一锅法合成酰胺的工艺优化及其收率研究

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一锅法

由于Acr+-MesClO4-强的氧化能力（E1/2 = 2.06 V vs SCE饱和甘共电极 0.245），作者以它作为氧化 C-H键的光催化剂，它被蓝色LEDs激发生成[Acr+MesClO4-]*，与底物分子发生单电子转移，生成 [Acr+-MesClO4-]•‐和苄基阳离子。随后，[Acr+MesClO4-]•‐被O2氧化，重新生成Acr+-MesClO4-，而苄基阳离子失去一个质子形成苄基自由基。它可以与O2形成过氧中间体，然后脱水后生成酮；另外一些过氧化物中间体直接形成苄醇，被Acr+MesClO4-氧化也能生成酮。以NAD(P)H（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷脂）作为氢源，通过KRED（通还原酶）酶的作用，酮被还原生成醇，NAD(P)通过异丙醇（IPA）再生为NAD(P)H。
• 作者对该策略的位点选择性也进行了评价。以邻乙基苯乙酸酯和邻苄基苯乙酸酯作为底物时，都能以极高的位点选择性得到了15a和15b；16和18作为底物时，羟基化选择性的发生在多电子的苄基位点上（1TEMPO、BHT自由基捕获实验和自由基钟实验证实了该反应涉及自由基机理过程（图A和B）。为了评价外消旋的苄基醇在该反应过程中是否是可能的中间体，作者在最优的条件下，以外消旋的5a作为底物反应，最终以高收率得到手性的5a（图C）。
总结
作者课题组发展了一种高效的光氧化还原/酶协同作用的苄基C-H键羟基化的方法。该反应策略拓宽了光催化和酶催化二者结合的应用，并且这一概念将为更多的光氧化还原/生物催化和C-H键官能团化转化提供新的思路。
致谢谢谢大家的聆听，请老师和同学们批评指正！
一锅法”光氧化还原/酶组合作用下苄基C-H键羟基化的方法
宋宗强
C-H键活化是研究的热门，能简化反应步骤，提高原子经济性，使化学过程更加绿色环保。

磺酸型离子液体催化“一锅法”合成酰胺烷基萘酚

２０￣－０９８４收稿，０－－修回２２９１１０１７
通讯联系人：刘祖亮，，男研究员，博士生导师； — ｉｌｚａｌｎｕｔｅｕｃ研究方向：Ｅｍａ：ｉｌｌｕ＠ｍｉｊｓｄ．ｎ；．．化学工艺和含能材料的合成
第７期
降低。探讨了醛、酰胺或脲结构对反应的影响及可能的反应机理。
关键词
磺酸型离子液体，Ｒｔｒ类ｉｅ反应，ｔ芳香醛，酰胺，酰胺烷基萘酚
文献标识码：Ａ文章编号：０００１（０００－７－５１０－８２１）７０８５７０
中图分类号：６３０４
一
萘酚３组分 “ 一锅法 ” 成酰胺烷基萘酚的报道合
。
由于离子液体有较好的热稳定性、汽压极低、蒸对有机和无机化合物具有良好溶解性及易与产物分离回收等优点而被广泛应用于各类有机合成反应。本文参照文献［］１方法以磺酸型离子液体１甲基一一一３磺酸丙基咪唑硫酸氢盐［ＭＰ］ＨＳ代替对甲苯磺酸，化．ＭＩＳ［Ｏ］催萘酚、香醛和酰胺或脲３组分 “ 锅芳一法” 反应合成酰胺烷基萘酚。
１实验部分
１１试剂和仪器．
所用试剂均为分析纯，酸型离子液体１甲基＿＿酸丙基咪唑硫酸氢盐［ＭＰ］ＨＯ］文献磺．３磺．ＭＩＳ［Ｓ按［２方法制备，子液体的核磁谱与文献［２一致。１］离１］熔点用毛细管法测定，度计未校正；ｒｋｒｅｔｒ２型红外光谱仪（国布鲁克公司）Ｋｒ温ＢｅｃｏＶｏ２德，Ｂ压片，描范围４０４０ｃ扫００— ０ｍ～；ｒｋｒＤＸ３０型核磁共振仪（０ｚ（国布鲁克公司）ＤＯｄＢｕｅＲ０３０ＭＨ）德，ＭＳ・６作溶剂，ＭＴＳ为内标。

固—液相转移条件下一锅法合成N—芳基—4—甲氧基苯氧基乙酰胺

基乙酰胺。
Ｐａａｓｒａｌｉｈｓｔｎｆｔｙｓｅｒｅｃａｓ
近年来，氧基乙酸衍生物以其在除草剂和植芳物生长调节剂＿方面的广泛应用而引起了化学１ ≈Ｊ
ｌ实验部分
１１仪器．
工作者的关注。也正是因为这个原因促使笔者研
ｌ２药品｜
芳氧基乙酸衍生物，以便从中筛选出更加高效的生
物恬性物质。以前所报道的合成酰胺的方法中，ｎ￣Ｗａｇ“等
人报道了将羧酸转化成酰氯，后以聚乙二醇一然４０ＰＧ一４０为催化剂、０（Ｅ０）氢氧化钠为碱，在液一液相转移条件下使之与芳胺反应合成了Ｎ一芳基酰胺。但是这种方法不仅步骤长，且还会带来很多而
制开发一种新型简便的合成方法来合成一些新的
德国产Ｖａｌ元素分析仪；ｐａＧｎａｒ０ｉＥ型＇ｏｈｅｔｉｕ丌一ｍ型红外光谱仪（Ｂ压片）Ｆ一８＿Ｋｒ；Ｙ０４型核磁共振仪（ＭＯ一出为溶剂，ＭＳ为内标）毛细管法ＤＳＴ，测定熔点（温度计未校正）。
ｉｇｐｅｙｓｆｎｌｈｏｉｅａｅｇｎ，ｕｄｒｓｌ —ｌｕｄｐａｅｔｎｆｒｃｔｙｉｉｘｅｅｔｉｌＲｅｕｔｎｌｎｈｎｌｏｙｌｒｓｒａｅｔｎｅｏｉｕｃｄｄｉｉｈｓｒｓｅａｌｓｓｎｅｃｌｎｅｄ．ｓｌｌｅｑａａｌｙｓｌ

酰胺合成的研究进展

酰胺合成的研究进展孙健;王吉洋;金朝辉;高华晶【摘要】酰胺官能团是自然界中最基本的化学结构单元之一,并且广泛存在于精细化学品结构中.目前,合成酰胺的方法已被国内外所报道,包括羧酸与胺的偶联反应、醛和胺的缩合反应、以芳基卤化物和胺和CO为底物的氨基羰基化反应.随着环保的理念深入人心,酰胺的制备也逐渐趋于绿色、环保的合成方法.本文从原料的角度综述了各种合成酰胺的方法.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2019(047)007【总页数】3页(P14-16)【关键词】酰胺;偶联反应;缩合反应;氨基羰基化反应【作者】孙健;王吉洋;金朝辉;高华晶【作者单位】吉林化工学院石油化工学院, 吉林吉林 132022;吉林化工学院石油化工学院, 吉林吉林 132022;吉林化工学院研究生学院, 吉林吉林 132022;吉林化工学院石油化工学院, 吉林吉林 132022【正文语种】中文【中图分类】O621.3酰胺是药物化学中重要的组成部分，在药物化学分析数据库中有超过25%的已知药物中含有酰胺类化合物[1]。

同时，含有酰胺结构的聚合物也有重要应用。

如尼龙，是重要的工程和医用材料，不仅可以替代铜、铁等金属，还可以用于医用缝线。

目前，合成酰胺的主要方法有两种。

一种是羧酸与胺的缩合酰化反应[2]，由于该方法需要用到缩合剂，因此，研究人员开发了多种缩合剂应用于这种酰化反应，但是该方法需要增加成本处理反应中产生的大量副产物。

另外一种是酶催化法合成酰胺[3]，虽然反应生成单一产物，但是酶催化剂的使用条件非常苛刻，并且这种方法的底物范围受到限制。

基于酰胺化合物的重要性以及合成酰胺方法的局限性，Allen等[4]从催化剂的角度，对合成酰胺的方法进行过总结。

而本文从原料的角度出发，总结了国内外近年来使用不同底物合成酰胺的反应类型。

1 以羧酸和胺为底物合成酰胺由于偶联试剂的多样化，使得金属催化剂在以羧酸和胺为原料合成酰胺的反应领域研究较少，同时羧酸和胺可以生成季胺盐，因此用羧酸和胺合成的酰胺具有挑战性。

缩合试剂介导酰胺合成最新研究进展

[13] Huang, H.; Tang, L. N.; Xi, Y.etc. Metal-free hydration of ynamides: convenient approach to amides. Tetrahedron.Lett. 2016, 57(17), 1873-1876.
[14] Hu,L.; Xu,S.L .; Zhao,Z.G,etc. Ynamides as racemizationfree coupling reagents for amide and peptide synthesis.J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 40, 1313513140.
合成酰胺的传统方法是先对羧酸活化，在碱和缩合试剂条件下，自由胺发生加成消除获得酰胺类化合物，反应通式如图 2 所示 [3]。缩合试剂介导的酰胺合成具有操作简单、反应条件温和、成本较低等优势而被广泛使用。常见的缩合试剂有酸酐类、二亚胺类、酰氯及氯三嗪试剂，磷酸盐和胍盐等类似物。
图 2 传统酰胺合成方法
酰胺键是在活性药物中常见的化学结构 [1]，其合成受到的广泛关注和研究。Dean G.Brown 等人 [2] 于 2016 年统计并分析了 1984 年 -2014 年药物化学各种化学反应中酰胺键合成应用频率最高，如图表 1 所示。
图 1 1984vs2014 最常用的 20 个化学反应类型统计
[6] Grzyb, J. A.; Shen, M.; Yoshina-Ishii, C.etc. Batey, R. A. Carbamoylimidazolium and thiocarbamoylimidazolium salts: novel reagents for the synthesis of ureas, thioureas, carbamates, thiocarbamates and amides. Tetrahedron ,2005, 61(30):7153-7175.

“一锅法”合成对羟基硫代苯甲酰胺

hydroxybenzonitrile. After the completion of the reaction,thioacetamide and concentrated hydrochloric acid were added to the reac tion mixturedirectly without separation to give p-hydroxythiobenzamide. The overall yield of the process was 94. 5 % /which was cal culated by p-hydroxybenzaldehyde. And the optimal reaction conditions were determined by changing the amount of hydroxylamine hydrochloride and sodium hydroxide，the amount of thioacetamide，the amount of concentrated hydrochloric acid as well as the reac tion temperature.
第 30卷第3 期 2018年 3 月
Chem化ical学Re研sear究ch 与and应Ap用plic^ation
文章编号：1 0 0 4 - 1 6 5 6 ( 2 0 1 8 ) 0 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ - 0 4 6 0 - 0 5
VM〇a1r..30，,2N01〇8.3
“一锅法 ”合成对羟基硫代苯甲酰胺
2. Pharmacetical Institute,Liaoning Research Institute of Family Planning,Shenyang 110031, China)

芳烃论文：芳烃胺甲基化酰胺甲基化一锅法

芳烃论文：芳烃胺甲基化酰胺甲基化一锅法【中文摘要】胺甲基化反应是众多化学反应中非常重要的一类反应,尤其是曼尼希(Mannich)胺甲基化反应。

利用Mannich反应可以合成出许多在医药、涂料、香料、有机助剂、农药等行业有重大应用价值的医药中间体、精细有机化学品及一般方法难以合成的化合物。

本文选择廉价的多聚甲醛和乙酰胺或氯乙酰胺作为酰胺甲基化试剂,在酸催化下,采用一锅法,对芳香化合物的酰胺甲基化反应进行了研究,该反应也属于Mannich反应。

但一般Mannich反应都是以醛、酮或含活泼氢的芳烃作为酸性组分,二级胺为碱性组分。

而本文以芳烃为酸性组分,不仅包括活泼芳烃,还包括钝化芳烃、杂环芳烃,以一级酰胺为碱性组分,这种从二级胺到一级酰胺的变换是一种非常有用的改变,不仅阻止了一级胺的多次胺甲基化,也是一种一步合成酰胺甲基芳环化合物的有效方法。

该类酰胺甲基化合物非常稳定、易于保存,在酸性或碱性条件下可水解成伯胺甲基芳环化合物,从而对伯胺甲基芳环化合物起到了保护作用。

通过对芳香化合物的酰胺甲基化反应的研究,找到了部分芳环酰胺甲基化反应的最佳条件,同时也确立了一条经芳环酰胺甲基化反应,再水解制备伯胺甲基芳环的路线。

该方法操作简单,原料便宜,反应条件温和,后处理简单,产率适中。

本文合成了N-(2-甲基-5-硝基苄基)乙酰胺、N-(2,5-二甲基苄基)乙酰胺、2,5-二(乙酰胺甲基)对二甲苯、N-(2,4-二甲基苄基)乙酰胺、4,6-二(乙酰胺甲基)间二甲苯、N-(3,4-二甲基苄基)乙酰胺、N-(2,5-二氟苄基)乙酰胺、N-(4-甲基苄基)乙酰胺、N-(4-氯苄基)乙酰胺、N-(2-氯-5-三氟甲基苄基)乙酰胺、2-氯-5-乙酰胺甲基苯甲酸、4,4′-二氯乙酰胺甲基联苯、4-乙酰胺甲基联苯、α-乙酰胺甲基萘、2-乙酰胺甲基噻吩等。

其次,本文还考察了酰胺甲基芳烃的水解,合成了4,4′-二氨甲基联苯盐酸盐、2-甲基-5-硝基苄胺盐酸盐、2,5-二甲基苄胺盐酸盐、2,5-二氟苄胺盐酸盐、2,5-二胺甲基对二甲苯盐酸盐。

一种芳香聚酰胺磺酰胺溶液缩聚一锅催化合成方法[发明专利]

专利名称：一种芳香聚酰胺磺酰胺溶液缩聚一锅催化合成方法专利类型：发明专利
发明人：刘利剑,张绍印,吴龑平,曹强,王程,牛梦彪,郭娜,刘丽申请号：CN202010988736.X
申请日：20200918
公开号：CN112062952A
公开日：
20201211
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种芳香聚酰胺磺酰胺溶液缩聚一锅催化合成方法，该方法是指：在常压、充足氮气保护下，将芳香二胺类单体、复合催化剂、极性非质子有机溶剂混合，搅拌至充分溶解，得到混合液；于0~8℃在混合液中分三次且两次间隔5min滴加3‑氯磺酰苯甲酰氯单体，反应25~45min后于27~30℃反应1h，再逐步升温至60~70℃反应20~24h，反应结束后所得产物依次经煮沸的去离子水和无水乙醇交替洗涤3~5次、真空干燥，即得芳香聚酰胺磺酰胺聚合物。

本发明工艺简单、易于实施，所得芳香聚酰胺磺酰胺聚合物具有良好的热稳定性、摩擦性能和耐溶剂性，可作为潜在的反渗透、超滤等膜材料及固体润滑和特种工程材料。

申请人：庆阳职业技术学院
地址：745199 甘肃省庆阳市西峰区长庆大道南端
国籍：CN
代理机构：兰州中科华西专利代理有限公司
代理人：曹向东
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一种一锅法制备γ-谷氨酰胺类化合物的方法[发明专利]

专利名称：一种一锅法制备γ-谷氨酰胺类化合物的方法
专利类型：发明专利
发明人：周佳栋,曹飞,李晓婉,王月霞,姚琴,汤智群,文斌斌,韦萍
申请号：CN201310199615.7
申请日：20130527
公开号：CN103243130A
公开日：
20130814
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公丌了一种一锅法制备γ-谷氨酰胺类化合物的方法。

该方法包括下列步骤：采用5-羧乙基海因与胺类化合物进行水相酰胺化反应，形成5-羧乙基海因酰胺类化合物；反应完成后无需提取分离直接加入同时含有海因酶与氨甲酰酶的菌体为催化剂进行酶催化水解丌环反应，得到γ-谷氨酰胺类化合物。

本发明采用海因环共保护谷氨酸的α-氨基和α-羧基，仅暴露出γ-羧基，保证了酰胺化反应的位置专一性；采用水相酰胺化，中间产物无需提取分离直接进行下一步酶反应，“一锅法”反应过程可有效提高反应总收率，同时水相反应也避免了有机溶剂带来的环境污染问题；采用酶法水解开环，避免了多数化学合成中反复的保护与脱保护步骤，减少了副反应的发生。

申请人：南京工业大学
地址：210009 江苏省南京市鼓楼区新模范马路5号
国籍：CN
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酰胺合成方法：机理、特点、应用

十种酰胺合成方法：机理、特点、应用-----药明康德马汝建（一）碳二亚胺类缩合剂法常用的缩合剂主要有3种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。

使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如DMAP、HOBt等。

由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物(Path b)。

缩合活化剂：常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。

有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。

在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。

一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。

DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。

目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。

有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）。

（二）混合酸酐法1）氯甲酸酯法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。

这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。

一种一锅法合成基因编码β-内酰胺化合物库的方法[发明专利]

专利名称：一种一锅法合成基因编码β-内酰胺化合物库的方法专利类型：发明专利
发明人：胡允金,罗阿云,张子琪,杨珂新,汪秀明
申请号：CN202111308769.6
申请日：20211105
公开号：CN114277446A
公开日：
20220405
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种由寡聚核酸‑末端炔烃化合物通过衣笠反应(Kinugasareaction)构建基因编码β‑内酰胺化合物库的方法。

该方法普适性好、操作简单、条件温和，能高效率地实现基因编码β‑内酰胺化合物库的构建，为丰富基因编码β‑内酰胺化合物库分子的多样性提供了一条快捷实用的有效途径。

该方法适用于多孔板进行的基因编码化合物库的合成。

申请人：康龙化成(宁波)科技发展有限公司,康龙化成(北京)新药技术股份有限公司
地址：315336 浙江省宁波市杭州湾新区滨海四路800号
国籍：CN
代理机构：北京北翔知识产权代理有限公司
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一锅法合成α-酮酰胺

一锅法合成α-酮酰胺刘福炎;林常;王博【摘要】介绍了一种以芳基甲基酮为原料、以碘化亚铜为催化剂和过氧化叔丁醇为氧化剂的一锅法合成α-酮酰胺的简便方法.该方法反应条件温和,产率高,有较好的原子经济性.在3倍的过氧化叔丁醇下,绝大部分的芳基甲基酮和胺类反应都能很好地转化成α-酮酰胺.通过柱层析对粗产物进行纯化以及采用1H NMR和13C NMR对产物结构进行表征,α-酮酰胺在有机合成上具有潜在应用价值.%A one-pot synthetic protocol of α-ketoamides from aryl methyl ketones using copper(I)iodide as catalyst and tert-butyl hydroperoxide as oxidant is reported in this paper.The method has the advantages of mild reaction condition,high yield and good atom economy.Most of the aryl methyl ketones and amines can be successfully converted to their corresponding α-ketoamides with 3 equivalents of oxidant tert-butyl hydroperoxide.The crude product was purified by column chromatography and the product was characterized by 1H NMR,13C NMR.【期刊名称】《江西师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(041)002【总页数】5页(P145-149)【关键词】α-酮酰胺;芳基甲基酮;碘化亚铜;过氧化叔丁醇【作者】刘福炎;林常;王博【作者单位】海南大学材料与化工学院,海南海口 570228;海南大学材料与化工学院,海南海口 570228;海南大学材料与化工学院,海南海口 570228【正文语种】中文【中图分类】O 621.3α-酮酰胺是功能蛋白质、合成药物、生物活性物质和很多天然药物的核心结构，同时也是合成一些重要的化合物的关键中间体[1-3].比如在药物合成中，大量的维生素药物和激素药物中都含有α-酮酰胺基团；在生物体内的生化反应，以α-酮酰胺为结构单元的蛋白质，起到较多的功能性调节、调控、免疫作用；在有机合成中，可用做合成反应的重要中间体.因此，α-酮酰胺的结构在药物化学、生物化学及有机化学领域中具有非常重要的研究价值.传统合成α-酮酰胺的方法主要有：通过胺与α-酮基羧酸及其衍生物直接酰胺化得到α-酮酰胺[4]；胺与α-酮基卤代芳烃的氧化反应[5]；通过α，β-二酮基腈类直接酰胺化得到α-酮酰胺[6]；由α-羟基酰胺或者α-氨基酰胺直接氧化得到α-酮酰胺[7-8]；通过芳卤的双羰基化酰胺化得到α-酮酰胺[9].但是传统方法大都存在着诸如需要昂贵的催化剂、苛刻的反应条件、收率低、对环境不友好等缺陷.为解决这些问题，人们通过不断探索，其一，探索新的催化剂，促进α-酮基酰胺化反应，如钯或铜催化的芳基卤化物的插羰酰胺化反应[10]；其二，寻找新的反应底物，例如醛[11]、醇[12]、烷烃[13]、烯烃[14]、炔烃[15]等，并最终得到较多新颖高效的α-酮酰胺合成方法.本文提出了一种新的α-酮酰胺的合成方法(见图1)，即通过碘化亚铜(CuI)和过氧化叔丁醇(TBHP)的催化氧化体系，催化氧化芳基甲基酮和胺直接反应得到α-酮酰胺.并且通过 1H NMR、13C NMR结构验证了该方法的可行性.该方法具有原料易得，不用有机溶剂、低温，即在温和的条件下即可得到α-酮酰胺且产率较高.1.1 仪器与试剂电子天平(Ohaus Instrument)；集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义予华仪器责任有限公司)；旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；三用紫外线分析仪(金坛市盛蓝仪器制造有限公司)；Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(TMS 为内标，溶剂为CDCl3).柱层析硅胶为青岛海洋化工厂产品(200～300 目).所用溶剂和试剂是分析纯或者化学纯，必要时需经过干燥或蒸馏处理.1.2 实验方法把1.0 mmol苯乙酮、5.0 mmol吗啡啉、摩尔分数为20%的碘化亚铜和过氧化叔丁醇(3 equiv)加入到一个带有聚四氟乙烯管帽的密封管里，放到集热式恒温加热磁力搅拌器中加热到50 ℃后反应20 h.反应结束后冷却至室温，加水稀释，然后通过乙酸乙酯萃取3遍(20 mL×3).有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥.之后通过旋转蒸发仪把有机溶剂抽走得到残余物.残余物通过硅胶柱色谱分离纯化[v(正己烷)∶v(乙酸乙酯)=5∶1]得到最终的产物.1.3 产物表征1-吗啉-2-苯基-1，2-二酮(3aa)[4]：黄色油状，收率94%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：7.92(d，J=7.2 Hz，2H)，7.62(t，J=7.6，1H)，7.49(t，J=8 Hz，1H)，3.75(Br，s，4H)，3.61(t，J=5.2 Hz，2H)，3.34(t，J=5.2 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：191.19，165.46，134.95，133.03，129.62，129.11，66.67，66.59，46.23，41.59.1-吗啉-2-(4-硝基苯基)-1，2-二酮(3ba)[13]：黄色固体，收率90%.1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ：8.37(d，J=8.8 Hz，2H)，8.185～8.163(m，2H)，3.83(Br，s，4H)，3.72～3.70(m，2H)，3.44(t，J=4.8 Hz，2H)：13CNMR(100 MHz，CDCl3)，δ：188.70，164.04，151.19，137.49，130.83，124.16，66.73，66.61，46.35，41.95.1-吗啉-2-(4-溴苯基)-1，2-二酮(3ca)[12]：黄色固体，收率86%.1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.83(d，J=8.8 Hz，2H)，7.66(d，J=8.4 Hz，2H)，3.78(Br，s，4H)，3.65(t，J=5.2 Hz，2H)，3.38(t，J=4.8 Hz，2H).13CNMR(100 MHz，CDCl3)，δ：189.91，164.86，132.50，131.90，131.06，130.45，66.72，66.62，46.28，47.72.1-哌啶-2-苯基-1，2-二酮(3ac)[11]：黄色油状，收率81%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：7.95(d，J=8.4 Hz，2H)，7.66～7.62(m，1H)7.52(t，J=7.6 Hz，2H)，3.71(Br，s，2H)，3.29(t，J=5.6 Hz，2H)，1.70(t，J=2.8 Hz，4H)，1.55(d，J=5.2 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：191.97，165.47，134.66，133.29，129.55，129.01，47.03，42.15，26.19，25.45，24.36.N，N-二乙基-2-氧-2-苯基-乙酰胺(3ad)[4]：黄色油状，收率58%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：7.97(d，J=7.6 Hz，2H)，7.67(t，J=7.6 Hz，1H)，7.54(t，J=7.2 Hz，2H)，3.60(q，J=7.2 Hz，2H)，3.28(q，J=7.2 Hz，2H)，1.32(t，J=7.2 Hz，3H)，1.19(t，J=7.2 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：191.61，166.76，134.58，133.28，129.63，128.97，42.13，38.82，14.12，12.86.2-(4-氟基苯基)-2-氧-乙酰胺(3ae)[19]：黄色固体，产率32%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：8.32～8.29(m，2H)，7.48～7.45(m，2H)，7.0(br s，1H)，5.89(br s，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：185.8，163.3，141.3，132.6，131.3，128.9.1-苯胺-2-苯基-1，2-二酮(3af)[5]：黄色油状，产率48%：1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：8.95(s，1H)，8.46～8.38(t，J=11.5 Hz，2H)，7.76～7.62(m，1H)，7.51(t，J=7.8 Hz，2H)，7.40(t，J=7.9 Hz，2H)，7.20(t，J=7.4 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：187.5，158.9，136.7，134.7，133.1，131.5，129.2，128.6，125.3，119.9.N-甲基-2-氧-2-苯基-甲酰胺(3ag)[4]：黄色油状，产率44%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：8.36～8.35(m，2H)，7.65～7.61(m，1H)，7.51～7.47(m，2H)，7.11(s，1H)，2.98(d，J=4.8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，)，δ：187.65，162.42，134.34，133.36，131.20，128.46，25.98.1-哌啶-2-(4-甲基)-1，2-二酮(3ee)[5]：黄色油状，收率72%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ：7.82(d，J=7.6 Hz，2H)，7.29(d，J=7.6 Hz，2H)，3.68(Br，s，2H)，3 026(t，J=5.2 Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.67(s，4H)，1.53(d，J=5.2H，3H)；13C NMR(100 MHz，CDC13)：δ191.73，165.66，145.91，129.73，129.65，47.01，42.07，26.18，25.44，24.36，21.87.1-吗啉-2-(4-溴苯基)-1，2-二酮(3fa)[13]：黄色固体，收率86%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ：7.84(d，J=7.2 Hz，1H)，7.67(d，J=7.2 Hz，1H)，7.51～7.43(m，2H)，3.84～3.80(m，4H)，3.76(d，J=4.0 Hz，2H)，3.60(t，J=4.4 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：190.44，164.86，135.50，134.30，134.06，132.70，127.89，121.50，66.32，66.26，46.32，42.07.1-吡咯-2-溴苯基-1，2-二酮(3gb)[11]：黄色油状，收率75%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：7.85(d，J=8.4 Hz，2H)，7.62(t，J=8.4 Hz，2H)，3.62(t，J=6.4 Hz，2H)，7.62(t，J=6.4 Hz，2H)，1.93(m，4H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ：190.29，164.21，132.28，131.79，131.33，130.04，46.75，45.38，25.92，23.97.为了得到最优的反应条件，用苯乙酮(1a)和吗啡啉(2a)作为反应基底去筛选不同的反应条件，如催化剂、氧化剂、溶剂、反应温度以及催化剂和氧化剂的用量进行了筛选，结果如表1所示.表1结果表明：反应在碘化亚铜作为催化剂，过氧化叔丁醇为氧化剂在乙腈为溶剂50 ℃下得到目标产物的产率为73%(Entry 1，Table 1).检测了一系列的催化剂以后，碘化亚铜被证明是最优的催化剂(Entries 1-5，Table 1).有机溶剂在有机合成中对产物产率的影响很大，为了找到最适合的有机溶剂，对大量的有机溶剂进行了筛选，如四氢呋喃(THF)、二氧恶烷(dioxane)、甲醇(MeOH)、甲苯(toluene)等(Entries 6-9，Table 1)，结果表明当甲苯作为溶剂时产物产率最高达到78%.为了满足绿色化学的一些条件，同时也把反应在没有溶剂的条件下进行测试，令人惊讶的是得到产物的产率提高到了惊人的 94%(Entry 10，Table 1).接下来，对氧化剂进行了筛选，如过氧化二叔丁基(DTBP)、双氧水(H2O2)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)(Entries 11-14，Table 1)，结果显示没有检测到产物.温度也是制约有机合成的一个重要因素，温度过低会抑制反应进行，同时延长反应的时间.然而温度过高也不利于反应的进行，降低了反应的速率.因此从表1中可以看出当温度在50 ℃时产物的收率达到最大(Entry 10，Entry 15和Entry 16).从表1中，可以知摩尔分数为20%的催化剂用量最优(Entry 10，Entry 17和Entry 18，Table 1).最后对氧化剂用量进行了筛选发现当氧化剂的用量为3 mmol时得到产物的分离产率最大(Entry 10，Entries 15-21，Table 1).综上得到了最佳的反应条件为：苯乙酮1 mmol、吗啡啉5 mmol、碘化亚铜0.2 mmol和过氧化叔丁醇3 mmol，在无溶剂50 ℃下反应得到的产物(3aa)产率最高94%(Entry 10).条件：1a(1.0 mmol)，2a(5.0 mmol)，催化剂(摩尔分数为20%)，氧化剂(3个当量)在空气中反应20 h；n.d.：没有检测到；除非有特殊标注，不然所有反应的氧化剂用量为3个当量.b.TBHP：过氧化叔丁醇，70%溶于水里；c.双氧水，30%溶于水里；d.分离产率；e.碘化亚铜(摩尔分数为10%)；f.碘化亚铜(摩尔分数为30%)；g.反应在1当量的过氧化叔丁醇下得到的产率；h.反应在2当量的过氧化叔丁醇下得到的产率；i.反应在4当量的过氧化叔丁醇下得到的产率.得到最佳的反应条件后，同时对反应底物范围也进行了探索(见表2).分别对不同取代基的芳基甲基酮以及不同类型的胺进行探索.实验表明，芳环的取代基对收率有一定的影响：当底物芳环上含有吸电子基时，产品的收率略高于含有供电子基的底物，同时也对胺进行了不同的筛选，以环状仲胺为反应物时，其收率略高于非环状的仲胺，而用伯胺时，反应收率很低.在研究的过程中发现，当苯乙酮和吗啡啉在碘化亚铜作为催化剂以及过氧化叔丁醇为氧化剂，在50 ℃下反应过程中加入1 mmol 2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物后反应20 h.通过薄层色谱法发现没有产物生成，该结果表明反应的过程中有自由基生成.查阅相关报道的文献提出可能的反应机理如图2所示[16-18] .苯乙酮1和吗啡啉2在碘化亚铜和过氧化叔丁醇的作用下形成烯胺4，进而形成中间体5，通过氧氧键消去得到芳基二醛6，在吗啡啉下进一步形成中间体1，最后在过氧化叔丁醇的作用下形成α-酮基酰胺3.后续的进一步研究以及该反应在合成中的应用研究正在进行中.本文报道了一种有效的通过一锅法程序合成α-酮基酰胺类化合物的简便方法.该方法通过碘化亚铜作为催化剂、过氧化叔丁醇作为氧化剂、无溶剂的一锅法反应来实现.和已经报道的合成α-酮基酰胺类化合物方法相比该法具有很好的原子经济性、反应条件温和产率高等优点，解决了以往α-酮酰胺合成条件苛刻、原料不易得、产率低等问题.【相关文献】[1]Fusetani N，Matsunaga S，Matsumoto H，et al.Bioactive marinemetabolites.33.cyclotheonamides，potent thrombin inhibitors，from a marine sponge theonella sp [J].Journal of the American Chemical Society，1990，112(19)：7053-7054.[2] Sheha M，Mahfouz N，Hassan H，et al.Synthesis of di- and tripeptide analogues containing α-ketoamide as a new core structure for inhibition of HIV-1 protease [J].European Journal of Medicinal Chemistry，2000，35(10)：887-894.[3] Maryanoff B，Greco M，Zhang H，et al.Macrocyclic peptide inhibitors of serineproteases.Convergent total synthesis of cyclotheonamides A and B via a late-stage primary amine intermediate.Study of thrombin inhibition under diverse conditions [J].Journal of the American Chemical Society，1995，117(4)：1225-129.[4] Li Dengke，Wang Min，Liu Jie，et al.Cu(Ⅱ)-catalyzed decarboxylative acylation of acyl C-H of formamides with α-oxocarboxylic acids leading to α-ketoamides [J].Chemical Communications，2013(49)：3640-3642.[5] Mupparapu N，Vishwakama R，Ahmed Q.Iodine-DMSO promoted C-H(SP3)fu nctionalization approach to α-ketoamides [J].Tetrahedron，2015，71(21)：3417-3421.[6] Papanikos A，Rademann J，Meldal M.α-Ketocarbonyl peptides：A 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[14] Dutta S，Kotha S，Sekar G.Metal free one-pot synthesis of α-ketoamides from terminal alkenes [J].RSC Advances，2015，5(58)：47265-47269.[15] Kumar M，Devari S，Kumar A，et al.Copper(II)-triflate-catalyzed oxidative amidation of terminal alkynes：a general approach to α-ketoamides [J].Asian Journal of OrganicChemistry，2015，4(5)：438-441.[16] Meena S，Singh R，Vishwakarma R A，et al.se02mediated efficsyunthesis of amides and α-ketoamides of secindary amies with wide substrate scope [J].Tetrahedron Letters，2016，57(33)：3715-3717.[17]Guo shiyu，Fang zheng，Yang zhao，et al.I2-promotef aerobic oxidative coupling of acetophenes with amines under metal-ferr conditions：facile access toα-ketoamides [J].RSC Advances，2016，6(2)：1503-1507.[18]Sharma R k，Sharma S，Gaba G.et al.Coordinated copper(Ⅱ) supported on silica nanospheres applied to the synthesi s ofα-ketoamides Via oxidative amidatio of methyl ketines [J].Jourual of Materials Science，2016，51(4)：2121-2133.[19]Du F，Ji J.Copper-catalyzed direct oxidative synthesis of α-ketoamides from aryl methyl ketones，amines，and molecular oxygen [J].Chemical Science，2012，3(2)：460-465.[20] Zhang X，Wang L.TBHP/I2-promoted oxidative coupling of acetophenones with amines at room temperature under metal-free and solvent-free conditions for the synthesis of α-ketoamides [J].Green Chemistry，2012，14(8)：2141-2145.[21] Zhao Q，Miao T，Zhang X，et al.Direct use of formamides as amino group sources via C-N bond cleavage：a catalytic oxidative synthesis of α-ketoamides from acetophenones and formamides under metal-free conditions [J].Organic & Biomolecular Chemistry，2013，11(11)：1867-1873.[22] Kumar Y，Shaw M，Thakur R，et al.Copper(II)-mediated aerobic oxidation of benzylimidates：synthesis of primary α-ketoamides [J].Journal of Organic Chemistry，2016，81(15)：6617-6625.。

“一锅法”生物转化富马酸制备L-天冬酰胺

“一锅法”生物转化富马酸制备L-天冬酰胺张奇;姜增妍;张露;马玉岳;徐友强;裴疆森;程池【摘要】L-天冬酰胺广泛应用于食品、医药、化工合成和微生物培养等领域.目前工业上主要依靠化学合成和直接提取方法制备.该研究首次采用双酶催化富马酸“一锅法”制备L-天冬酰胺.克隆来源于大肠埃希氏菌JM109的天冬酰胺合成酶A基因asnA,并于产L-天冬氨酸酶的E.coli CICC 11022S中表达,表达的蛋白分子质量约为37 kDa,与预期大小相符,比酶活力为1443.7 U/g.利用构建的工程菌E.coli CICC 11022S/pET28a(+)-asnA全细胞高密度催化富马酸生产L-天冬酰胺,以高效液相色谱法及PITC柱前衍生-高效液相法检测底物、中间产物和终产物,转化10 h,富马酸转化率为94.7％,L-天冬酰胺产量可达125.lg/L,生产速率为12.51 g/(L·h).【期刊名称】《食品与发酵工业》【年(卷),期】2016(042)008【总页数】4页(P57-60)【关键词】一锅法;富马酸;天冬酰胺合成酶;L-天冬酰胺;生物转化【作者】张奇;姜增妍;张露;马玉岳;徐友强;裴疆森;程池【作者单位】中国食品发酵工业研究院,中国工业微生物菌种保藏管理中心,北京,100015;山东省富马酸生物转化工程技术研究中心,山东烟台,265709;中国食品发酵工业研究院,中国工业微生物菌种保藏管理中心,北京,100015;山东省富马酸生物转化工程技术研究中心,山东烟台,265709;中国食品发酵工业研究院,中国工业微生物菌种保藏管理中心,北京,100015;中国食品发酵工业研究院,中国工业微生物菌种保藏管理中心,北京,100015;中国食品发酵工业研究院,中国工业微生物菌种保藏管理中心,北京,100015【正文语种】中文L-天冬酰胺(L-asparagine，L-Asn)，又名天门冬酰胺、天门冬素、α-氨基丁二酸一酰胺，于1806年首次被法国化学家LOUIS和PIERRE从芦笋汁中分离，随后陆续在各种动植物体内发现并分离，广泛应用于食品、医药、化工合成和微生物培养等领域[1]。

酶法合成研究进展

β-内酰胺抗生素的酶法合成研究进展β-内酰胺抗生素经过多年的发展，己成为抗生素中的最主要类型之一。

由于具有良好的抗菌效力，较低的毒副作用，在临床上广泛应用，其发展非常迅速。

现全世界耗用量已过万吨，预计今后还会增长。

其中，青霉素和头孢菌素为最重要的两大类β-内酰胺抗生素。

酶法合成技术始于20世纪60年代末70年代初，经过 30多年的发展，现在酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展，配套技术日益完善，具备了大规模工业化生产的条件。

全球著名的β-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。

由于酶法应用于β-内酰胺抗生素合成，不仅可减少反应步骤，而且还可减少废弃物的产生，有利于保护环境，降低生产成本，产品质量优异，所含杂质极少。

因此，21世纪β-内酰胺抗生素的酶法合成将是发展的必然趋势。

我国酶法合成研究起步并不晚，但至今仍未形成大规模工业化生产，与国外先进厂家差距较大。

随着我国经济快速发展，人们对自身居住环境的要求，政府对环保的重视，政府和越来越多的企业加大“绿色化学制药”的研究开发，特别是加快工业化生产的推进进程。

现将近年来β-内酰胺抗生素合成研究、产品的分离纯化、酶反应器研究进行概述。

1 现状青霉素中如氨苄西林、阿莫西林等，头孢菌素中如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢唑林等，这些产品有化学半合成法（简称化学法）和酶半合成法（简称酶法）。

化学法是将母核与侧链以化学法缩合，现在世界上绝大多数生产这些产品的企业使用的是化学法，常用的方法有酰氯法、混合酸酐法、Vilsmeier法及活性醋法。

酶法则是将母核与侧链通过酶催化缩合。

化学法需要较多的有机化学原料（如溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺），反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低（有的需低至零下90℃），反应步骤多，产生大量的三废需处理。

这些产品酶法合成技术自1969年开始报道，但由于当时酶的性能较差，分离纯化技术也一直未能很好的解决，因此多年来酶法合成技术仍处于研究和试生产阶段。

一锅法全细胞催化合成胞苷三磷酸的研究

一锅法全细胞催化合成胞苷三磷酸的研究
沈来伟;任宇红
【期刊名称】《现代化工》
【年(卷),期】2024(44)4
【摘要】分别在大肠杆菌BL21(DE3)中构建胞苷激酶(CDK)与乙酸激酶(ACK)的共表达及融合表达体系和胞苷酸激酶(CMK)与乙酸激酶(ACK)的融合表达体系,其中融合菌株SUMO-CDK-L2-ACK与CMK-L2-ACK构成的双融合催化体系具有较好的催化活性。

搭建了双融合菌全细胞一锅法催化合成胞苷三磷酸(CTP)反应体系,并对其温度、pH、金属离子、乙酰磷酸投加量及菌粉投加量等进行优化。

结果表明,在优化反应体系中,反应75 min时CTP产量达到最高为108 mmol/L,总收率达86.4%,实现了CTP的一锅法高效合成。

【总页数】6页(P169-174)
【作者】沈来伟;任宇红
【作者单位】华东理工大学生物工程学院
【正文语种】中文
【中图分类】Q819
【相关文献】
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