时间
BCS与上述三个参数的关系
Class Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Do Low Low/High Low Low/High
Dn High Low High Low
An High High Low Low
若该类药物存在胃肠道内降解和首过作 用，可通过定位释药、包衣、加入代谢酶 抑制剂等方法改善
Urine: 80% recovered
BCS class： 4 (FDA) or 2
例2：富马酸*****
Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml<250 ml LogP： 1.25 Bioavailability: 25% BCS class：3
例3：醋酸****
Solubility：不溶于水 Log P：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、
(整理集锦)提高药物生物利用度的方法.
生物药剂学分类系统是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进行科学分类的系统，共分成4类: 高溶解性和高透膜性( Ⅰ类) 、低溶解性和高透膜性( Ⅱ类) 、高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)和低溶解性和低透膜性( Ⅳ类) 。
高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分。
某些水溶性的药物，药物极性太强，油水分配系数太低，反而导致药物不利于吸收，而且药物肠道不稳定，因此在提高该类药物生物利用度方法：1. 极性或亲水性药物由于油水分配系数低或跨膜扩散能力差而不能有效地分配到小肠壁细胞膜，吸收差，可加入过量反离子与该药物合用，从而可以形成亲脂性较强的离子对而促进吸收；2. 如果由于药物分子结构中氢键数目较多导致透膜速率下降时，可加入促渗剂改善膜渗透性；3. 制备磷脂复合物解决某些药物生物度差的方法之一。
可改变药物的油水分配系数，亲水药物制成复合物后大都亲脂性增强，且磷脂复合物在水中可分散成极小的囊泡结构利于透过生物膜。
例如苦参素4. 制备脂质体，利用脂质体也可提高药物的生物利用度，减少药物的降解。
5. 制备自乳化给药系统，例如山地明口服自乳化给药系统，药剂微乳史上的成功案例。
6. 制备口服纳米粒给药系统，利用纳米粒子的效应，直接被细胞膜胞饮或吞噬，通过生物膜而被吸收。
一些大分子多肽类物同样存在生物利用度低和易失活降解的情况例如胰岛素，有将其制成固体脂质纳米粒的报道，可以借鉴一下。
7. 制剂学方法：将该类药物做成片剂后包裹肠溶衣，避免或大大降低肠道菌群或酶对主要的水解破坏。
8. 化学修饰，如制备前体药物参考文献吴诚，王玲，刘丽宏.提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展，国际药学研究杂志，2012.39（4）：298贺然，刘国琴，李琳.玻璃微球法制备胰岛素脂质体的研究,河南工业大学学报(自然科学版),2012,6提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展吴诚，王玲，刘丽宏［摘要］难透膜水溶性药物多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分，近年来该类药物发展迅速，但由于口服生物利用度低，在临床上往往需要注射给药，开发此类药物的口服制剂是近年来药剂学领域关注的热点和难点问题之一。
生物药剂分类系统 (BCS) 及基于药物体内分布的生物药剂学分类系统(BDDCS)
和监管机构评判是否可以豁免生物等效性研究的工具，这就是 制剂为口服； 基于BCS的生物等效性豁免的定义。
pH4,5和pH6.8标准溶出介质) ， 以桨法( 50r/min) 或篮法
( 100r/min) ( 体积≤900mL) ， 在30min内的溶出量 ≥85% ; 辅料应使用FDA批准的用于口服固体速释制剂的辅料。
通过代谢程度和渗 透性的相关性，利 用代谢来定义
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4. BDDCS的应用
4.BDDCS的应用
ห้องสมุดไป่ตู้
应用一
预测转运体对药物吸收的影响
应用二
预测药物间的相互作用
应用三
预测药物在中枢神经系统分布
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4.BDDCS的应用
预测转运体对药物吸收的影响
BDDCS分类
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2.基于药物体内分布的生物药剂学分类系统(BDDCS)简介
BDDCS分类标准
代谢：采用≥70%代谢作为高代谢药物的分类标准。2010 年，欧洲药品管理局 (EMA) 颁布生物等效性指南，标准 如下 ，单次口服给予最高剂量强度的药物，根据质量守 恒定律，可以从排泄物中测量到 ≥85%的一相氧化及二相 结合反应生成的药物代谢产物，包括未标记的、放射性同 位素标记的、 以及非放射性同位素标记的代谢产物，即 为高代谢。
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1.生物药剂分类系统(BCS)简介
BCS分类
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1.生物药剂分类系统(BCS)简介
BCS分类标准
生物药剂学分类系统
BCS与上述三个参数的关系
Class Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Do Low Low/High Low Low/High
Dn High Low High Low
An High High Low Low
生物药剂学分类系统
Dn在剂型策略选择中的应用
●地高辛 ●灰黄霉素
生物药剂学分类系统
生物药剂学分类系统
如何定义高渗透性
人体肠道灌流试验
原位动物模型
Caco-2 细胞渗透性试验
高于美托洛尔
人体药物动力学பைடு நூலகம்验
绝对生物利用度>85% （若存在肝脏首过效应，尿中回收药量>85%) 通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性
（log P>1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主 动外排的过程。
生物药剂学分类系统
通常高渗透性药物有较大的An值，当
药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收
时，药物的吸收分数（F）与吸收数呈以下
指数关系：
当An=1.15时，药物口服最大吸收分
数约为90%。
生物药剂学分类系统
剂量数（Dose Number, Do）
剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系 的参数
M：药物的剂量
生物药剂学分类系统
吸收数（Absorption Number，An）
吸收数是预测口服药物吸收的基本变量， 是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。
An = Peff /R× Tsi = Tsi /Tabs
Peff：有效渗透率 R： 肠道半径 Tsi： 药物在肠道中的滞留时间 Tabs：药物的吸收时间
生物药剂学分类系统的应用
药品管理机构中的应用 药品开发领域的应用
生物药剂学分类系统
(Biopharmaceutics Classification System, BCS)
主要内容 BCS相关概念介绍 BCS应用范围 BCS决策树及应用实例
BCS概念的提出
Amidon等在1995年提出根据药物的溶解性和 渗透性将药物分为4个群组
Fig. 1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.
Ⅳ型药物 溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用 静脉给药。
剂型选择的策略 Ⅰ型：按照药物性质进行设计 Ⅱ型：着重改善剂型 Ⅲ型：考虑制备成前药 Ⅳ型：寻找新化学实体或其他化合物，若该 类药物治疗窗窄，较难仿制
BCS指导处方选择
Class Ⅰ Solutbility Permeability High High Formulation Strategy Conventional capsule or tablet Micronized API & surfactant Nano particle technology Solid dipersion Melt granulation/extrusion Liquid or semisolid filled capsule Coating technology Conventional capsule or tablet Absorption enhancers Combination of BCS 2 and absorption enhancers
Ⅲ&Ⅳ型 Ⅲ型 存在主动转运和特殊载体转运过程，较 难预测。 Ⅳ型 溶解度和渗透性均较低，体内影响药物 吸收因素更加复杂，一般不能预测。
生物药剂学分类系统
④制剂学方法: • 药剂学的新技术与新方法可有效地加快难溶性药 物的溶出，促进2型药物的吸收。 • 固体分散体技术加快难溶性药物的溶出速度，提 高生物利用度。 • 用环糊精包合大小适宜的疏水性物质或其疏水性 基团，形成单分子包合物，提高溶解度，促进药 物吸收 • 已上市的环糊精包合商品有氯霉素、伊曲康唑等。 • 微乳、自微乳化药物传递系统，增加亲脂性药物 药物的溶解度和溶出性能，提高口服生物利用度 • 纳米混悬液
• 2型 药 物 • 加快药物的溶出是增加生物利用度的方法。 • 影响该类药物吸收的理化因素主要有药物 的溶解度、晶型、粒子大小、溶媒化物等。 • 由于低溶解性和疏水性，2型药物较难在粘 膜粘液层和不流动水层中扩散，从而影响 跨膜转运。 • 提高2型药物的生物利用度，通常采取以下 方法:
① 制成 可 溶性盐类: • 将难溶性弱酸性药物制成碱金属盐、弱碱性药物制成强酸 盐后，溶解度提高，改善难溶性药物的吸收 ②选 择 合 适的晶型和溶媒化物: • 无定型药物溶解时不需要克服结晶能，比结晶型易溶解， 溶出较快。 • 除结晶型外，药物往往以无定型的形式存在。 新生霉素 • 在酸性条件下其无定型能够迅速溶解，而其结晶型溶解慢。 由于两者溶出速度不同， • 所以口服结晶型新生霉素无效，无定型有显著的活性。 • 无定型新生霉素的溶解度比结晶型大10倍，溶解速度也快 10倍,吸收快，达到有效治疗浓度的时间短。
• ⑤增 加 药 物在胃肠道内的滞留时间 • 制成生物粘附制剂增加药物与吸收部位接 触时间 • 胃内滞留制剂由于在药物到达主要吸收部 位小肠之前释放药物，可有效延长药物的 溶出时间，增加口服药物的吸收。
3型的跨膜转运是吸收的限速过程，同时可能存在主 动转运和特殊转运过程。 • 影响口服药物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、 P-gp药泵和CYP酶等。 • 以下方法促进药物跨膜吸收: • ①制成微粒给药系统增加药物的透膜性或淋巴转 运量以减少首过效应; • ②延长药物在吸收部位的滞留时间以增加透膜时 间; • ③制成前体药物，改善药物的脂溶性，增大跨膜 性能; • ④抑制药物肠壁代谢及外排转运; • ⑤加透膜吸收促进剂等。
BCS和BDDCS的简介和比较
上式表明,吸收分数与An和Do相关。若Do较小或An较大,小肠末端不会有粒子存在,吸收较好。如果D。较大,部分粒子可能依然存在于小肠中而未被吸收,当然还与An值的大小有关。从上式可知,随着Do减小,F值增大,但药物并不一定能达到最大吸收,这是因为吸收数An也会限制药物的吸收。
（3）溶出数(Dn)溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数,与多种药物特征参数有关,用下式表示:
式中D为扩散系数,r为初始药物粒子半径,Cs为药物的溶解度,p为药物的密度,Tsi为药物在肠道中的滞留时间,Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。Dn值越小,表示药物溶出越慢。
2.2 BDDCS 的应用
2.2.1 预测药物是否为转运体的底物及其对药物吸收的影响
近年来，药物转运体在药物吸收分布中的重要性日益显现出来，药物转运体在体内分布广泛，小肠、肝脏、肾脏、血脑屏障等。其中小肠和肝脏的药物转运体与药物吸收密切相关。转运体根据转运方向不同，分为摄取和外排转运体，分布于细胞的顶端和/或基底端。应当注意的是，小肠细胞和肝脏细胞具有不同的方向性。在小肠中，小肠细胞的顶端面向肠腔一侧，在药物吸收过程中，药物从肠腔侧（顶端侧）转移至血液一侧（基底侧）。而在肝脏中，肝脏细胞的顶端面向胆管一侧，药物从血流（基底侧）进入肝脏细胞，一部分从胆道（顶端侧）排出。BDDCS 系统仅提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官，如大脑和肾脏，可能会有不同的分布情况。
1. 生物药剂学分类系统（BCS）
1.1分类依据
BCS全称Bio-pharmaceutics Classification System，国内译为生物药剂学分类系统，根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。原料药按照BCS分为四类：BCSⅠ类：高溶解性-高渗透性；BCSⅡ类：低溶解性-高渗透性；BCSⅢ类：高溶解性-低渗透性；BCSⅣ类：低溶解性-高渗透性。
BE豁免指导原则【范本模板】
人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence）豁免。
该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。
当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时,BCS 系统主要考虑以下三个关键因素,即：药物溶解性(Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。
(一)溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml(或更少)、pH值在1。
0-6。
8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
250ml 的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量,显示在体内的吸收程度≥85％以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。
(三）溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则(0931)方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少）,在溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液;（2）pH4。