喜普妙西酞普兰药理学和特点

SSRIs Action: Antidepressant blocks 5HT reuptake both at the dendrites and at the axon
6-36
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
The increase in 5HT causes the autoreceptors to desensitize / down-regulate
是否所有的SSRIs都一样？
同一类型的5个药物还是5个各不相同的 药物? 虽然都具有5-HT再摄取抑制的共同作用 机制，但各种 SSRIs是不同的。
Stephen Stahl. J Clin Psychiatry, 1998
抑郁症：神经生物学基础
抑郁症的神经生物学机制：单胺假说
单胺神经递质系统必须同时出现下 列两种变化，才能表现抑郁症症状：
是否所有的SSRI都一样？－－
喜普妙®（西酞普兰）药理学的特点
重性抑郁和心境抑郁的病理基础－1
HPA轴活性增高。 尿游离皮质醇升高。 ACTH对CRF负荷试验反应性增高。 脑脊液CRF升高。 肾上腺增生。 皮质醇分泌增多。 脂肪组织重新分布，骨钙丢失。
抑郁症的病理基础－2
甲状腺轴。 TSH对促甲状腺素释放激素（ TRF）反应 迟缓。 脑脊液TRF水平升高。 自身免疫性甲状腺炎。 其他改变-脑脊液生长激素释放抑制因子水 平降低。
基于单胺递质开发的抗抑郁剂（无论高选 择性药物或者多重作用药物）都通过调节 突触间隙单胺递质的浓度，最终影响突触 后的变化达到抗抑郁作用。目前的研究显 示，不同单胺递质通路的抗抑郁剂总体疗 效相当。
对临床医师而言，抗抑郁剂的选择是一个 挑战。
为什么SSRIs是一线抗抑郁药物?
大量的临床经验和研究
简单 & 熟悉
94
99
6–8 6–8
24–72 25
20–80 50–200
No Yes
95 2–8 20 10–50 No
77 2–8 15 50–300 No
Yes No
Yes
No
No
100
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
80
44
64
94
Van Harten, 1993; Preskorn, 1994; Preskorn, 1997; Data on file.
脑结构改变-神经退行性证据。 皮层下和脑室周围密度增高。 海马和颞叶体积减小。 大脑，神经发育减缓和细胞凋亡。 痴呆的诱因。
抑郁症的病理基础－5
神经递质功能改变。 血小板 －2密度增高，淋巴细胞－肾上腺 素受体增高。 大脑M1 受体和胆碱能活性增加。 脑脊液内高香草酸浓度减少。
抑郁症病理基础－6
5－羟色胺系统改变。
自杀者脑脊液内5-HIAA水平降低。
大脑血小板转运子活性降低；转运子异常 等位基因频率升高。
血小板膜上5HT2A受体密度升高，但是对 5HT的反应降低。
血浆色氨酸水平降低，由于吲哚胺－2，3－ 二氧化酶通路代谢增快。
抗抑郁药带来的思索
单胺递质系统功能低下仅是抑郁症的表象， 真正的机制有待进一步研究。
抑郁症的病理基础－3
免疫系统改变。
免疫激活 (巨嗜细胞、单核细胞、小胶质细 胞，星型胶质细胞）－由于血浆和脑脊液致 炎细胞因子水平升高 （IL-1、-6，肿瘤坏死 因子；血浆急性期蛋白升高；抗炎细胞因子 降低（IL-4,-10）。
免疫抑制－自然杀伤细胞活性降低；T-cell 应答减低。
抑郁症的病理基础－4
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Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
The down-regulation of the autoreceptors causes the neuron to release more 5HT at the axon
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Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
１、突触间隙单胺递质浓度下降 ２、突触后膜单胺受体向上调节
SSRI的作用机制
选择性作用于5-HT神经元突触前膜的再摄 取泵（一种主动摄取单胺类神经介质入突 触前神经元的耗能过程，为膜上蛋白质）， 抑制5-HT的再摄取，提高突触间隙中5-HT 的水平，使5-HT系统功能增强。 长期给药由于提高5-HT对突触后膜受体作 用而导致受体密度或活性下调。
对急性期和长期治疗的疗效
与 TCAs比较具有高度安全性和耐受性
心血管系统的安全性高
对焦虑症状的疗效
对老年患者的疗效、耐受性和安全性
在全球范围公认的一线抗抑郁药物
西酞普兰是欧洲目前处方最多的抗抑郁剂
西酞普兰在美国和加拿大上市最晚，但是成长最快， 并且成为美国新患者的处方最多的抗抑郁剂。
Stahl SM. J Affect Disord 1998;51:215-235 Joubert A, Stein DJ. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy;10: 79-13
代谢途径：CYP 同工酶
西酞普兰
2C19
2D6 3A4
稳态血浆浓度
(40 mg) nmol/L
相对 5-HT 再摄 取抑制力
(citalopram=1)
260
1.0
36% 30% 34%
去甲基西酞普兰
2D6
100
0.1
100%
<10
去二甲基西酞普兰
Based on: von Moltke et al. Drug Metab Dispos 29:1102-1109, 2001
The increase of 5HT at the axon causes the post-synaptic
receptors to desensitize / down-regulate, reducing side
effects
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Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
喜普妙的一些数据
西酞普兰－－消旋化合物
不同SSRI之间的药代动力学差异
蛋白结合率％ 达峰时间 (hour) 半衰期 t1/2 (hour) 剂量范围 (mg/day) 是否受进食影响
是否线性药代动力学 吸收率 (%)
西酞普兰 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀 氟伏沙明
80 3–4 35 20–60 No