药物分子设计课件
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药物分子设计
精品课件
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
《分子分析》课件
生物信息学在分子分析中 的应用
利用生物信息学的方法和技术，对分子数据 进行处理、分析和挖掘，揭示生命活动的规 律和机制。
生物信息学与分子分析的 交叉融合
通过生物信息学的手段，对分子数据进行深 入挖掘和多维度分析，为疾病诊断、药物研
发和个性化医疗提供有力支持。
纳米技术与分子分析的结合
纳米技术在分子分析中的应用
02
分子分析的基本原理
分子结构与性质
分子结构
分子中的原子通过化学键相互连接，形成特定的空间排列，决定 了分子的性质。
分子性质
分子的性质由其化学键和分子构型决定，包括稳定性、反应活性、 物理性质和化学性质等。
分子结构与性质的关系
了解分子的结构有助于预测其性质，从而为分子设计和合成提供指 导。
分子光谱分析
基因组学与蛋白质组学研究
总结词
分子分析技术是基因组学和蛋白质组学研究的重要手段，有助于深入了解生物体的生命 活动和疾病发生机制。
详细描述
基因组学和蛋白质组学研究需要大规模地分析基因和蛋白质的表达、结构和功能。分子 分析技术如高通量测序、质谱分析等，能够快速、准确地获取这些信息，为生物医学研
究提供有力支持。
05
分子分析的未来发展
高通量与高灵敏度分析技术
高通量分析技术
通过自动化和高效率的检测系统，实现 大规模样本的同时检测和分析，提高分 析速度和效率。
VS
高灵敏度分析技术
利用新型的信号放大技术和高灵敏度检测 器，实现对低浓度样本的精准检测，有助 于发现早期病变和微量污染。
生物信息学与分子分析的结合
利用纳米材料的独特性质和功能，开发新型的分子检 测技术和器件，提高检测的灵敏度和特异性。
纳米技术与分子分析的交叉融合
利用生物信息学的方法和技术，对分子数据 进行处理、分析和挖掘，揭示生命活动的规 律和机制。
生物信息学与分子分析的 交叉融合
通过生物信息学的手段，对分子数据进行深 入挖掘和多维度分析，为疾病诊断、药物研
发和个性化医疗提供有力支持。
纳米技术与分子分析的结合
纳米技术在分子分析中的应用
02
分子分析的基本原理
分子结构与性质
分子结构
分子中的原子通过化学键相互连接，形成特定的空间排列，决定 了分子的性质。
分子性质
分子的性质由其化学键和分子构型决定，包括稳定性、反应活性、 物理性质和化学性质等。
分子结构与性质的关系
了解分子的结构有助于预测其性质，从而为分子设计和合成提供指 导。
分子光谱分析
基因组学与蛋白质组学研究
总结词
分子分析技术是基因组学和蛋白质组学研究的重要手段，有助于深入了解生物体的生命 活动和疾病发生机制。
详细描述
基因组学和蛋白质组学研究需要大规模地分析基因和蛋白质的表达、结构和功能。分子 分析技术如高通量测序、质谱分析等，能够快速、准确地获取这些信息，为生物医学研
究提供有力支持。
05
分子分析的未来发展
高通量与高灵敏度分析技术
高通量分析技术
通过自动化和高效率的检测系统，实现 大规模样本的同时检测和分析，提高分 析速度和效率。
VS
高灵敏度分析技术
利用新型的信号放大技术和高灵敏度检测 器，实现对低浓度样本的精准检测，有助 于发现早期病变和微量污染。
生物信息学与分子分析的结合
利用纳米材料的独特性质和功能，开发新型的分子检 测技术和器件，提高检测的灵敏度和特异性。
纳米技术与分子分析的交叉融合
《药用高分子材料学》ppt课件
二
它们具有不同的水蒸气透过性，以下按每25um厚的膜，24h水
高
蒸气的透过量(g/100cm2)的大小顺序列出：聚乙烯醇，聚氨酯，
分
乙基纤维素，醋酸纤维素 ，醋酸纤维素丁酸酯，流延法制的聚氯乙
子
烯，挤出法制的聚氯乙烯 ， 聚碳酸酯，聚氟乙烯，乙烯/醋酸乙烯
材
共聚物，聚酯，聚乙烯涂层的赛璐玢，聚偏二氯乙烯，聚乙烯，乙
1930年高分子被承任至今。
5
厚德 明志 笃学 力行
绪论
人类的远古时代，在谋求生存和与疾病
斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来 源的高分子材料，如阿胶的生产原料驴皮就 是天然高分子材料。明朝大医药家李时珍在
概 《本草纲目》中说：“阿胶，本经上品,弘
景曰:‘出东阿,故名阿胶’”。东阿县做为 阿胶发祥地，利用天然高分子生产阿胶已有 两千多年的悠久历史。
17
厚德 明志 笃学 力行
绪论
本课程的目的：
一
使学生了解高分子材料学的最基本理论和药剂学中常用的高分子
课
材料的结构，物理化学性质，性能及用途，并能初步应用这些基本 知识来理解和研究高分子材料在一般药物制剂、控释制剂及缓释制
程 剂中的应用。
的 目
1.高分子材料的一般知识；合成
反应及化学反应；高分子材料的化
面向21世纪课程教材
《药用高分子材料学》
中国医药科技出版社
1
厚德 明志 笃学 力行
发展和教学需要，于20世纪90年代在我国建
立起来《的药一门用崭高新的分学科子。材它的料产学生和》发展
得到国家医药行政部门的极大重视。药用高
分子材料学、生物药剂学、物理药学、制剂
课
工程学是现代药剂学的主要基础专业。多种
《分子模拟设计》课件
《分子模拟设计 》ppt课件
目录
• 分子模拟设计概述 • 分子模拟设计的基本方法 • 分子模拟设计的应用领域 • 分子模拟设计的挑战与展望 • 分子模拟设计案例分析
01
CATALOGUE
分子模拟设计概述
定义与特点
定义
分子模拟设计是指利用计算机模 拟技术，对分子结构和性质进行 预测和设计的过程。
蒙特卡洛模拟
总结词
基于概率统计的模拟方法
详细描述
蒙特卡洛模拟是一种基于概率统计的模拟方法，通过随机抽样和统计计算来获 得系统的性质。该方法适用于模拟复杂系统，能够考虑系统的随机性和不确定 性。
分子力学模拟
总结词
基于势能函数的模拟方法
详细描述
分子力学模拟是一种基于势能函数的模拟方法，通过势能函数来描述分子间的相互作用和分子结构。该方法适用 于快速计算分子的结构和性质，常用于药物设计和材料科学等领域。
材料的界面行为等多个方面。
高分子材料的模拟设计有助于缩短新材料研发周期、 降低研发成本，提高新材料开发的成功率。
高分子材料的模拟设计是利用分子模拟技术对 高分子材料的结构和性质进行预测和优化的一 种方法。
通过模拟高分子材料的结构和性质，可以预测材 料的力学性能、热性能、电性能等，从而优化材 料的设计和制备工艺。
在生物大分子模拟中，研究人员可以使用分子模拟设计来研究蛋白质、 核酸和糖等生物大分子的结构和动力学性质。
这有助于理解这些大分子在细胞中的功能和相互作用的机制，以及与疾 病相关的生物大分子的异常行为。
04
CATALOGUE
分子模拟设计的挑战与展望
计算资源的限制
计算资源不足
高性能计算机和计算集群的资源有限，难以满足 大规模分子模拟的需求。
目录
• 分子模拟设计概述 • 分子模拟设计的基本方法 • 分子模拟设计的应用领域 • 分子模拟设计的挑战与展望 • 分子模拟设计案例分析
01
CATALOGUE
分子模拟设计概述
定义与特点
定义
分子模拟设计是指利用计算机模 拟技术，对分子结构和性质进行 预测和设计的过程。
蒙特卡洛模拟
总结词
基于概率统计的模拟方法
详细描述
蒙特卡洛模拟是一种基于概率统计的模拟方法，通过随机抽样和统计计算来获 得系统的性质。该方法适用于模拟复杂系统，能够考虑系统的随机性和不确定 性。
分子力学模拟
总结词
基于势能函数的模拟方法
详细描述
分子力学模拟是一种基于势能函数的模拟方法，通过势能函数来描述分子间的相互作用和分子结构。该方法适用 于快速计算分子的结构和性质，常用于药物设计和材料科学等领域。
材料的界面行为等多个方面。
高分子材料的模拟设计有助于缩短新材料研发周期、 降低研发成本，提高新材料开发的成功率。
高分子材料的模拟设计是利用分子模拟技术对 高分子材料的结构和性质进行预测和优化的一 种方法。
通过模拟高分子材料的结构和性质，可以预测材 料的力学性能、热性能、电性能等，从而优化材 料的设计和制备工艺。
在生物大分子模拟中，研究人员可以使用分子模拟设计来研究蛋白质、 核酸和糖等生物大分子的结构和动力学性质。
这有助于理解这些大分子在细胞中的功能和相互作用的机制，以及与疾 病相关的生物大分子的异常行为。
04
CATALOGUE
分子模拟设计的挑战与展望
计算资源的限制
计算资源不足
高性能计算机和计算集群的资源有限，难以满足 大规模分子模拟的需求。
药物及生物活性小分子发现与分子设计PPT课件
通过对药物及生物活性小分子的研究， 可以发现新的药物先导物，加速新药 的研发进程。
02
药物及生物活性小分子的 发现
基于疾病靶点的药物筛选
总结词
基于疾病靶点的药物筛选是一种利用已知疾病靶点特征筛选小分子药物的方法。
详细描述
该方法首先确定与特定疾病相关的靶点，然后通过筛选与靶点相互作用的小分 子来寻找潜在的药物候选者。这种方法有助于提高药物发现的效率和特异性。
物质转运
一些药物及生物活性小分子可以作 为载体或通道，影响细胞内外的物 质转运，调节细胞内环境稳定。
药物及生物活性小分子的研究意义
疾病治疗
药物及生物活性小分子是疾病治疗的 重要手段之一，通过调节细胞功能和 代谢，达到治疗疾病的目的。
药物研发
生命科学研究
药物及生物活性小分子是研究生命活 动规律的重要工具，可以用于研究细 胞信号转导、基因表达调控等生命过 程。
合理药物设计
合理药物设计（Rational Drug Design）是一种综合利用基于结构的药 物设计、计算机辅助药物设计和药效团模型等手段，对已知活性分子进 行结构改造或对靶点蛋白进行理性设计的方法。
Rational Drug Design旨在通过理性设计手段，预测和优化小分子药物 的理化性质、药效团特征以及与靶点蛋白的结合模式，以提高药物的疗
结构生物学的发展为SBDD提供了重要 SBDD的关键步骤包括：小分子配体的
的基础，通过解析靶点蛋白的三维结构， 对接与优化、药效团模型的建立、虚拟
可以深入理解其功能机制，从而为药物
筛选以及先导化合物的优化等。
设计提供指导。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计（CADD）利用计算机技术对药物分子的理化性质、药效团特征等进行 预测和优化，以加速药物发现的过程。
第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规 律并对各物理量进行计算。
药ppt课件
用，并按医嘱服用。
非处方药
不需要凭执业医师或执业助理医师 开具的处方即可自行判断、购买和 使用的药品，按药品说明书服用。
分类管理的好处
提高药品使用的安全性和有效性， 减少药品滥用和不良反应的发生。
药物治疗方案的评价与优化
药物治疗方案的评价
对药物治疗的效果、安全性、经济性等方面进行评价，以确定最 佳治疗方案。
药物代谢动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供 依据。
药物临床试验设计与实施
01
02
03
试验设计
根据研究目的和试验要求 ，制定合理的试验方案， 包括试验对象、给药方案 、观察指标等。
伦理审查
确保试验符合伦理原则， 保障受试者的权益和安全 。
数据采集与分析
按照试验方案要求，准确 记录数据，并进行统计分 析，评估药物的有效性和 安全性。
04
药品管理政策与法规
药品注册管理
药品注册管理概述
药品注册申请流程
药品注册管理是指国家对药品进行管理的 制度，包括药品注册申请、审批、备案、 再注册等程序。
药品注册申请需要提交相关资料，经过形 式审查和实质审查，最终由国家药品监督 管理部门审批决定是否给予注册。
药品注册审批标准
药品注册监管措施
药品注册审批标准包括药品的安全性、有 效性、质量可控性等方面的要求，以及药 品生产、质量管理等方面的规范。
建立药品价格与招采联动机制，将药 品价格与招采结果相衔接，促进市场 竞争和价格合理化。
药品价格监测与监管
对药品价格进行监测和监管，防止价 格异常波动和不合理上涨。
药品流通与监管
药品流通概述
药品流通是指药品从生产到消 费的各个环节所经过的路径和
非处方药
不需要凭执业医师或执业助理医师 开具的处方即可自行判断、购买和 使用的药品，按药品说明书服用。
分类管理的好处
提高药品使用的安全性和有效性， 减少药品滥用和不良反应的发生。
药物治疗方案的评价与优化
药物治疗方案的评价
对药物治疗的效果、安全性、经济性等方面进行评价，以确定最 佳治疗方案。
药物代谢动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供 依据。
药物临床试验设计与实施
01
02
03
试验设计
根据研究目的和试验要求 ，制定合理的试验方案， 包括试验对象、给药方案 、观察指标等。
伦理审查
确保试验符合伦理原则， 保障受试者的权益和安全 。
数据采集与分析
按照试验方案要求，准确 记录数据，并进行统计分 析，评估药物的有效性和 安全性。
04
药品管理政策与法规
药品注册管理
药品注册管理概述
药品注册申请流程
药品注册管理是指国家对药品进行管理的 制度，包括药品注册申请、审批、备案、 再注册等程序。
药品注册申请需要提交相关资料，经过形 式审查和实质审查，最终由国家药品监督 管理部门审批决定是否给予注册。
药品注册审批标准
药品注册监管措施
药品注册审批标准包括药品的安全性、有 效性、质量可控性等方面的要求，以及药 品生产、质量管理等方面的规范。
建立药品价格与招采联动机制，将药 品价格与招采结果相衔接，促进市场 竞争和价格合理化。
药品价格监测与监管
对药品价格进行监测和监管，防止价 格异常波动和不合理上涨。
药品流通与监管
药品流通概述
药品流通是指药品从生产到消 费的各个环节所经过的路径和
药物剂型设计PPT课件
现代药物剂型
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
第四章 药物设计的原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
创新药研发流程ppt课件
新药研发的风险与不可预测性
I期 IND 提交
II 期
III 期
NDA 提交
10,000 个化合物
2Байду номын сангаас0 个 化合物
5 Compounds 5 个化合物 20 – 100 名志 愿者 100 – 500名 志愿者 6年 $414.7MM 1,000 – 5,000 名志愿者
1 个FDA 审批药 物
5年 $323.5MM
创新药研发流程
我国新旧药品注册分类比较-旧版
1.未在国内外上市销售的药品：
（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
组合生物合成和组合生物催化
基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选
分子的多样性（diversity）是先导物发现 的物质基础
先导化合物（lead compound)
在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了
设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性 分子的相似性
基于生物大分子结构和作用机理 的药物分子设计 反义寡核苷酸 分子的互补性（complementarity）是分 子识别和受体-配体结合的基础和推动力
Nominate)
先导化合物的发现（lead Identification)
先导化合物（lead compound)，是指新发现的对某种靶标或 生物模型呈现药理活性的化合物。 由于其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,通常 不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质,对先导物进 行结构变换和修饰,可得到具有优良药理作用的药物。 获得先导化合物可有多种途径：
中科院药物设计课件不对称反应及其应用
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02
不Hale Waihona Puke 称反应的原理手性催化剂1
手性催化剂是不对称反应中的关键因素，能够选 择性促进一种手性分子的反应，从而实现不对称 合成。
2
手性催化剂通常由具有手性的有机小分子或金属 络合物组成，通过与底物的相互作用，控制反应 的立体化学过程。
3
手性催化剂的设计和合成是实现不对称反应的关 键技术之一，需要根据具体反应类型和底物结构 进行针对性的研究和优化。
前景
绿色化学的需求
随着绿色化学的发展，不对称反 应作为一种高效、环保的合成方 法，其应用前景越来越广泛。
新技术的应用
随着人工智能、量子计算等新技 术的应用，不对称反应的研究将 更加深入，有望实现更高的选择 性和转化率。
医药和农业领域的
应用
不对称反应在药物和农药的合成 中具有重要意义，随着相关领域 的需求增长，其应用前景将更加 广阔。
对未来研究方向进行了展望，包括新型手性催化剂的设计、不对称反 应机理的深入研究等。
展望
技术创新
强调了技术创新在不对称反应及其应用领域的重要性，如新催化 剂的发现、新反应条件的优化等。
跨学科合作
提倡不同学科之间的合作，如化学、生物学、物理学等，以促进 不对称反应在药物设计领域的应用和发展。
社会影响
讨论了不对称反应在药物设计领域的应用对社会的影响，如提高 药物生产效率、降低生产成本等。
药物研发中的关键技术
在药物研发中，不对称合成能够提供 单一对映体的药物分子，有助于提高 药物疗效和降低副作用。
不对称反应的类型
生物催化不对称反应
利用生物酶作为催化剂，实现手性分子的合成。
有机催化不对称反应
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
ADC药物PPT课件
1 免疫球蛋白体内长循环机制
药物的修饰会在某种程度上减少单抗的体内半衰期
例如：Kadcyla™（Trastuzumab emtansine）：由Trastuzumab单抗与药 物DM1通过非裂解linker在抗体赖氨酸残基上连接而成
主 题
内 容
LOGO
ADC: Target Selection （抗原靶点） ADC: Antibody Selection （抗体） ADC: Paylaods Selection （药物） ADC: Linker Technologies （连接技术）
ADC: Other Tips（其他相关）
26
.
ADC: Paylaods Selection （药物）
4 Commonly-used Toxic Payloads (常用药物)
Maytansinoids类
作用位点：微管蛋白 IC50: 10-10~10-12M 来源：从某种植物，细菌中提 取分离得到
23
.
ADC: Paylaods Selection （药物）
4 Commonly-used Toxic Payloads (常用药物)
已退市和已终止临床实验的ADC（截至2013）
24
.
ADC: Paylaods Selection （药物）
13
.
ADC: Target Selection （抗原靶点）
5 Accessibility (可接近性)
►主要指实体瘤 血癌如淋巴癌不存在这种现象
►阻止ADC进入实体瘤内部的物理障碍 颗粒越大，分子量越大，对实体瘤的穿透力越弱
►脑内肿瘤 面临着血脑屏障的阻碍
11
药物的修饰会在某种程度上减少单抗的体内半衰期
例如：Kadcyla™（Trastuzumab emtansine）：由Trastuzumab单抗与药 物DM1通过非裂解linker在抗体赖氨酸残基上连接而成
主 题
内 容
LOGO
ADC: Target Selection （抗原靶点） ADC: Antibody Selection （抗体） ADC: Paylaods Selection （药物） ADC: Linker Technologies （连接技术）
ADC: Other Tips（其他相关）
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ADC: Paylaods Selection （药物）
4 Commonly-used Toxic Payloads (常用药物)
Maytansinoids类
作用位点：微管蛋白 IC50: 10-10~10-12M 来源：从某种植物，细菌中提 取分离得到
23
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ADC: Paylaods Selection （药物）
4 Commonly-used Toxic Payloads (常用药物)
已退市和已终止临床实验的ADC（截至2013）
24
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ADC: Paylaods Selection （药物）
13
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ADC: Target Selection （抗原靶点）
5 Accessibility (可接近性)
►主要指实体瘤 血癌如淋巴癌不存在这种现象
►阻止ADC进入实体瘤内部的物理障碍 颗粒越大，分子量越大，对实体瘤的穿透力越弱
►脑内肿瘤 面临着血脑屏障的阻碍
11
《药物设计学》PPT课件
原子的引进位置对于活性的影响很大。
医学PPT
36
氟原子电负性最大，体积却与 氢原子大小相近，和碳原子形 成的C-F键很稳定，因此在药 物的结构改造中经常被使用。
5-氟尿嘧啶
医学PPT
37
药物与受体的互补性
分子识别是由两个分子的多个相应的原 子或基团在空间和性质上的高度特异性的契 合和适配，这种特异性的本质就是双方的互 补性。药物与受体的分子识别和相互作用是 物理化学过程，主要是由非键作用引起的。 用以识别的药物和受体之间的非键作用与维 持生物大分子空间构型的键合力在本质上是 相同的。
的不同所形成的异构现象称为构象异构。
医学PPT
43
O R
NH
NH R
O
(E)-型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物
具有抗惊活性
具有中枢兴奋活性
医学PPT
44
Cl CH3
H3C OH
a
Cl
Cl CH3
某些化学物质（药物、 毒等）可以与生物大分子 （受体蛋白或酸）不可逆地 构成共价键，对酶来讲是不 可逆抑制作用。 如：有机磷 杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和 烷化剂等都属于此类。具有 高张力的三元环或四元环内 酯或内酰胺类也具有类似作 用。这种作用常常形成长期 的药理作用剂毒理效应，如 抗癌药、抗寄生虫药、化疗 药、抗生素、杀虫剂等。
药物设计学
第二节 分子药 理学基础
医学PPT
1
知识要点
❖ 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活 性的关系。
❖ 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的 关系
❖ 熟悉信号转导过程及相关内容
医学PPT
2
摘要
❖ 信号转导与疾病机理研究
❖ 药物与受体作用的化学本质
医学PPT
36
氟原子电负性最大，体积却与 氢原子大小相近，和碳原子形 成的C-F键很稳定，因此在药 物的结构改造中经常被使用。
5-氟尿嘧啶
医学PPT
37
药物与受体的互补性
分子识别是由两个分子的多个相应的原 子或基团在空间和性质上的高度特异性的契 合和适配，这种特异性的本质就是双方的互 补性。药物与受体的分子识别和相互作用是 物理化学过程，主要是由非键作用引起的。 用以识别的药物和受体之间的非键作用与维 持生物大分子空间构型的键合力在本质上是 相同的。
的不同所形成的异构现象称为构象异构。
医学PPT
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O R
NH
NH R
O
(E)-型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物
具有抗惊活性
具有中枢兴奋活性
医学PPT
44
Cl CH3
H3C OH
a
Cl
Cl CH3
某些化学物质（药物、 毒等）可以与生物大分子 （受体蛋白或酸）不可逆地 构成共价键，对酶来讲是不 可逆抑制作用。 如：有机磷 杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和 烷化剂等都属于此类。具有 高张力的三元环或四元环内 酯或内酰胺类也具有类似作 用。这种作用常常形成长期 的药理作用剂毒理效应，如 抗癌药、抗寄生虫药、化疗 药、抗生素、杀虫剂等。
药物设计学
第二节 分子药 理学基础
医学PPT
1
知识要点
❖ 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活 性的关系。
❖ 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的 关系
❖ 熟悉信号转导过程及相关内容
医学PPT
2
摘要
❖ 信号转导与疾病机理研究
❖ 药物与受体作用的化学本质
农药分子设计课件
致而系统的工作后，才能得到一个理想的农药先导化合物，下 面我们可以用一个成功的例子来说明。
超高效除草剂咪唑啉酮类除草剂，它是继磺酰脲类超高效 除草剂之后通过随机筛选开发出的另一类乙酰乳酸合成酶 （ALS）抑制剂。开始，美国氰胺公司在研究抗痉挛药剂时， 合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，偶然发现其中化合物 1具有一定的除草活性，而化合物2却基本无除草活性，但却 具有特殊的植物生长调节活性。这一偶然的发现导致继续合成 了一些邻苯二甲酰亚胺类化合物。
农药分子设计
18
图17-5
人们对这一先导进行了结构与活性关系的研究，并相继开 发出系列沙蚕毒素类杀虫剂，如杀虫双、杀虫环都是很好的水 稻田杀虫剂，它们的化学结构见图17-6。
图17-6
农药分子设计
19
4、活性亚结构的拼接
活性亚结构的拼接是将两种或更多的已知活性结构片断 进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作 用方式相同或不同的两种分子连接一起，以增强或产生新的 药效，或者提高其选择性作用。
农药分子设计
24
氟吗啉是我国第一个真正实现工业化的、 具有自主知识产权的农药品种，也是我国 有史以来第一个创制的农用含氟杀菌剂、 第一个获得中国发明专利的农用杀菌剂、 第一个获得美国发明专利的新农药品种。
农药分子设计
25
农药分子设计
1
展望21世纪新农药，它将在保障人类环境、健康和自然 生态前提下，充分利用靶酶的差异性，有选择性地使有益生物 得到保护，有害生物得到有效调控，达到超低用量、易降解、 不影响环境和生态平衡的目的。
我国农药工业发展迅速，对工农业生产做出了巨大的贡献。 目前产量占世界第二位，可以基本满足国内需要，但多为仿制 国外以前开发的老品种，其中高毒高污染品种占产量的一半。 为保证环境保护法规的贯彻施行，我国农药产品面临更新换代 的挑战，急需根据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留 对环境友好的新农药品种。
超高效除草剂咪唑啉酮类除草剂，它是继磺酰脲类超高效 除草剂之后通过随机筛选开发出的另一类乙酰乳酸合成酶 （ALS）抑制剂。开始，美国氰胺公司在研究抗痉挛药剂时， 合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，偶然发现其中化合物 1具有一定的除草活性，而化合物2却基本无除草活性，但却 具有特殊的植物生长调节活性。这一偶然的发现导致继续合成 了一些邻苯二甲酰亚胺类化合物。
农药分子设计
18
图17-5
人们对这一先导进行了结构与活性关系的研究，并相继开 发出系列沙蚕毒素类杀虫剂，如杀虫双、杀虫环都是很好的水 稻田杀虫剂，它们的化学结构见图17-6。
图17-6
农药分子设计
19
4、活性亚结构的拼接
活性亚结构的拼接是将两种或更多的已知活性结构片断 进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作 用方式相同或不同的两种分子连接一起，以增强或产生新的 药效，或者提高其选择性作用。
农药分子设计
24
氟吗啉是我国第一个真正实现工业化的、 具有自主知识产权的农药品种，也是我国 有史以来第一个创制的农用含氟杀菌剂、 第一个获得中国发明专利的农用杀菌剂、 第一个获得美国发明专利的新农药品种。
农药分子设计
25
农药分子设计
1
展望21世纪新农药，它将在保障人类环境、健康和自然 生态前提下，充分利用靶酶的差异性，有选择性地使有益生物 得到保护，有害生物得到有效调控，达到超低用量、易降解、 不影响环境和生态平衡的目的。
我国农药工业发展迅速，对工农业生产做出了巨大的贡献。 目前产量占世界第二位，可以基本满足国内需要，但多为仿制 国外以前开发的老品种，其中高毒高污染品种占产量的一半。 为保证环境保护法规的贯彻施行，我国农药产品面临更新换代 的挑战，急需根据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留 对环境友好的新农药品种。
经典的药物设计原理—前药、软药、挛药
5) 代谢产物无毒，低毒或没有明显 的生物活性
精选版课件ppt
47
例：软类似物的设计
药物→结构类似物
氯化十六烷基吡啶铵 抗真菌药 LD50 = 103 mg/Kg
Soft analog LD50 = 4110 mg/Kg 氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓
精选版课件ppt
48
西吡氯铵软类似物的代谢
精选版课件ppt
精选版课件ppt
17
三、前药设计原理的应用
增加水溶性
增加脂溶性
提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性
掩盖药物的不适气味，提高患者的
依从性
精选版课件ppt
18
（一）增加水溶性
例：泼尼松龙
精选版课件ppt
19
（二）增加脂溶性
例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)
极性太大，影响吸收
载体前药
生物前体药物
组成
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体
亲脂性 变化较大
变化较小
活化反应 水解
氧化、还原或 其他反应
催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化
精选版课件ppt
11
二、前药设计的目的与方法
目的：
改善药物在体内的吸收、分布、转运 与代谢等药代动力学过程，提高生物 利用度
71
挛药的结合形式
A + A/B
A Linker A/B
链状结合
A A/B
直接结合
A A/B
相互重叠结合
精选版课件ppt
72
三、挛药的应用
同挛药 异孪药
精选版课件ppt
73
（一）同挛药
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47
例：软类似物的设计
药物→结构类似物
氯化十六烷基吡啶铵 抗真菌药 LD50 = 103 mg/Kg
Soft analog LD50 = 4110 mg/Kg 氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓
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48
西吡氯铵软类似物的代谢
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17
三、前药设计原理的应用
增加水溶性
增加脂溶性
提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性
掩盖药物的不适气味，提高患者的
依从性
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18
（一）增加水溶性
例：泼尼松龙
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19
（二）增加脂溶性
例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)
极性太大，影响吸收
载体前药
生物前体药物
组成
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体
亲脂性 变化较大
变化较小
活化反应 水解
氧化、还原或 其他反应
催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化
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11
二、前药设计的目的与方法
目的：
改善药物在体内的吸收、分布、转运 与代谢等药代动力学过程，提高生物 利用度
71
挛药的结合形式
A + A/B
A Linker A/B
链状结合
A A/B
直接结合
A A/B
相互重叠结合
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72
三、挛药的应用
同挛药 异孪药
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73
（一）同挛药
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靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一 回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发 出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究， 因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受
体、配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
➢ 与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要 以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的 作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换 ，实现分子的优化操作。
➢ 当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的 生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的 ，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构 象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理 在药物设计中的广泛应用。
S OH
Cl O
N
O
N H2
T e n id a p
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
CH3SO2
NH2SO2 O O
NH2SO2
N
N
CF3
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
以环氧合酶( C参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAI D 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白 三烯( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要 的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- L OX 产生双重抑制作用。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元 剂量等。
• 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
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新药设计与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
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模型的建立
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建 立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所 选定的靶标的作用。
除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学 性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性 质，可降低后期开发的风险。
乙酰 氧基活性 没有显著变化，
活性略增 酯化、差向异构
某 些类似物有逆
AcO O
OH 化或消除后活性
O 转MDR作用
10 9
没有显著降低
7
NH O
3' 2'
13
O
OH
使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去 活性略减
4
2H
四元环氧或 O 类似结构是
OH O AcO
必需的
O 除 去 OAc基 活 性
降低；某些酰基
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疗效更好
类似物设计目的 毒副作用更小/少
更便于合成
类似物设计结果
药效保持或更好 药效减小或消失 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效
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优化先导化合物（Lead optimization）
药物设计的经典原理和方法
相似性原理 拼合原理 前药原理 软药原理
N-酰 基 必 需
苯基或类似 物是必需的
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增加活性
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
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相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
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分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又 对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以 相似性结构不可能是多样的。
为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物 结构应尽可能多样和不相似性。
为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和 一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团 的前提下尽可能地体现多样性。
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一 回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发 出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究， 因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
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药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受
体、配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
➢ 与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要 以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的 作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换 ，实现分子的优化操作。
➢ 当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的 生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的 ，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构 象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理 在药物设计中的广泛应用。
S OH
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文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
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NH2SO2 O O
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Celecoxib
Valdecoxib
以环氧合酶( C参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAI D 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白 三烯( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要 的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- L OX 产生双重抑制作用。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元 剂量等。
• 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
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新药设计与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
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模型的建立
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建 立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所 选定的靶标的作用。
除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学 性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性 质，可降低后期开发的风险。
乙酰 氧基活性 没有显著变化，
活性略增 酯化、差向异构
某 些类似物有逆
AcO O
OH 化或消除后活性
O 转MDR作用
10 9
没有显著降低
7
NH O
3' 2'
13
O
OH
使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去 活性略减
4
2H
四元环氧或 O 类似结构是
OH O AcO
必需的
O 除 去 OAc基 活 性
降低；某些酰基
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疗效更好
类似物设计目的 毒副作用更小/少
更便于合成
类似物设计结果
药效保持或更好 药效减小或消失 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效
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优化先导化合物（Lead optimization）
药物设计的经典原理和方法
相似性原理 拼合原理 前药原理 软药原理
N-酰 基 必 需
苯基或类似 物是必需的
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增加活性
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
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相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
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分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又 对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以 相似性结构不可能是多样的。
为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物 结构应尽可能多样和不相似性。
为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和 一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团 的前提下尽可能地体现多样性。