典型发酵过程动力学及模型
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典型发酵过程动力学及模型
0.44 0.35 0.51
34.2 167.4 118~119 154.8 514.0 20.9 3.96
0.54 0.65 0.13 0.10 0.125 0.10
单基质限制的细胞生长动力学模型
提出者 Tessier Monod Moser Contois 藤本 Manago Dabes等 尺田等 Bailey
X S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）+维持
rs
rx Yx / s
1 Yx / s
max
rs Ks rs
rx
摄氧率 与 呼吸强度
四、 代谢产物生成动力学
相关型
部分相关型
非相关型
四、 代谢产物生成动力学
1）偶联型
也叫产物形成与细胞生长关联模式(相关模型），产物的形成和菌体 生长是平行的。在该模式中，产物形成速度与生长速度的关系 可表示为： rP = YP/X rx = YP/Xμ X = αμ X qP = αμ
根据小型试验、中型试验或生产装置上实测的数据，利用现 代辨识技术，找出个参量之间的函数关系而建立数学模型的 方法。
1.4 系列1
1.2
指数 (系列1)
多项式 (系列1)
1
0.8
y = 3.5348e-1.0633x
y = -0.036x3 + 0.4419x2 - 1.8311x +
34.2 167.4 118~119 154.8 514.0 20.9 3.96
0.54 0.65 0.13 0.10 0.125 0.10
单基质限制的细胞生长动力学模型
提出者 Tessier Monod Moser Contois 藤本 Manago Dabes等 尺田等 Bailey
X S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）+维持
rs
rx Yx / s
1 Yx / s
max
rs Ks rs
rx
摄氧率 与 呼吸强度
四、 代谢产物生成动力学
相关型
部分相关型
非相关型
四、 代谢产物生成动力学
1）偶联型
也叫产物形成与细胞生长关联模式(相关模型），产物的形成和菌体 生长是平行的。在该模式中，产物形成速度与生长速度的关系 可表示为： rP = YP/X rx = YP/Xμ X = αμ X qP = αμ
根据小型试验、中型试验或生产装置上实测的数据，利用现 代辨识技术，找出个参量之间的函数关系而建立数学模型的 方法。
1.4 系列1
1.2
指数 (系列1)
多项式 (系列1)
1
0.8
y = 3.5348e-1.0633x
y = -0.036x3 + 0.4419x2 - 1.8311x +
发酵动力学实验
V
m
s ks
s
ks
s
1.2 V1m
0.8
莫 诺max k方ms程s
0.6 0V.m4/2
0.2
0 0K m
200
400 S 600
s V Vm km s
800
1000
米氏方程 19
莫诺方程与米氏方程 二者形式相同，但微生物生长是细胞群体生命活动 的综合表现，机理非常复杂。 Monod方程与米氏方程的区别与联系是： Monod方程是对实验现象的总结，是经验方程 （empirical model）； 米氏方程是根据酶反应机理推导得出，是机理方程 （mechanistic model）。
20
3、微生物的产物生成动力学
由于微生物的代谢产物，特别是次级代谢产物的合 成途径特别复杂，其动力学过程不仅受菌体自身基因 型的限制，还与其生活的外部条件有密切关系。目前 整个动态变化过程的规律仍不是十分清楚，大多数研 究只是限于宏观变量的非结构模型。
21
根据细胞生长与产物形成是否偶联进行分类
Luedeking-Piret模型是一常见的分批发酵产物合成动 力学模型，它把产物生成速率看作是菌体生长速率和 菌体浓度的函数，用数学式表示为：
混合型：生长与产物生成相关(如乳酸、柠檬酸、 谷氨酸等的发酵)，发酵产物生成速率可由 Luedeking-Piret模型数学式描述，式中α>0，β>0。 该混合型模型复杂的形成是将常数α、β作为变 数，它们在分批发酵的四个时期分别具有特定 的数值。
微生物工程发酵过程动力学的基本概念课件
3、最终产物浓度较高，有 利于产物的分离
4、使用范围较广
量、提高目的产物的转化率。
3、微生物细胞可以被控制在一系列 连续的过滤态阶段，可用来控制细 胞的质量；并且可重复某个时期细 胞培养的过渡态，可用于理论研究
现在学习的是第二十五页，共65页
（三）、连续发酵法
• 所谓连续培养，就是在发酵过程中一边补入 新鲜料液，一边以相近的流速放料，维持发 酵液原来的体积。
现在学习的是第二十六页，共65页
连续发酵优点：
• ①高效，它简化了装料、灭菌、出料、清洗发酵罐等许 多单元操作，从而减少了非生产时间和提高了设备的利 用率；
• ②自控，便于利用各种仪表进行自动控制； • ③产品质量较稳定； • ④生长与代谢产物形成的两种类型节约了大量动力、人力、
水和蒸汽，且使水、汽、电的负荷均匀合理。
现在学习的是第三十三页，共65页
一、 微生物分批发酵动力学
1、分批发酵的不同阶段：
减速期
静止期
衰亡期
延迟期： d x 0 dt
指数生长期: max
菌体浓度
延迟期
指数生长期
时间
减速期:
d
dt
max
静止期： d x 0 X Xmax dt
衰亡期: d x 0
dt
现在学习的是第三十四页，共65页
匀
器(卧式、立式) 用)
《发酵工程》第6章 发酵动力学
在厌气条件下，厌氧微生物进行的是基质水平磷酸化。 以同型乳酸发酵为例：
所以，厌气发酵时，基质水平磷酸化所产生的ATP要比 当发酵过程充分供氧时氧化磷酸化产生的ATP少的多.
3.微生物生长代谢过程中的氧平衡
有机物完全氧化最终会被分解成二氧化碳和水。根据单一碳 源培养基内微生物生长代谢的基质和产物完全氧化的需氧量， 可建立下列平衡式：
3.微生物生长过程中主要基质——碳源平衡
以糖为碳源的微生物生长代谢，碳源主要消耗在: （1）满足菌体生长的需要，可用(S)G表示； （2）维持菌体生存的消耗（如微生物的运动，物质的传递，基中 包括营养物质的摄取和代谢产物的排泄），用(S)m表示； （3）代谢产物积累的消耗，用(S)P表示。
则有:
污水的生物处理理论上也属于微生物的培养，当用
乳糖（C12H22O11）与酪素（C8H12N2O3）在通风条件下培养活 性污泥时，可建立化学平衡关系：
则：
Yx/s=226/（240+184）=0.53（g污泥/g基质）
所以，污泥生成量为污水中有机物含量的50％左右。
污水处理的目的不是为获得某种产品，而是消耗污水中
S= (S)G+ (S)m+ (S)P+…
设：
YG:表示用于菌体生长的碳源对菌体的得率常数， m:表示微生物的碳源维持常数， Ym:表示碳源对代谢产物的得率常数。
发酵工程第六章发酵动力学
Lag Phase ：x无净生长，μ ＝0 ； 加速生长期：x增加，μ2＞μ1 ； Exponential Phase ：x对数增加，μ＝常数； 减速生长期：x增加缓慢，μ4＜μ3 ； Stationary Phase：x无净生长，μ＝0 ； Death Phase：x减少，μ＜0。
在分批发酵体系中，可以通过探究在一定底物 浓度范围内的微生物生长情况，来了解微生物 生长受底物浓度限值的特性。
经过一段时间的培养后，由于营养的限制， 微生物生长速率逐渐衰减，即进入生长衰减 期，最终出现微生物净生长速率为零，微生 物进入静止期。
稳定期细胞生长和死亡处于动态平衡，净生 长速率为0.
衰亡期，比死亡速率大于比生长速率。
μ在对数期是常数，取得最大值，在其它生长期不是 常数。分析各生长不同时期的μ数值。
当S« Ks, μ-S是线性关系，μ与S成正比。
当S» Ks ，μ≈ μmax，此时微生物的生长 不受限制基质的影响。
对某一钟微生物在某种基质条件下，μmax 和Ks 是一定值。
不同的微生物有不同的μmax 和Ks 。即使 同一种微生物在不同的基质种也有不同的 μmax 和Ks 。
什么是发酵动力学？
发酵动力学：是对微生物生长和产物形成过程的定量描述，
研究微生物生长、产物合成、底物消耗之间动态定量关系， 定量描述微生物 生长 和 产物形成 过程。
在分批发酵体系中，可以通过探究在一定底物 浓度范围内的微生物生长情况，来了解微生物 生长受底物浓度限值的特性。
经过一段时间的培养后，由于营养的限制， 微生物生长速率逐渐衰减，即进入生长衰减 期，最终出现微生物净生长速率为零，微生 物进入静止期。
稳定期细胞生长和死亡处于动态平衡，净生 长速率为0.
衰亡期，比死亡速率大于比生长速率。
μ在对数期是常数，取得最大值，在其它生长期不是 常数。分析各生长不同时期的μ数值。
当S« Ks, μ-S是线性关系，μ与S成正比。
当S» Ks ，μ≈ μmax，此时微生物的生长 不受限制基质的影响。
对某一钟微生物在某种基质条件下，μmax 和Ks 是一定值。
不同的微生物有不同的μmax 和Ks 。即使 同一种微生物在不同的基质种也有不同的 μmax 和Ks 。
什么是发酵动力学？
发酵动力学：是对微生物生长和产物形成过程的定量描述，
研究微生物生长、产物合成、底物消耗之间动态定量关系， 定量描述微生物 生长 和 产物形成 过程。
发酵动力学
将单位时向内连续流入发酵罐中的新鲜培养基体 积与发酵罐内的培养液总体积的比值称为稀释率D, 可以定义为下式：
D F V
F：为流速 V：发酵罐中原有培养液体积
多级连续发酵
把多个发酵罐串联起来。 各级反应器中进出口流量相等并恒定； 各级反应器中的液体体积相等并恒定。
单级连续发酵
反应动力学的应用——连续培养的操作特性
μ= μA (S0) μA >D x增加 s下降 μA μB下降 μB<D被洗出
连续培养的应用
1、酒精、啤酒、醋酸等一次代谢产物
始于20世纪50年代； 50年代末实现糖蜜制酒精； 60年代初能用淀粉质原料制造酒精。 污水的生化处理 多数采用浓缩细胞部分回流的方法。
2. 连续培养在微生物生理特性和动力学研究中的应用
S , X , DX
12
10
X
8
6
DX
4
2
S
0
0
0.2 0.4 0.6 0.8
1
1.2
D
连续培养的操作特性
连续培养富集微生物的原理
当只有B时建立稳态：
μ
s0
连续培养中，最终在此 培养体系中生存下来的 微生物都是此时刻对该 种底物表现出最大生长 的微生物（或一个微生 物生态）。
μB=D,对应S0 如果引入微生物A：
发酵动力学
D F V
F：为流速 V：发酵罐中原有培养液体积
多级连续发酵
把多个发酵罐串联起来。 各级反应器中进出口流量相等并恒定； 各级反应器中的液体体积相等并恒定。
单级连续发酵
反应动力学的应用——连续培养的操作特性
μ= μA (S0) μA >D x增加 s下降 μA μB下降 μB<D被洗出
连续培养的应用
1、酒精、啤酒、醋酸等一次代谢产物
始于20世纪50年代； 50年代末实现糖蜜制酒精； 60年代初能用淀粉质原料制造酒精。 污水的生化处理 多数采用浓缩细胞部分回流的方法。
2. 连续培养在微生物生理特性和动力学研究中的应用
S , X , DX
12
10
X
8
6
DX
4
2
S
0
0
0.2 0.4 0.6 0.8
1
1.2
D
连续培养的操作特性
连续培养富集微生物的原理
当只有B时建立稳态：
μ
s0
连续培养中，最终在此 培养体系中生存下来的 微生物都是此时刻对该 种底物表现出最大生长 的微生物（或一个微生 物生态）。
μB=D,对应S0 如果引入微生物A：
发酵动力学
典型发酵过程动力学
1
发酵过程分类
按照培养的方式分三种类型： 分批培养 补料分批培养 连续培养
2
第一节 分批培养
分批培养又称分批发酵，是指在一个密闭 系统内投入有限数量的营养物质后，接入 少量的微生物菌种进行培养，使微生物生 长繁殖，在特定的条件下只完成一个生长 周期的微生物培养方式。分批培养是一种 非稳态的培养方法。
* YX / S 为生成的细胞干重与用于细胞生长所消耗的基质质量之比
m 为维持系数，即每克干细胞维持基本生命活动在单位时间内消 耗的基质的质量。
* YP / S 为生成的产物质量与用于产物生成所消耗的基质质量之比
25
产物形成动力学模式
产物的形成与微生物细胞生长关系的动力学模式有三种。 1）偶联型 也叫产物形成与细胞生长关联模式(相关模型），产物的 形成和菌体生长是平行的。在该模式中，产物形成 速度与生长速度的关系可表示为： dρ P/dt=α(dρ X/dt)= αμρ X ρ P---------产物浓度（g/L） α -------产物相对于细胞的生成速度（ g产物/g细胞），即： YP/X 在上式表示，在微生物的分批培养过程中，产物的形成 速度与细胞的比生成速度成正比。因此，对于符合该模 式的培养过程来说，要提高产物的形成速度就应当争取 获得高的细胞的比生长速度。 如葡萄糖厌氧发酵生成乙醇，发酵生产葡萄糖酸、乳酸 等。
21
5. 多种基质限制的细胞生长动力学
发酵过程分类
按照培养的方式分三种类型： 分批培养 补料分批培养 连续培养
2
第一节 分批培养
分批培养又称分批发酵，是指在一个密闭 系统内投入有限数量的营养物质后，接入 少量的微生物菌种进行培养，使微生物生 长繁殖，在特定的条件下只完成一个生长 周期的微生物培养方式。分批培养是一种 非稳态的培养方法。
* YX / S 为生成的细胞干重与用于细胞生长所消耗的基质质量之比
m 为维持系数，即每克干细胞维持基本生命活动在单位时间内消 耗的基质的质量。
* YP / S 为生成的产物质量与用于产物生成所消耗的基质质量之比
25
产物形成动力学模式
产物的形成与微生物细胞生长关系的动力学模式有三种。 1）偶联型 也叫产物形成与细胞生长关联模式(相关模型），产物的 形成和菌体生长是平行的。在该模式中，产物形成 速度与生长速度的关系可表示为： dρ P/dt=α(dρ X/dt)= αμρ X ρ P---------产物浓度（g/L） α -------产物相对于细胞的生成速度（ g产物/g细胞），即： YP/X 在上式表示，在微生物的分批培养过程中，产物的形成 速度与细胞的比生成速度成正比。因此，对于符合该模 式的培养过程来说，要提高产物的形成速度就应当争取 获得高的细胞的比生长速度。 如葡萄糖厌氧发酵生成乙醇，发酵生产葡萄糖酸、乳酸 等。
21
5. 多种基质限制的细胞生长动力学
第六章 发酵动力学与发酵
2、反应器动力学 （又称宏观动力学）
在一反应器内所观测得到的总反应速率及 其影响因素，这些影响因素包括反应器的形式 和结构、操作方式、物料的流动与混合、传质 与传热等。
由于生物反应过程的复杂性，给生物反 应动力学带来了多样性。例如对酶催化 反应，反应动力学可表达为分子水平动 力学；对微生物发酵反应，其动力学可 在细胞水平上表达；对废水的生物处理， 则可表达为群体动力学。每个表达水平 都有其独特特征，这些特征需要有其特 有的动力学处理方法。
q p q p，max Yp / x
当要考虑到产物可能存在分解时，则方程 rp rx X 可改写为
rp rx X kd P
当考虑到细胞活性上存在差异时，假定高活
性细胞所占比例为，低活性细胞所占比例
为1 ，则产物生成速率可表示为：
a
b
c
t
e0.1t
－2 e0.1t e0.05t 20 0.05 0.05e0.1t 0.1e0.05t
a+b+c
0
1
10
0.3679
0 0.4773
0
1
0.1548
1
20
0.1353
0.4651
0.3996
1
30
0.0498
40
0.0183
第9章 发酵动力学
Xm X0 X ln ln mt X0 Xm X
Logistic方程的积分式重排后， 得：
ln X X X0 max t ln m Xm X X0
根据Xm值和实验数据，以ln[X/(Xm-X)]~t作图，其斜率 为max，截距为ln[(Xm-X0)/X0]，因此，便可求得X0。
动力学模型参数估计的方法
1. 微分法
如Monod方程
max
S KS S
KS 1 1 max S max 1
1 X X t
Langmuir作图法
S
max
KS
S
max
2.积分法
dX X max X (1 ) dt Xm
Logistic方程的积分式为：
竞争性基质抑制
max
非竞争性基质抑制
max
S S ( S K S )(1 ) K SI
2. 产物抑制动力学
K PI K S S K PI P
max S
3. 逻辑方程
在某一特定条件下，细胞生长应有一最大浓度Xm， 它与基质浓度有关。
X max (1 ) Xm
qP qP ,max YP / X
5：生长无关型
产物存在分解时
dX X k d P dt
Logistic方程的积分式重排后， 得：
ln X X X0 max t ln m Xm X X0
根据Xm值和实验数据，以ln[X/(Xm-X)]~t作图，其斜率 为max，截距为ln[(Xm-X0)/X0]，因此，便可求得X0。
动力学模型参数估计的方法
1. 微分法
如Monod方程
max
S KS S
KS 1 1 max S max 1
1 X X t
Langmuir作图法
S
max
KS
S
max
2.积分法
dX X max X (1 ) dt Xm
Logistic方程的积分式为：
竞争性基质抑制
max
非竞争性基质抑制
max
S S ( S K S )(1 ) K SI
2. 产物抑制动力学
K PI K S S K PI P
max S
3. 逻辑方程
在某一特定条件下，细胞生长应有一最大浓度Xm， 它与基质浓度有关。
X max (1 ) Xm
qP qP ,max YP / X
5：生长无关型
产物存在分解时
dX X k d P dt
第五章 发酵动力学及发酵类型
2．基质比消耗速率(qs ， g(或mo1)／g菌体· h)：
系指每克菌体在一小时内消耗营养物质的量。它
表示细胞对营养物质利用的速率或效率。
在比较不同微生物的发酵效率上这个参数很有
用。
3．产物比生产速率(qp， g(或mo1)／g菌体· h)：系指每 克菌体在一小时内合成产物的量，它表示细胞合成产物的 速度或能力，可以作为判断微生物合成代谢产物的效率。 4．发酵周期：实验周期是指接种开始至培养结束放罐 这段时间。
类型Ⅲ： 产物的形成显然与基质(糖类)的消耗无关，例如青 霉素、链霉素等抗生素发酵。 即产物是微生物的次级代谢产物，其特征是产物合
成与利用碳源无准量关系。产物合成在菌体生长停止及
底物被消耗完以后才开始。此种培养类型也叫做无生长 联系的培养。
三、根据反应形式分类
(1)简单反应型 营养成分以固定的化学量转化为产物，
短生产周期。
• 在研究和生产中，时常需要延长细胞对数生长阶段。
分批培养条件下微生物的生长曲线
(一) 延滞期
• 把微生物从一种培养基中转接到另一培养基的最初一 段时间里，尽管微生物细胞的重量有所增加，但细胞
的数量没有增加。这段时间称之为延滞期。
延滞期细胞特点： • 细胞本身面临着一系列的变化，如PH值的改变、营养 物质供给增加等。因而，延滞期的微生物主要是适应 新的环境，让细胞内部对新环境作出充分反应和调节， 从而适应新的环境。 • 从生理学的角度来说，延滞期是活跃地进行生物合成 的时期。微生物细胞将释放必需的辅助因子，合成出
第六章 典型发酵过程动力学及模型
定值控制的流加模型
30
连续发酵过程动力学
连续发酵过程指以一定的速度向反应器中流加培 养基，同时以相同的速度排出培养液，因而反 应器内的液量维持恒定。
连续培养有两种形式： 恒化器和恒浊器 优点：细胞生长速度、代谢活动处于恒定状态能 够高速稳定的大量生产; 缺点: (1) 开放式操作导致容易染菌；(2) 细胞容 易退化。 31
4、发酵反应动力学的研究内容
研究反应速度及其影响因素并建 立反应速度与影响因素的关联
反应动力学模型
+
反应器特性
反 应 器 的 操 作 模 型
操作条件与反应结 果的关系，定量地 控制反应过程
5 获取最大效益
5、已建立动力学模型的类型
机制模型： 根据反应机制建立 几乎没有 现象模型（经验模型）：目前大多数模型 能定量地描述发酵过程 能反映主要因素的影响
18
(b)非相关模型 产物的生成与细胞的生长无直接的关系。此模 型中的产生多是次生代谢产物，在细胞的生长阶段 没有产生累积。
p
x
rP X 或 qP
t
19
Pirt方程
π＝a + bμ
a=0、b≠0： 可表示一类发酵 a≠0、b=0： 可表示二类发酵
a≠0、b≠0：可表示三类发酵
p p x x P120 图6-9
rP YP / X rX YP / X X 或 qP YP / X
发酵工程第八章 发酵动力学
dt
n
1 N
dN dt
X t X 0e t 或 Nt N0ent
X—细胞浓度（g/L）；N—细胞个数； t—生长时间；
X0、Xt—初始微生物浓度和t时细胞浓度； N0、Nt—初始细胞个数和t时细胞个数；
—以细胞浓度表示的比生长速率； n —以细胞数量表示的比生长速率。
分批发酵动力学-细胞生长动力学
两个及以上的发酵罐串联起来，前一级发酵罐的出 料作为下一级发酵罐的进料。
两级连续发酵示意图
连续发酵动力学-发酵装置-多级串联
培养基输入
培养基进入 下一级发酵罐
培养基进入 后处理或到 下一级发酵罐
多级罐式连续发酵装置示意图
罐式连续发酵实现方法
➢恒浊法：通过调节营养物的流加速度，利用浊度计检 测细胞浓度，使之恒定。
dx dt
F V
x0
F V
x
dx
dt G
x
Dx0 Dx x x
对于单级恒化器：X0 =0 且通常有：
dx Dx
dt
连续发酵动力学-理论-单级恒化器连续发酵
dx Dx
dt
A.稳定状态时， dx 0 dt
此时 µ=D（单级连续发酵重要特征）
B.不稳定时，
当µ>D，
dx 0, x dt
YX / S
产物相对菌体生长量较少, qP x 0
n
1 N
dN dt
X t X 0e t 或 Nt N0ent
X—细胞浓度（g/L）；N—细胞个数； t—生长时间；
X0、Xt—初始微生物浓度和t时细胞浓度； N0、Nt—初始细胞个数和t时细胞个数；
—以细胞浓度表示的比生长速率； n —以细胞数量表示的比生长速率。
分批发酵动力学-细胞生长动力学
两个及以上的发酵罐串联起来，前一级发酵罐的出 料作为下一级发酵罐的进料。
两级连续发酵示意图
连续发酵动力学-发酵装置-多级串联
培养基输入
培养基进入 下一级发酵罐
培养基进入 后处理或到 下一级发酵罐
多级罐式连续发酵装置示意图
罐式连续发酵实现方法
➢恒浊法：通过调节营养物的流加速度，利用浊度计检 测细胞浓度，使之恒定。
dx dt
F V
x0
F V
x
dx
dt G
x
Dx0 Dx x x
对于单级恒化器：X0 =0 且通常有：
dx Dx
dt
连续发酵动力学-理论-单级恒化器连续发酵
dx Dx
dt
A.稳定状态时， dx 0 dt
此时 µ=D（单级连续发酵重要特征）
B.不稳定时，
当µ>D，
dx 0, x dt
YX / S
产物相对菌体生长量较少, qP x 0
典型发酵过程动力学及模型共98页文档
典型发酵过程动力学及模型
1、 舟 遥 遥 以 轻飏， 风飘飘 而吹衣 。 2、 秋 菊 有 佳 色，裛 露掇其 英。 3、 日 月 掷 人 去，有 志不获 骋。 4、 未 言 心 相 醉，不 再接杯 酒。 5、 黄 发 垂 髫 ，并源自文库 然自乐 。
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
1、 舟 遥 遥 以 轻飏， 风飘飘 而吹衣 。 2、 秋 菊 有 佳 色，裛 露掇其 英。 3、 日 月 掷 人 去，有 志不获 骋。 4、 未 言 心 相 醉，不 再接杯 酒。 5、 黄 发 垂 髫 ，并源自文库 然自乐 。
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
典型发酵过程动力学及模型
15
微生物生长动力学
• 细胞反应过程包括：细胞的生长、基质 的消耗和代谢产物的生成。 • 细胞的生长繁殖过程既包括细胞内的生 化反应，也包括胞内和胞外的物质交换 ，具有多相、多组分、非线性的特点。 • 细胞的培养和代谢是一个复杂的群体生 命活动，伴随着每个细胞的生长、成熟 、衰老，以及退化、变异等等。 • 因此，合理简化，构建数学模型方能进 行工程应用。
13
尽管连续发酵具有上述优点，但是在实际发酵工 业中，连续发酵还未能全部代替传统的间歇发酵。
?
①在连续发酵试验和生产中，遇到了在长期连续 发酵过程中，微生物的突变和杂菌污染的问题， 欲保持长期的无菌状态，在技术上尚有一定的困 难；②发酵液在连续流动过程中的不均匀性和丝 状菌在管道中流动的困难，以及对微生物动态方 面的活动规律还缺乏足够的认识。目前还不能根 据连续发酵的理论完全来控制和指导生产。
能定量地描述发酵过程
能反映主要因素的影响
二、分批发酵动力学
微生物发酵有三种方式：即 分批发酵(batch fermentຫໍສະໝຸດ Baidution)； 补料分批发酵(fedbatch fermentation)； 连续发酸(continuous fermentation)；
7
工业上为了防止出现菌种衰退和杂菌污染等 实际问题，大都采用分批发酵或补料分批发 酵这两种方式。 其中补料分批发酵已被广泛采用，因为它的 技术介于分批发酵和连续发酵之间、兼有两 者的优点，又克服了它们的缺点。(见p130) 各种不同发酵方式菌体代谢变化也不相同， 但为了了解其基本变化，仍以分批发酵为基 础来说明其代谢规律。
微生物生长动力学
• 细胞反应过程包括：细胞的生长、基质 的消耗和代谢产物的生成。 • 细胞的生长繁殖过程既包括细胞内的生 化反应，也包括胞内和胞外的物质交换 ，具有多相、多组分、非线性的特点。 • 细胞的培养和代谢是一个复杂的群体生 命活动，伴随着每个细胞的生长、成熟 、衰老，以及退化、变异等等。 • 因此，合理简化，构建数学模型方能进 行工程应用。
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尽管连续发酵具有上述优点，但是在实际发酵工 业中，连续发酵还未能全部代替传统的间歇发酵。
?
①在连续发酵试验和生产中，遇到了在长期连续 发酵过程中，微生物的突变和杂菌污染的问题， 欲保持长期的无菌状态，在技术上尚有一定的困 难；②发酵液在连续流动过程中的不均匀性和丝 状菌在管道中流动的困难，以及对微生物动态方 面的活动规律还缺乏足够的认识。目前还不能根 据连续发酵的理论完全来控制和指导生产。
能定量地描述发酵过程
能反映主要因素的影响
二、分批发酵动力学
微生物发酵有三种方式：即 分批发酵(batch fermentຫໍສະໝຸດ Baidution)； 补料分批发酵(fedbatch fermentation)； 连续发酸(continuous fermentation)；
7
工业上为了防止出现菌种衰退和杂菌污染等 实际问题，大都采用分批发酵或补料分批发 酵这两种方式。 其中补料分批发酵已被广泛采用，因为它的 技术介于分批发酵和连续发酵之间、兼有两 者的优点，又克服了它们的缺点。(见p130) 各种不同发酵方式菌体代谢变化也不相同， 但为了了解其基本变化，仍以分批发酵为基 础来说明其代谢规律。
发酵工程-发酵动力学
或
S S Ks
max max
这样通过测定不同限制性基质浓度下，微生物 的比生长速度，就可以通过回归分析计算出 Monod方程的两个参数。
例：在一定条件下培养大肠杆菌，得如下数据： S(mg/l) 6 33 64 153 221 μ (h-1) 0.06 0.24 0.43 0.66 0.70 求在该培养条件下，求大肠杆菌的μ max，Ks和
1、微生物发酵过程动力学的描述
① 菌体生长速率 微生物进行发酵的反应动力学描述常采用群 体来表示。微生物群体的生长速率反映群体 生物量的生长速率。在液体培养基中的群体 生长，其生长速率指单位体积、单位时间里 生长的菌体量。
② 基质消耗速率 ③ 产物的生成速率
2、分批发酵的生长动力学
分批发酵是一种准封闭培养，其发酵过程 属于典型的非稳态过程，随着发酵初期接入微生 物细胞对培养环境的适应和生长，基质被逐渐消 耗，代谢产物不断积累，整个过程中菌的浓度、 营养成分的浓度和产物浓度等参数都随时间变化。 在分批发酵过程中，微生物生长通常经历延滞期、 对数生长期、减速期、稳定期（静止期）和衰亡 期五个时期，如图
对数 衰减期 生长期
稳定期
衰亡期
菌体浓度X
延滞期
时间t
延滞期又称停滞期、调整期或适应期。指 微生物接种到新鲜培养基中后一段时间内，菌 体数目增加不明显的的一段时期。这是由于接 种初期微生物细胞对生长环境有一个适应的过 程，这个时期的长短取决于种子质量、菌龄、 接种量等因素。如果接种物处于对数生长期， 延迟期就短；同一菌种，接种量大延迟期则短。 在延迟期微生物细胞浓度（或数量）的变化
S S Ks
max max
这样通过测定不同限制性基质浓度下，微生物 的比生长速度，就可以通过回归分析计算出 Monod方程的两个参数。
例：在一定条件下培养大肠杆菌，得如下数据： S(mg/l) 6 33 64 153 221 μ (h-1) 0.06 0.24 0.43 0.66 0.70 求在该培养条件下，求大肠杆菌的μ max，Ks和
1、微生物发酵过程动力学的描述
① 菌体生长速率 微生物进行发酵的反应动力学描述常采用群 体来表示。微生物群体的生长速率反映群体 生物量的生长速率。在液体培养基中的群体 生长，其生长速率指单位体积、单位时间里 生长的菌体量。
② 基质消耗速率 ③ 产物的生成速率
2、分批发酵的生长动力学
分批发酵是一种准封闭培养，其发酵过程 属于典型的非稳态过程，随着发酵初期接入微生 物细胞对培养环境的适应和生长，基质被逐渐消 耗，代谢产物不断积累，整个过程中菌的浓度、 营养成分的浓度和产物浓度等参数都随时间变化。 在分批发酵过程中，微生物生长通常经历延滞期、 对数生长期、减速期、稳定期（静止期）和衰亡 期五个时期，如图
对数 衰减期 生长期
稳定期
衰亡期
菌体浓度X
延滞期
时间t
延滞期又称停滞期、调整期或适应期。指 微生物接种到新鲜培养基中后一段时间内，菌 体数目增加不明显的的一段时期。这是由于接 种初期微生物细胞对生长环境有一个适应的过 程，这个时期的长短取决于种子质量、菌龄、 接种量等因素。如果接种物处于对数生长期， 延迟期就短；同一菌种，接种量大延迟期则短。 在延迟期微生物细胞浓度（或数量）的变化
2章(发酵动力学产酶)
根据细胞产酶模式的不同，产酶速率与细胞 生长速率的关系也有所不同。
同步合成型的酶，其产酶与细胞生长偶联。在平衡期产酶 速率为零，即非生长偶联的比产酶速率β=0。所以其产酶 动力学方程为：
dE ------- = αμX dt (2-6)
中期合成型的酶，其合成模式是一种特殊的生长偶联型。在培 养液中有阻遏物存在时，α=0，无酶产生。在细胞生长一段时间 后，阻遏物被细胞利用完， 阻遏作用解除， 酶才开始合成，在 此阶段的产酶动力学方程与同步合成型相同。
dX dt
＝
μm· X S·
Ks + S
- DX
＝ (μ - D)· dt X
D为稀释率, 是指单位时间内, 流加的培养液与发酵容器中发酵液体积之比. 一般以h-1为单位。例如，D=0.2, 表明每小时流加的培养液体积为发酵容 器中培养液体积的20%。
3、产酶动力学
产酶动力学主要研究细胞产酶速率以及各种环境因素对产酶速率的影 响规律。
细胞 浓度 mg/ml 酶 浓度 U/ml
总细胞浓度 胞外酶浓度
活细胞浓度 胞内酶浓度
延续合成型
酶的生物合成在细胞的生长阶段开始，在细胞生长进入平衡期后， 酶还可以延续合成一段较长时间。
特点：可受诱导，一般不受分解代谢物和产物 阻遏。所对应的mRNA相当稳定。
细胞 浓度 mg/ml 酶 浓度 U/ml 细胞 浓度 mg/ml 酶 浓度 U/ml
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生成细胞的质量 消耗氧的质量
＝ DmX DmO
对底物的产物得率：
YP /S
生成产物的质量 消耗底物的质量
＝ DmP DmS
对碳的细胞得率：
YC
生成细胞的质量 消耗基质的质量
细胞含碳量 ＝ DmXsX 基质含碳量 －DmSsS
sX sS
YX /S
二、微生物生长动力学
2. 反应速率的定义
绝对反应速率：单位时间、单位体积某一成分的变化量
一些典型的μm和Ks值
微生物 产朊假丝酵母 棕色固氮菌 产朊球拟酵母 酿酒酵母
木霉sp.
曲霉sp.
大肠杆菌
生长限制底物
氧 氧 氧 葡萄糖 S<=720mg/L需氧 S>=720mg/L需氧 葡萄糖 纤维二糖 葡萄糖 半乳糖 乳糖 甘露糖
Ks(mg/L)
0.032 0.224 0.45
μm（h-1)
第六章 典型发酵过程动力学 及模型
一、分批发酵动力学 二、补料分批发酵过程动力学 三、连续发酵过程动力学
一、分批发酵动力学
概论 微生物生长动力学 基质消耗动力学 代谢产物生成动力学 动力学模型的建立
一、 概论
发酵的实质： 生物化学反应
发酵动力学
基质利用
各种环境因素与微生物代谢活 动之间的相互作用随时间而 变化的规律
对于这类非生长偶联型产物的生物反应来说，应充分注 意菌体在生长期和产物形成期营养的差别。可适当调配 快速利用和缓慢利用的营养物的比例，分别满足不同时 期菌体的不同需要。
四、 代谢产物生成动力学
3）混合型 产物形成与细胞生长有关联和无关联的复合模式， 也叫产物形成与细胞生长部分关联模式。 这时产物的形成与细胞生长的关系可表达为：
研究目的：进行最佳发酵 工艺条件的控制
一、 概论
■发酵过程按进行 ✓ 分批发酵 过程有三种方式： ✓ 补料分批发酵
✓ 连续发酵
非稳态
准恒态
恒态
一、 概论
分批发酵
培养
反应 基 灭
器
菌
空气、消泡剂
、接酸碱 发酵
种
培养
放
放
放
罐
罐
罐
发酵周期
一、 概论
菌体浓度
分批发酵典型生长曲线
延迟期：
指数生长期:
maxmax
四、 代谢产物生成动力学
2）非偶联型
产物形成与细胞生长无关模式。在该模式中，产物形成 速度与生长速度无关联，而只与细胞浓度有关，此时， 细胞具有控制产物形成速度的组成酶系统，这时产物形 成与细胞浓度的关系可表示为：
rP=βρX β----------非生长关联的产物形成常数(g产物/g细胞.h)
在生长和产物无关联的模式中，产物合成发生在生长停 止之后（即产生次级代谢产物）。大多数抗生素和微生 物毒素都是非生长偶联产物。
组合在一起决定着细胞的比生长速率。
a）相关模型：
n
i
1
b）非相关模型：µ=min (µi)
非相关模型---产物的生成与细胞的生长无直接的关
(2) 必要基质与生长促进型基质限制：必要基质的存在使细胞的比生
长速率大于零，而另一些基质的存在使µ值增大,称之为生长促进型基
质。累加动力学方程：
n
i
Hale Waihona Puke Baidu
1
（3）Tao和Hanson模型：多基质限制的动力学模型
产物生成速率
rP drP/dt
细胞比生长速率 rX/rX 底物消耗比速率 qs rS/rX
产物比生成速率 qP rP/rX
二、微生物生长动力学
1. 细胞反应的得率系数
对底物的细胞得率：
YX / S
生成细胞的质量＝ DmX 消耗底物的质量 DmS
rX rX0 rs0 rs
对氧的细胞得率：
YX / O
0.4
0.2
0
1
2
3
4
5
二、机制分析法
机制模型也称为理论模型，它是从工艺过程中的某些物 理、化学和生物的本质出发，运用现代工程学的基本理论 ，建立描述过程的数学表达式。
三、常规细胞反应动力学模型
• “灰箱模型” • 对细胞反应做定量的、动力学方面的考察，描述
了细胞随基质浓度或其他环境条件变化进行生长 的途径，及产物合成、基质消耗、氧消耗、菌体 生长的规律变化
减速期:
d
dt
d
0 dt
0
时间
静止期：
X Xmax
衰亡期:
二、微生物生长动力学
• Yield
得率
Y
• Rate
速率
R
• Substrate 底物/基质 S
• Cell
细胞
X
• mass
质量
m
• Product 产物
P
• Oxygen 氧气
O
• Carbon 碳
C
二、微生物生长动力学
基本参数
• 得率系数
根据小型试验、中型试验或生产装置上实测的数据，利用现 代辨识技术，找出个参量之间的函数关系而建立数学模型的 方法。
1.4 系列1
1.2
指数 (系列1)
多项式 (系列1)
1
0.8
y = 3.5348e-1.0633x
y = -0.036x3 + 0.4419x2 - 1.8311x +
0.6
2.6206
细胞的生长速率：
rX
drX dt
产物的生成速率：
rP
drP dt
基质的消耗速率：
rS
drS dt
氧的消耗速率：
rO
drO dt
比反应速率：单位质量的细胞在单位时间生成或消耗某
一成分的量
细胞的比生长速率：
1 drX rX dt
产物的比生成速率：
qP
1 rX
drP dt
基质的比消耗速率： 比耗氧速率：
对底物 YX/S -DmX/( D mS) rX/rS (rX-rX0)/(rS0-rS)
YP/S -DmP/( D mS)
对氧 YX/O -DmX/( D mO)
对碳
YX/C -DmXsX/( D mSsS) YX/SsX/sS
• 反应速率
细胞生长速率
rX drX/dt
基质和氧的消耗速率 rS rO -drS/dt
在一定条件下(基质限制)： μ＝f(rS)
rS 限制性基质浓度 mol/m3
1.2
V1m
μ0.8
0.6 0V.m4/2
V
0.2
莫诺方程:
0
0KK sm 200
400 S 600
800 1000
当限制性营养物质的浓度ρS很低的时候（ ρS<<Ks)，
μ和ρS是线性关系， μ= (μm/Ks)ρS
减速期: 静止期：
d 0
dt
; X Xmax
衰亡期:
d
ln 2 max
0.693 max
（6-17）
➢减速期
当细胞大量生长后，培养基中基质浓度已下降，加上有害 代谢物的累积，使细胞生长速率开始减慢。细胞生长速率与 细胞浓度符合一级动力学关系：
（6-18）
➢稳定期
营养物质已耗尽或有害物质大量累积使细胞浓度不再增加 ，细胞生长速率=细胞死亡速率，此时细胞的纯生长速率为 零。
模型 μ= μm[1-exp(-S/Ks)] μ= μmS/(Ks+S) μ= μm(1+KsS-n)-1 μ= μm(S/X)/(Ks+S/X) μ= μmS/(KsX+S) μ=KsSn S=Aμ+Bμ/(μm＋μ) μ2/K-(Ks+S)μ-μmＳ=0 μ= μmS/(Ks+S)-D
备注 葡萄糖，E. coli
常规细胞反应动力学模型的步骤
1、提出合理的动力学模型
菌体生长模型 产物合成模型
=maxrs/[(Ks+rs+rs2/K1)(1+rLA/KIP)]
基质消耗模型
2、动力学模型参数的求解 图解法、回归法
时间 1942
1949
普遍化
1958
菌体生长，基质消耗 1959
1963
1972
1973
1975
微生物维持代谢
1977
二、微生物生长动力学
5、无抑制、多种基质限制下的细胞生长动力学
实际中，经常遇到多于一种基质的限制性影响比生长速率的情况
，提出多基质限制动力学模型。
（1）多种必要基质限制：多种基质都为细胞生长所必需，这些基质
微生物生化反应动力学
细胞生长 产物生成
发酵过程反应的描述
X S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）
一、 概论
目的 1) 建立发酵过程中细胞浓度、基质浓度、温度等工艺参数 工艺条件；2) 以发酵动力学模型为依据，利用计算机进行合 模拟最优化的发酵工艺流程和技术参数，使发酵工艺的过程 的研究为实验工厂数据的放大、为分批式发酵过渡到连续式
试求： 在t=10h时比生长速率,基质比消耗速率，产物比形成速率
g/l
10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00
0
5
10
15
20
时间 （h）
二、微生物生长动力学
3. 微生物分批培养动力学
菌体浓度
减速期
静止期 衰亡期
指数生长期 延迟期
时间
图 微生物生长曲线
延迟期：
指数生长期: mmaxax
ρP---------产物浓度（g/L） α -------产物相对于细胞的生成速度（ g产物/g细胞），即：YP/X 在上式表示，在微生物的分批培养过程中，产物的形成 速度与细胞的比生成速度成正比。因此，对于符合该模 式的培养过程来说，要提高产物的形成速度就应当争取 获得高的细胞的比生长速度。 如葡萄糖厌氧发酵生成乙醇，发酵生产葡萄糖酸、乳酸等。
rP =αμρX +βρX
这种动力学模式存在生长和非生长关联项，如柠檬酸、 氨基酸的发酵生产过程。实际上，此模式对任意的动
力学都是通用的，偶联和非偶联动力学模式只是 两种极端形式。
细胞反应动力学模型的建立
数学模型： 根据研究对象的内在规律而做出一些简化假设，运用数学工具得出一个
数学结构，该数学结构可用来合理、精确反映过程各个变量之间的动态关 系。
(1 Se ) S max, j j
i Se Ke j S j K j
K j --必要基质的饱和常数 Ke -；-生长促进型基质的饱和常数
。
二、微生物生长动力学
7. 有抑制的细胞生长动力学
（1）基质抑制动力学
当基质浓度很高时，细胞的浓度反而受到基质的抑制作用 ，同底物对酶催化反应的抑制一样，基质对细胞生长的抑制同 样分为竞争性抑制、非竞争性抑制和反竞争性抑制。
细胞反应过程的数学模型是一组可以近似地描述或表示细胞反应过程的数 学方程式，它可以在一定程度上精确地表示出原过程的特征。
生物反应过程的数学模型的作用： ①根据反应的前期数据预测微生物反应过程的进程 ②数学模拟放大 ③建立数学模型是过程优化重要手段 ④建立数学模型是实现计算机优化控制的前提
一、 数字拟合法
X S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）+维持
rs
rx Yx / s
1 Yx / s
max
rs Ks rs
rx
摄氧率 与 呼吸强度
四、 代谢产物生成动力学
相关型
部分相关型
非相关型
四、 代谢产物生成动力学
1）偶联型
也叫产物形成与细胞生长关联模式(相关模型），产物的形成和菌体 生长是平行的。在该模式中，产物形成速度与生长速度的关系 可表示为： rP = YP/X rx = YP/Xμ X = αμ X qP = αμ
KSI --基质对细胞的抑
当基质浓度制低常时数，细；胞比生长速率随基质浓度的提高而增
大，并达到最大值；当基质浓度继续增大时，µ反而下降，当µ
最大时，
Sopt KS KSI
Sopt --最佳底物
opt
max 1 2 KS
K SI
浓度；
竞争性抑制 非竞争性抑制
6-51 6-52
（2）产物抑制动力学
（6-19）
kd 细胞死亡速率，h 1
5）死亡期 培养基中营养耗尽，代谢产物大量积累，细胞繁
殖趋于停止，而死亡细胞越来越多，即活细胞数量 显著下降。
drX dt
kdrX
Kd为比死亡速率常数
二、微生物生长动力学
4、无抑制的细胞生长动力学 ——Monod方程
微生物的比生长速率： μ＝f(rS,p,T,pH,……,)
在细胞反应过程中，有些代谢产物浓度过高时，也会抑制 细胞的生长及其代谢能力，产物抑制也分为竞争性抑制和非竞 争性抑制。
非竞争抑制动力学表达式：
K IP 产物抑制常数，g/L
6-53
基本概念
S
三、 基质消耗动力学
S1 菌体 S2 产物 S3 维持
维持消耗(m) ：指
维持细胞最低活性所 需消耗的能量，一般 来讲，单位重量的细 胞在单位时间内用于 维持消耗所需的基质 的量是一个常数。
0.44 0.35 0.51
34.2 167.4 118~119 154.8 514.0 20.9 3.96
0.54 0.65 0.13 0.10 0.125 0.10
单基质限制的细胞生长动力学模型
提出者 Tessier Monod Moser Contois 藤本 Manago Dabes等 尺田等 Bailey
qS
1 rX
drS dt
qO
1 rX
drO dt
例题: 在有氧条件下，杆菌在甲醇上生长，在进行间歇培养 时得到结果如表所示：
时间/h 0 2 4 8 10 12 14 16 18
rX/(g/l) 0.21 0.22 0.31 0.98 1.77 3.20 5.60 6.15 6.20
rS/(g/l) 9.23 9.21 9.07 8.03 6.80 4.60 0.92 0.08 0