药物分子设计课件

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脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAI D 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白 三烯( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要 的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- L OX 产生双重抑制作用。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元 剂量等。
• 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
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新药设计与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
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增加活性
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
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相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
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模型的建立
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建 立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所 选定的靶标的作用。
除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学 性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性 质，可降低后期开发的风险。
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
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药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
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➢ 与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要 以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的 作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换 ，实现分子的优化操作。
➢ 当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的 生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的 ，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构 象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理 在药物设计中的广泛应用。
S OH
Cl O
N
O
N H2
T e n id a p
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CH3SO2
NH2SO2 O O
NH2SO2
N
N
CF3
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
以环氧合酶( COX1和 COX2)作用机制 为基础发现新药
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优化先导化合物（Lead optimization）
药物设计的经典原理和方法
相似性原理 拼合原理 前药原理 软药原理
N-酰 基 必 需
苯基或类似 物是必需的
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药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受
体、配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
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分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又 对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以 相似性结构不可能是多样的。
为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物 结构应尽可能多样和不相似性。
为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和 一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团 的前提下尽可能地体现多样性。
乙酰 氧基活性 没有显著变化，
活性略增 酯化、差向异构
某 些类似物有逆
AcO O
OH 化或消除后活性
O 转MDR作用
10 9
没有显著降低
7
NH O
3' 2'
13
O
OH
使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去 活性略减
4
2H
四元环氧或 O 类似结构是
OH O AcO
必需的
O 除 去 OAc基 活 性
降低；某些酰基
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研Biblioteka Baidu的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一 回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发 出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究， 因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。
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疗效更好
类似物设计目的 毒副作用更小/少
更便于合成
类似物设计结果
药效保持或更好 药效减小或消失 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效
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