人体试验与伦理

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●我们需要在发展医学知识和不伤害受试者之间取得最佳平衡,也就是说,只有那些给受试者带来最低风险的研究才是伦理学可以接受的。

●伤害一个人是错误的,尽管这样做可能有利于其他人,因此,“有利于他人”不能作为伦理学的辩护理由。

●知情同意就是一切吗?是不是只要患者同意了,研究者就可以做他想做的一切?当然不是。知情同意虽然是重要和必要的程序,但它不是一切,我们有责任保护受试者。





编者按:医学是一门博学的人道主义学问,在医学研究中必须体现对人的关怀和尊重。医学伦理与医学技术是临床研究的两个方面,如车之两轮,鸟之双翼,缺一不可。在近日由北京医学会医学伦理学专业委员会举办的首期医学伦理学培训班上,生命伦理学教授翟晓梅结合历史的教训和现实的案例告诉大家:生物医学科学的进步需要伦理学的导航。每一项涉及人类的生物医学研究必须得到伦理学的辩护。这是生活在文明社会的人类在追求自身进步的过程中必须向生命作出的庄严承诺。



人类不得不思考:科学进步和保护人类受试者之间究竟应该是怎样的关系?

生物科研伦理是临床试验中遇到的比较紧迫的问题,我们先从两个实际案例讲起,它们都来源于在权威杂志上发表的论文。

第一个案例是“氧立得”不良反应试验。氧立得是近几年上市的治疗心血管疾病的新药。有一个70岁的患者,在药物治疗20分钟后,发生了休克,经及时抢救才脱离了危险。患者所用的其他药物都是安全性已经被证实的传统药物,只有氧立得是个新药。抢救完后,医生们就想到一个问题,患者为什么会发生休克,是不是由氧立得引起的呢?可氧立得的说明书上并没有提到该药会引起休克这样严重的不良反应。我们都知道,现在新药四期临床试验的目的之一就是通过扩大样本量来发现一些罕见的严重不良反应。那么就氧立得这个新药来说,医生们很想知道休克到底是不是它的严重不良反应。这样的研究结果对临床治疗太有警示意义了。那么如何得到试验结果呢?医生们选择了这样的操作方式:等患者病情稳定后,停止使用其他药物,再次给他单独使用氧立得,结果患者又发生休克。医生们由此得出结论:休克确实是由氧立得引起的,并根据结果发表了学术论文。

另一个案例是,新麻对健康儿童鼻腔黏膜的损伤试验。新麻是成人五官科常用的药物,但是该药没有用于儿童的试验数据。因为儿童属于脆弱受试者,而伦理学原则要求在临床试验中保护脆弱受试者。如何保护?最好的方法就是把他

们排除在试验之外,以减少可能的风险。但研究者会发现,如果不让这些受试者参与到临床试验中,很多新药就会缺少针对这部分人群的临床安全性数据,使得他们无法适度享用研究的成果,这对他们是不公平的。因此出于公正原则的考虑,把脆弱受试者排除在外可能并不是最佳的解决方案。在这个案例中,医生们很想获得相关的儿科安全用药数据。但是到哪里去找受试者呢?医生们想出的方法是,让来五官科就诊的鼻腔黏膜正常的儿童定期滴新麻,并观察他们鼻腔黏膜的变化,从而得出了一组非常完整的试验数据,并最终发表了论文,结论是儿科患者可以安全使用此药。

什么是最低风险?通常我们认为,那些不大于常规医疗的、可逆的风险就是最低风险

我们可以设想,上述案例中的医学研究对科学的进步、知识的积累、未来患者的利益有没有价值呢?毫无疑问,价值非常大。但是从伦理学的角度来看,这些研究有没有问题?有问题。那问题出在哪?在人体试验之前,都会进行动物实验,但即使是灵长类动物,仍然与人类存在种属上的差异。随着科学飞速的进步,人体试验已经变得不可缺少和不可避免,其规模和深度也在迅速发展,跟远古时的“神农尝百草,日遇七十毒”已然不可同日而语。这一切使得今天涉及人类受试者的生物医学研究受到了全球极大的关注,人类不得不思考:科学进步和保护人类受试者之间究竟应该是怎样的关系?涉及人类受试者的生物医学研究,怎样才可以得到生命伦理学的辩护?

生命伦理学和传统医德的最大区别就是生命伦理学强调论证。假设我们对以下两种情形进行论证:第一种情形是不进行涉及人类受试者的生物医学研究,那么受试者就不用承担所谓的风险。但是,整个社会将会面临更大的风险,付出更高的代价。比如上世纪50年代,我国有很多治疗方法没有经过试验就被引入临床,比如打鸡血、卤水治疗癌症等,一度造成了大规模无序的临床研究。第二种情形是进行涉及人类受试者的生物医学研究。这时,受试者需要承担一定的风险,但是对整个社会而言,风险和代价都会低得多。所以我们说,涉及人类受试者的生物医学研究是医学发展所必需的,也是道德上可以接受的。理由很简单,因为人类需要团结互助,需要相互支持,特别需要支持和帮助那些遭受疾病痛苦折磨的人们。

因此,我们需要在发展医学知识和不伤害受试者之间取得最佳平衡。也就是说,只有那些给受试者带来最低风险的研究才是伦理学可以接受的。那么什么是最低风险?通常我们认为,那些不大于

常规医疗的、可逆的风险就是最低风险。

Dr.Claude Bernard是19世纪法国最杰出的生理学家、现代试验医学之父,他建立的试验医学原则至今仍被科学家广泛应用。他认为,“道德并不禁止在邻居或自己身上做实验。医学的原则和手术道德性就在于决不在人体身上进行可能会有任何伤害的试验,即使试验的结果可能对科学的进步(例如对他人的健康)极有意义”。我们可以这样理解:伤害一个人是错误的,尽管这样做可能有利于其他人,因此,“有利于他人”不能作为伦理学的辩护理由。这一点在今天更加得到了重视。

历史的惨痛教训促使人类在深刻的反思中不断推动、完善生命伦理学学科的发展

生命伦理学发展到今天,并非一帆风顺。事实上,正是因为历史上曾经发生过的很多惨痛教训,才促使人类在深刻的反思中不断推动、完善生命伦理学学科的发展。

从19世纪开始,欧洲一些国家就开始在政府机构进行人体试验,而受试者多为穷人、孤儿、精神病患者等脆弱受试人群。在试验中,研究人员让他们感染上淋病、梅毒、肺结核等传染病。而大多数受试者对此毫不知情。没有研究人员去征求他们的同意,因为如果向受试者寻求知情同意,必然会遭到拒绝。此类试验结果公开后,虽然遭到了媒体的批评,但是研究者并没有因此受到制裁。当时,甚至有科学家用“科学或医学的发展”来为试验辩护。1883年,发表在JAMA上的一篇代表性文章就曾指出,“停止试验,医学的进步也必定停止”。

这样的一种认识或社会背景也影响到日后纳粹的暴行。比如,在残暴的人体试验中,他们将受试者置于压力试验室,观察其如何在高压下停止呼吸;将受试者浸泡在冰水中做“冷冻”试验;观察受试者单喝盐水能活多长时间等。在第二次世界大战结束后,美国军事法庭对在集中营犯下暴行的纳粹医生进行了审判,审判的决议最终形成了生命伦理学领域里程碑式的文献——《纽伦堡法典》。

由于纳粹的暴行,医学专业组织开始制定准则和规定,用以规范研究行为。但当时这些规范的执行主要还是依靠研究人员的自律。因此一些不符合伦理学规范的研究照样在进行。医生曾为自己辩护说:“《纽伦堡法典》针对的是犯了罪的纳粹,我们不是纳粹,是为人类谋福利的医生。”“我们的研究工作很重要,是为了大多数人的最大利益,那点小的牺牲又算得了什么?”因为这些自律性的行业准则对医生的约束力非常弱,继而又导致了一些震惊世界的违反伦理准则的案例。

20世纪60年代,医生们想研究癌症是不是因为免疫系

统失灵而引起的。研究人员已经发现癌症患者虚弱的免疫系统不会对癌细胞产生排斥,而正常人体的免疫系统则会对癌细胞产生排斥。那么患严重疾病的患者对癌细胞会有什么反应呢?想得到答案,就必须找到合适的受试者,于是布鲁克林犹太人慢性病医院的患者就不幸成为了他们的研究目标。

Willowbrook肝炎研究也是一个典型的案例。医生们想研究肝炎的发病机理,进而研究疫苗,而试验疫苗需要在有新发病例的情况下进行。那么,谁会同意做受试者呢?最后研究人员决定在收留智残儿童的纽约Willowbrook州立学校中开展这项研究。研究者是这样考虑的:当时智残儿童比较多,而能够收留他们的学校很少,许多儿童不得不排队等着入学。研究人员与学校达成协议,如果儿童答应参与研究,接触有活性的肝炎病毒,那么学校就可以让他不用排队提前入学。他们还解释说,肝炎是Willowbrook的地方病,儿童们感染肝炎的几率本来就很高,而研究有利于开发疫苗。就这样,14年内,研究者一共从700名儿童身上获取了25000份血清样本,他们还故意让身体健康的新入学儿童感染肝炎,以获取感染前、潜伏期、感染期、恢复期的全国系统资料。这项研究得到了纽约州、美国陆军和纽约大学的批准和支持。

人们清醒地意识到,光靠自律是没有用的,不符合伦理的研究仍然在进行

而塔斯基吉梅毒案例则更是美国最声名狼藉的长期侵犯脆弱受试者权利的例子。该研究始于20世纪30年代,受试者全部是感染梅毒的非裔黑人男性,目的是研究在没有治疗条件下的梅毒自然史。这项研究持续了近40年,直到1972年被媒体曝光后才停止。

这项研究存在着怎样的伦理学问题呢?一个令人吃惊的事实是,该研究并没有对全国医学科学共同体保密,项目负责人与大量医学专家保持着密切的联系和交流,专家们的反应大多都是支持该研究。项目负责人设法使大家相信,该研究是有效的,而且会证明非裔美国人与欧洲血统美国人之间的梅毒感染有所不同。1943年,美国已开始在全国使用青霉素对梅毒患者进行治疗,甚至已经有免费的流动性病巡诊车,但是却把塔斯基吉研究中的受试者排除在外。研究者拒绝对他们进行抗生素治疗,而且这些受试者从来不知道自己得的是梅毒,在当年检测时,只告诉他们是血液出了问题。受试者需要定期抽血,做腰椎穿刺,他们一直把自己当成治疗中的患者。没有任何证据表明该研究曾经就《纽伦堡法典》中的人体试验伦理学准则进行过讨论。尽管研究组内部有人一直对研究的伦理学问题存在质疑,但是其他研究者并不

理会他。于是,该研究也就按照惯例持续进行。

1972年,当该研究第一次在全国出版物上被披露出来时,就导致了公众的愤怒,致使健康、教育和福利部任命特别顾问小组来检查该研究,及建议怎样保证这种试验不再发生。人们清醒地意识到,光靠自律是没有用的。有关人士建议,在议会中成立永久性的组织,授权管理所有联邦资助的涉及人类的研究。

《纽伦堡法典》是第一个描述医学研究职业伦理的原则和规范医学研究的国际性准则

历史的教训时刻提醒人类,如果没有外界强加的伦理来约束研究者的行为,后果是危险的。人们由此想到了外部监督,许多国际伦理准则也相应出台。

《纽伦堡法典》是第一个描述医学研究职业伦理的原则和规范医学研究的国际性准则,成为许多专业和政府法律的基础。它一共有10个道德要点,特别强调了知情同意,认为“现实中受试者的知情和自愿同意是绝对必要的”。《法典》主要针对纳粹的暴行,但是它并没有找出问题的要害。纳粹的问题并不是他们没有获得受试者的知情同意。即便他们获得了所有受试者的同意,那样的研究就能够进行吗?显然也是不可以的。这种不人道的试验从设计上就是有问题的。因此在今天,我们也经常会想,知情同意就是一切吗?是不是只要患者同意了,研究者就可以做他想做的一切?当然不是。知情同意虽然是重要和必要的程序,但它不是一切,我们有责任保护受试者。

《纽伦堡法典》提出了研究的道德辩护要求,即科学上的有效性和人道主义,倡导必须要保护受试者,保证没有不正当的风险是研究者的义务,要确保受益明显大于最低风险。

《赫尔辛基宣言》成为生物医学研究中每位医生应该遵守的指南

另外一个重要的国际准则是1964年由世界医学联合会制定的《赫尔辛基宣言》,《宣言》提出了22条建议,将其作为涉及人类受试者的生物医学研究中每位医生应该遵守的指南。这是医学界第一次开始进行规范自我的有意义的尝试。《宣言》指出,涉及人类受试者的研究的主要目的是增进对疾病的理解和治疗,不断应对治疗有效性、效率、可及性和质量所面临的挑战。从制定至今,《宣言》一共进行了6次修订和澄清,最近的一次修改是在2008年。

这里,可以简单地介绍其中的几条。比如第14条,“涉及人类受试者的每一项研究的设计和实施必须在研究方案中予以清晰的说明,方案中应该包含一项关于伦理考虑的说明”。可实际中,很多医生都不知道怎样写这项说明。比如说,某项试验中使用的是剩余标本,研究人

员通常会写成“因为标本是剩余且匿名的,所以不需要获得知情同意”。尽管这些标本是常规医疗剩余的而且是匿名的,但是如果根据这些标本追踪到患者时,必然会涉及一些隐私和保密的问题。因此,我们应该写成“将标本全部去标识,让它无法追踪到患者;如果使用的是有标识的标本,会采取怎样的措施保护受试者的隐私和机密信息”。因此,对伦理考虑的描述是指研究者对研究过程中可能产生风险的考虑以及解决办法。

再比如第15条,“在研究开始前,研究方案必须提交给研究伦理委员会进行考虑、评价、指导和批准。该委员会必须独立于研究者、资助者,也不应受到其他不正当的影响。”这一条实际就是强调伦理委员会的独立性。在我国,很多医院都是由院长或书记担任伦理委员会的主席,其独立性受到了许多国外专家的质疑。对于这一现象,我认为,这里强调的独立性是道德判断的独立性,而不是远离行政领导的干预。无论是谁当伦理委员会的委员,他都只能给出道德上的判断。但假如一项研究的资金已经到位,但没有通过伦理学审查,院领导强迫伦理委员会予以同意,这就是行政干预,当然也是不允许发生的。

我国卫生部于2007年1月颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》,要求建立伦理委员会,这是借鉴了美国的模式。在塔斯基吉案例之后,美国政府当时的想法是成立一个外部监督委员会,但是遭到了医学界的反对。他们认为这样做是质疑他们的诚信。于是政府改变了做法,改为在医院内部成立伦理审查委员会,由各自的同事监督伦理原则的实施,其审查力度相应的也小了很多。

我国很多医疗机构都建立了医学伦理学委员会,在机构名称上,我更倾向于叫做“伦理审查委员会”。这样,一方面可以更加强调伦理和审查的意义,一方面可以与我国上世纪90年代成立的伦理委员会加以区别。那时的伦理委员会主要是解决临床医疗中的问题,比如伦理查房、新技术在临床中的应用等,和今天伦理审查的职责、管理方式都有着本质区别。伦理审查委员会的职责是针对临床试验而言,是对临床研究中的受试者加以保护,对临床研究项目予以批准或者不批准。而之前的伦理委员会更像一个提供咨询的机构。

获取知情同意常受到经济、文化、疾病等因素的制约,知情同意的关键在于“理解”

某些研究人员天然地会对伦理审查有反感,伦理审查委员会也常常被他们认为是令人讨厌和苦恼的障碍物,认为伦理审查是对他们个人诚实和正直的质疑。其实,伦理准则体现的是社会追求的价值和原则

。在临床中,很多医生都强调依法行医。但法律仅仅是道德的底线,而医学这个特殊的学科,永远要求它必须以伦理学作为自己的最高纲领和追寻的目标。

独立的伦理审查和有效的知情同意是保护人类受试者的两根支柱。说到知情同意,我们要问,为什么在开展一项研究之前,必须征得患者的知情同意?首先是出于保护患者的目的,让他们了解参加研究的利益和风险,进而可以把伤害降到最低。其次是为了尊重患者的自主选择。现实中,获取知情同意往往受到经济、文化、疾病等因素的制约,因此,知情同意的关键往往在于是否能在真正“理解”的基础上达成同意。

给大家举两个例子。我们曾经在农村开展过一项研究。当地研究人员向受试者解释并强调这只是纯粹的基础性研究,你可以同意,也可以不同意。研究过程中,如果发现你需要治疗,就会让你结束试验并转送到治疗中心进行治疗。说完后,受试者表示同意,然后询问研究人员:“大夫,你的研究还能治疗我的其他疾病吗?”显然,受试者把这项研究简单地理解为一种可行的治疗方法。因此,知情同意只能再进行一遍。有时候,受试者对随机双盲也很难理解,他们提出要求,要求研究人员把他们分到吃真药的组,而不是吃假药(安慰剂)的组。

另一个例子是,美国医疗队到非洲开展艾滋病治疗研究时发现,非洲土著居民对疾病的理解与现代医学的概念完全不同。比如有一个病人,由于某种神奇的信念,他认为自己已经死了。于是医生用针扎了他一下,鲜血流了出来。医生问他疼不疼,他说疼,医生接着告诉他,只有活人才会流血,所以你还活着。谁知这个病人恍然大悟:“原来死人也会流血,也会疼!”

由此看出,真正的知情同意并不是我们想象中的那么简单,理解同意才是更重要的。作为研究人员,我们要鼓励患者提问题,用他们理解的语言去充分表明我们的意图,只有这样才可能把风险降到最低。

即便是研究者认为对受试者的风险低于最低风险,也必须要采用明示的知情同意方式

我们都知道,医学研究和临床医疗是有区别的。医疗是为改善个体患者健康而进行的有利、有益的医学干预。研究则是为发展和促进可普遍化的知识而设计的一类活动,目的是为了获取知识。因此,站在医学研究和临床医疗的不同角度,知情同意的获得方式也是有区别的。大体上分为两种:一种是明示知情同意,它的前提是“不同意”。如果你同意,就必须明示。一种是默示的知情同意,默示的前提是患者是同意的。在临床医疗中,我们通常会选择

默示知情同意,就是假定患者是同意的。因为医生认为患者是带着健康问题来寻求医学帮助,因而假定患者是同意接受某些治疗的。只有那些有风险或者风险和利益并存的治疗,临床上才会选择明示知情同意。比如对患者三叉神经痛的治疗,医生可以切断三叉神经,疼痛便会消失,但患者同时也会失去知觉。因此,要不要承担这样的风险应由患者自己来做决定。而对于医学研究和临床实验而言,无论在什么情况下,哪怕是研究者认为对受试者的风险低于最低风险,都必须要采用明示的知情同意方式。(本报记者肖 薇整理)

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