胰岛素与子宫内膜癌关系研究进展_张峻霄

大量流行病学研究 、体内外实验支持胰岛素在子 宫内膜癌发生 、发展中的作用 。而通过对子宫内膜癌
实用妇产科杂志 2010年 12 月第 26卷第 12 期 JournalofPracticalObstetricsandGynecology2010 Dec.Vol.26 , No.12
· 899·
文章编号 :1003 -6946(2010)12 -899 -01
26卷 12期疑难病案
中图分类号 :R 711 文献标识码 :B
张璐芳
(北京大学第三医院 , 北京 100191)
患者 44岁 , 3个月前无 诱因右 下腹痛 伴发热 , 抗 感染 治疗 后好转 , 但之后一直低热 , 阴道 不规则流血 、尿频 、尿 血 、肛 门下 坠 、大便困难 , 无便血和腹泻 。 食欲不 振 , 体 重下降 。 外院 B超 检查示 :子宫 11.5 cm×10.8 cm×10.4 cm, 左 卵巢 9 cm×4.5 cm, 内有网格状不规则包块 6 cm×3.7 cm×3.4 cm, 右 卵巢未 及 。 CA125 385 U/ml。 血红蛋白 69 g/L。 辗转多家 医院诊断未 明 。 我 院 查 体 :T 37.5℃, P 90/min, R 20/min, BP 120/70 mmHg。 发育正常 , 营 养 较差 , 贫 血 貌 。 腹 部正 中可 见 长约 12 cm手术瘢痕 (10 年前右 卵巢 巧克 力囊 肿剔 除术 )。 腹 部可 及 肿物平脐 , 肿物轻压痛 , 肝脾肋 下未及 , 双下肢 无水肿 。 浅 表淋 巴结未扪及 。 妇科 检查 :外 阴已婚 经产 型 , 阴道黄 脓性 白带 较 多 , 宫颈有两个约 0.5 cm触之出血的 结节 , 阴道后 穹隆数 个质
常伴胰岛素水平的增加 , 导致 IGF-1活性增加 , 卵巢产 生雄激素水平增加 , 而高雄激素水平转换为雌激素 , 而 孕激素缺乏 , 芳香化酶活性增加 。 雌激素部分通过刺 激子宫内膜细胞合成 IGF-1促进子宫内膜细胞的增殖 并抑制凋亡 ;孕激素的作用与此相反 , 促进 IGFBP1的 合成 。除了雌激素及孕激素参与子宫内膜癌的发生 , 胰岛素水平升高与子宫内膜癌发生的联系其机制为 : 胰岛素本身也通过减少血中性激素结合球蛋白 (SHBG)水平等使有活性的雌激素水平增加进而促进子宫 内膜癌的发生 [ 9] 。其一 , 胰岛素起着生长因子的作用 , 与 IGF-1类似 , 但较 IGF-1作用弱 , 肿瘤组织中包括子 宫内膜癌 IGF-1R[ 10] 、胰岛素受体表达都增加 [ 11] 。 其 次 , 升高的胰岛素通过抑制 IGFBP-1 的表达使子宫内 膜组织 IGF-1活性增加 , 胰岛素为 IGFBP-1基因表达 及产生的关键调节因素 , 可减少组织中 IGFBP-1的合 成 [ 10] 。但也有相反的观点 认为血清 IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-3和 胰岛素水平并不与子宫内膜癌发生的危险 因素有关 [ 12] 。 2.2 IGF-1、雌激素相互作用 雌激素可促进子宫内 膜癌细胞分泌 IGF-1和 IGF-1R, 孕激素可上调子宫内 膜癌细胞的 IGFBP-1, 且二者均有时间和浓度依赖性 。 孕激素能促进子宫内膜癌细胞 IGFBP-1的表达 。 文献 报告 [ 13] 在子宫内膜癌细胞系 Ishikawa中发现 E2 刺激 后 , 细胞的 IGF-1R水平上升 35倍 , 可溶性 IGFBP的含 量下降 25倍 , 并指出雌激素主要通过刺激提高 IGF-1、 IGF-1R水平来增强子宫内膜癌细胞对 IGFs作用的敏 感性 。文献[ 4] 认为天然的和合成的孕激素都可以抑制 子宫内膜的有丝分裂 。 其作用可能是通过诱导 IGFBP 合成 , 减少体内游离 IGF-I, 从而抑制了雌激素诱导的 细胞增殖和 有丝分裂来实 现的 。 高雌 激素的长期刺 激 , 孕激素拮抗能力下降导致内膜癌的发生 、发展与一 些生长因子有关 , 其中最重要的是 IGF-1。 IGF-1与其 受体 IGF-1R结合后 , 可促进子宫内膜细胞异常增生 , 并借助 IGF-I环路刺激肿瘤细胞无 限制增殖 , 并维持 其恶性表型 [ 14] 。 子宫内膜上 IGF-1的 生物利用度主 要是由 IGFBP-1 调 节 , 大部分 IGF-1 结合 于 IGFBP-1 上 ;只有极少 数部分是 游离的 , 具有 生物学 活性 [ 13] 。 子宫内膜癌 细胞中的 IGFBP-1表 达主要受 孕激素调 节 , 雌激素是一种强的丝裂原素 , 研究显示与子宫内 膜癌 、乳 腺 癌 等 激 素 依 赖 性 肿 瘤 的 发 生 密 切 相 关 [ 15 ～ 17] 。 E2 与 ERs同源或异源 二聚体结合后 , 转位 到细胞核 , 在细胞核 , E2 -ERs作为核转录因子与雌激 素反应元件 ERE(雌激素反应成分 )紧密结合 , 调节与 增殖有关的靶基因表达 [ 18] 。
图 1 3-磷酸肌醇激酶 (PI3K)途径及 Ras-MAPK途径与 子宫内膜癌的发生
1.2 胰岛素信号传导通路在子宫内膜癌中的研究 有研究表明 IGF-1使人孕激素受体 mRNAB(hPRBmRNA)上调 , 而 hPRB蛋白质水平下调 , 存在不一致的情 况 , 说明 IGF-1在 DNA复制水平或转录水平使 hPRBmRNA上调 , 但 在转 录 后可 能存 在某 种抑 制因 素 使 hPRB蛋白质产生明显受到抑制 。 有关 E2 及 IGF-1对 子宫内膜癌孕激素受体亚型调控 , 有研究表明孕激素 受体亚型 (PR亚型 )在 HEC1B、MCF7细胞中呈现不同 的调控 。在临床激素依赖性肿瘤的激素治疗过程中 , 也已发现孕激素对靶器官作用的选择性及特异性 , 但 其机制 需进 一步探 讨 。 据报道 , 子 宫内 膜癌 患者 中 11.1%合并有糖尿病 。 目前研究发现 , IGF系统在子 宫内膜癌的发生 、发展 、治疗和预后方面均发挥了重要 的作用 。在 1、2型糖尿病中 , 循环中的 IGF-1下降 , 但 2型糖尿病中胰岛素受体和 IGF-1受体高表达 , 可能与 子宫内膜癌的发病有关 。我们实验室前期研究证实了 IGF-1对 hPR亚型的调控作用 , 提示子宫内膜癌患 者 常合并糖尿病 , 可能与 IGF、胰岛素系统参与子宫内膜 癌的发病有关 , 但详细机制尚有待于进一步研究 。 胰 岛素及 IGF信号通过各自相应的胰岛素受体 (IRs)和 胰岛素生长因子 Ⅰ受体 (IGF1R)促进细胞增殖并抑制 凋亡 , 从而导致肿瘤的发生 [ 9] 。 2 胰岛素 、胰岛素样生长因子与性激素等促进子宫内 膜癌的发生 2.1 胰岛素对性激素的影响 Ⅰ 型子宫内膜癌患者
中图分类号 :R 737.33 文献标识码 :B
近年来胰岛素抵抗 、高胰岛素血症与子宫内膜异 常增生的病变关系已被重视 。流行病学调查胰岛素抵 抗 、高胰岛素血症与子宫内膜癌发病显著相关 。 Bershtein等 [ 1] 研究结果显示子宫内膜癌患者空腹血胰岛 素水平显著高于健康对照组 , 表明胰岛素水平增高在 子宫内膜异常增生病变的发展中起重要作用 。有研究 表明 :2型糖尿病患者绝经前后子宫内膜癌发生危 险 增加[ 2] , 因胰岛素抵抗导致高胰岛素血症 , 病例对照研 究表明血清 C-肽水 平与子宫内膜癌危险性相关 。 有 学者发现多囊卵巢综合征 (PCOS)患者伴有胰岛素升 高 , 发生子宫内膜癌的风险是正常者的 4倍 , PCOS患 者中子宫内膜癌发生率可达 37%, 并指出高胰岛素血 症使肝脏胰岛素生长因子结合蛋白 -1(IGFBP-1)产生 减少 , 从而使胰岛素生长因子 -1(IGF-1)利用度增加 , 血循环及局部 IGF-1水平升高 , 刺激雄激素合成和分 泌 [ 3] 。肥胖 、糖尿病及高血压是子宫内膜癌的高危因 素 , 曾被称为子宫内膜癌 “三联征 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。 研究指出 [ 4] , 肥 胖与糖尿病引起的胰岛素抵抗和高胰岛素血症 , 导致 血液及子宫局部组织中 IGF-1的增加 , 同时 , 糖尿病又 可因胰岛素抵抗和高胰岛素血症加速脂质代谢紊乱 , 机体脂肪贮存增加和动脉粥样硬化形成 , 加重肥胖 、高 血压 , 形成恶性循环 , 并且使血中雄激素水平升高 , 通 过外周转化 , 进而雌激素水平升高 , 从而增加了子宫内 膜癌的患病风险率 。 子宫内膜癌的发生和发展是一个 多因素多步骤的过程 , 与雌激素的长期刺激 、孕激素拮 抗能力下降 , 以及近年来研究的热点胰岛素 、胰岛素样 生长因子系统 (IGFs)等有关 。
1 两条信号传导途径与子宫内膜癌的发生 1.1 胰岛素的信号传导通路 IR是跨膜受体 , 胰岛 素与 α亚基特异性结合 , β 亚基酪氨酸自身磷酸化 , 从 而活化 IR, 因活化的 IR作用底物的不同 , 可激活两条 不同的信号传导途径 [ 3] , 3-磷酸肌醇激酶 (PI3K)途径 及 Ras-MAPK途径 。
胰岛素与子宫内膜癌关系的研究 , 体外试验表明
胰岛素可 抑 制子 宫 内膜 间质 细 胞分 化 即蜕 膜 化 过 程 [ 5] 。 Stowizki等[ 6] 研究显示正常人类分泌期子宫内
膜胰岛素受体 (IR)数量是增殖期的 2倍 , 酪氨酸激酶 的活性也显著高于增殖期 。 临床资料显示子宫内膜癌 患者常伴有糖尿病 、高血压 [ 4] , 其中胰岛素及 IGFs与 子宫内膜癌发病密切相关 [ 7] 。目前 , IGFs及胰岛素已 公认与多种肿瘤的发生发展有关 , 而胰岛素对子宫内 膜癌细胞影响如何 , 以及它与雌孕激素的关系如何还 需进一步研究 。
PI-3K途径的生物学效应 主要包括 :物质代谢及 抑制 细 胞凋 亡 。 活化 的 IR作 用 于 胞质 中 IR底物 (IRS), 使其磷酸 化 , IRS蛋 白磷酸化 后 , 作 为多种含 SH2(Src-同源体 )蛋白的停靠位点[ 8] 。 PI-3K由 85 KU (P85α)的调节亚基和 110 KU(P110)的催化亚基组 成 , 磷酸化后 IRS与 P85α结合 , PI-3K被激活 , 下传信 号至下游分子 3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (PDK), 再 下传至 Akt。 Akt为 PI-3K通路中的关键分子 , 产生 PI3K途径的主要生物学反应 。 与肿瘤形成有关的主要 为抗凋亡作用 。 Ras-MAPK途径的生物学效应主要为 促进细胞生长 、增殖及分化 。 活化的 IR可不经过 IRS 蛋白直接使 SHc(Src基因同源蛋白 )的酪氨酸残基磷 酸化 , SHc再 与生长 因子受体 结合蛋白 -2(Grb-2)结 合 , 经 GDP-GTP交换因子 (SOS), 激活 Ras, 进而激活 Raf-1激酶 (原癌基因 Raf-1编码的丝氨酸 /苏氨酸激 酶 )、丝裂原激活的蛋白酶激酶 [ MAPKK(MEK)] ,