病例对照研究

六章病例对照研究

病例对照研究（case-control study）是分析性流行病学研究最常用的方法，在病因研究中得到广泛应用。文献最早记载的病例对照研究是WA Guy于1843年发表在Journal of the Royal Statistical Society第6期的一篇报告，他研究职业性体力活动强度与肺结核的关系。1844年Guy的老师PCA Louis首先叙述了病例对照研究最早的概念。1926年Lane－Claypon 所做的生殖经历与乳腺癌关系的研究，是第一次十分类似现代概念的病例对照研究。第二次世界大战以后，病例对照研究的理论、方法的研究及应用空前地发展。如Schreck和LenowiTy(1947)关于包皮环切及性卫生与阴茎癌、Doll和Hill（1950）对吸烟与肺癌、Stewart 等（1958）对孕期腹部照射X线与儿童白血病、Weicker等（1963）对反应停（Thalidomide）与先天畸形、Herbst（1970）对孕妇使用己烯雌酚与其女儿阴道腺癌关系的病例对照研究，都是成功的范例。20世纪中叶以来，Cornfield提出的相对危险度、比值比分析，Woolf和Miettinen的可信限计算法，Mantel和Haensyel的分层分析方法，以及Cox模型、Logistic 回归模型等的应用，极大地丰富了病例对照研究，推动了病因研究和疾病防治工作进程。

第一节第一节基本概念

一、病例对照研究的定义

根据研究目的，研究开始时选择一定数量患某种疾病的人作为病例组，同时选择一定数量未患该种疾病的人作为对照组，调查两组过去或最近研究因素暴露情况，包括有无暴露、暴露的质和量，然后比较两组研究因素暴露的程度有无差异。假如病例组某研究因素的暴露比例或暴露程度显著高于对照组，则可认为该研究因素与某种疾病之间存在着联系。

病例对照研究中的所谓病例可以是某疾病的患者，或某病原体的感染者，或具有某特征事件的人。对照可以是未患该疾病的其他病人，或健康人。

研究因素（interest factors）又称为暴露因素（exposure factors）。凡接触过某种研究因素或具备某种特征，都可以称为暴露，如接触过某种物理因素或化学物质，吃过某食品，如服过某药物，具备性别、年龄、身高、肤色、职业、文化、宗教信仰等某种特征，或处于何种疾病状态或行为等。病例对照研究中涉及的暴露因素不一定都是危险因素（risk factors），也可能是属于保护因素（protective factors）。

基本设计型的病例对照研究是从研究的疾病（或某特征事件）病例出发，收集过去的暴露因素，从时间顺序上看是回顾性的，因此又称回顾性研究（retrospective study）。类似的英文名词尚有case-reference study、case-compared study，但以case-control study最常用。

二、特点

从结构模式可以看出有以下特点：

（一）属观察性研究

对两组客观地收集暴露因素，收集的暴露因素是自然存在的，不是研究者人为控制的，没有干预因素，故而属观察性研究。

（二）设立对照组

必须设立对照组，目的是为病例组提供一个作比较用的危险因素的暴露率。

（三）从果到因追溯调查

研究开始时是已知结果，即掌握了患某病或未患该病的对象，从他们追溯与疾病有关的原因，其调查方向是回顾性的和纵向性的，因此，这种研究方法可以阐明研究因素与疾病先后时间顺序，同时得出结果的速度较快。

（四）一般不能确定因果联系

病例对照研究收集暴露因素的方法是依据对象回忆或查阅有关记录，不是按从“因”到“果”前瞻观察其发展过程，因此，发现的“联系”一般不能确定是因果联系。但如果多次病例对照研究的结果存在“联系的一致性”，则有助于因果假设的验证。

基本设计型病例对照研究的结构模式如图6－1。

回顾性收集暴露情况

暴露

未暴露

暴露

对照组

未暴露

三、设计类型

(一)基本型

1．按研究目的分型

（1）探索性病例对照研究研究时没有形成明确的病因假说，而是进行初步探索，广泛探寻可能的危险因素，以便提出病因假说待以后检验。在研究设计上，对病例和对照不作特殊限制，只要病例组和对照组是相应的人群随机样本，且样本大小适当即可。

（2）验证性病例对照研究对描述性研究或探索性病例对照研究后提出的病因假说，再采用对病例和对照作出某些限制的病例对照研究，对有关因素进行深入调查，以检验其病因假说是否成立。

2．按是否采用配比对照组分型

（1）非配比病例对照研究从规定的病例和对照人群中随机抽取一定数量的样本组成病例组和对照组，除要求对照符合对照条件及对照组人数应等于或多于病例组人数外，没有其它规定及限制。

（2）配比病例对照研究配比（matching）就是要求对照组某些因素或特征与病例组保持相同。按配比情况分为两种：①成组配比病例对照研究（category matching case-control study）又称频数配比病例对照研究（frequency matching case-control study）。要求对照组中配比的因素所占比例与病例组一致，例如病例组中男女性各半，60岁以上者占1/3，则选择对照组时也需要这样的比例;②个体配比病例对照研究（individual matching case-control study）是以病例和对照个体为单位进行配比选择对照的方法。配比对照的个数为1时称为1:1配比或配对（pair matching），对照数多于1个的称为1:2、1:3、…、1:R。实际应用中配比一般不超过1:4，超过1:4时统计效率难以提高，且增加调查难度。

（二）杂交型

将基本型病例对照研究与队列研究结合起来设计，称为杂交设计（hybrid design）。例如巢式病例对照研究、病例－队列研究等。此处仅介绍巢式病例对照研究。

巢式病例对照研究（nested case-control study）又称嵌入式病例对照研究、双向病例对照研究（ambidirectional case-control study）。其设计原理是在一个实施中的队列研究内实行一项病例对照研究。以队列研究中发生的病例为“病例”，从同队列内相应暴露危险群组（risk sets）未发病者中随机抽样获得“对照”。一般可为每个病例配5－10个对照。巢式病例对照研究的主要特点如下：

1、在发病前收集暴露信息，可避免或减少回忆偏倚。因该研究以队列研究为基础，暴露因素的基线资料，包括有关标本（如血清）均已事先采集备用，届时调出或检验即可，不必依靠回忆提供。

2、减少花费，出结果快。研究的样本较队列小，有关实验检验只针对病例和对照进行，可减少花费。在队列研究观察期，一旦发生足够数量的病例即可完成巢式病例对照研究，可先于队列研究得出结果。

3、特别用于产生新的病因假设时的研究。当按原来的病因假设进行队列研究过程中，又产生了新的病因假设，采用巢式病例对照研究可满足要求。

4、一般不适用于非常罕见的疾病，如果需要研究，则须考虑较大的队列研究样本。

5、可作因果联系的推断，因其研究程序是从暴露到发病。